专利名称：：尼美舒利缓释组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种尼美舒利缓释组合物，该组合物涉及利用适当的辅料与尼美舒利组合，延缓尼美舒利药物的释出，可制成一天一次的剂型。
背景技术：
：尼美舒利为非甾体抗炎药，具有解热和镇痛活性。治疗作用主要是其能够通过抑制环加氧酶而抑制前列腺素的合成。但该作用还抑制胃保护性的前列腺素，从而导致胃肠不耐受性。目前临床应用的尼美舒利片规格为100mg/片，每日服用2次，每次100mg。对于尼美舒利这类难溶性药物，这种片剂在体内条件下容易出现释放不稳定，并容易变化。公开号为CN1399543A的发明专利申请公开了一种含有尼美舒利的控释组合物。其含有占组合物5-95％w/w的尼美舒利作为活性药物、占组合物2-95％w/w的一种或多种缓释材料和占组合物0-90％w/w的药用赋形剂。其组合物由双层片剂组成，其中活性剂可以存在其中的一层或两层。该控释组合物能控制药物有效成份定时定量按零级速率恒速释药，加工复杂，成本高。
发明内容本发明提供了一种尼美舒利缓释组合物，其组合物缓释效果明显，加工方便，成本低。一种尼美舒利缓释组合物，以1000粒计，主要由以下重量配比的原料组成尼美舒利200g甲氧基含量为19.0％-24.0％的羟丙基甲基纤维素40g甲氧基含量为28.0％-30.0％的羟丙基甲基纤维素10-20g乙基纤维素0-10g乳糖2.5g硬脂酸镁1.5g2％乙基纤维素乙醇液适量最优选的方案是一种尼美舒利缓释组合物，以1000粒计，主要由以下重量配比的原料组成尼美舒利200g甲氧基含量为19.0％-24.0％的羟丙基甲基纤维素40g甲氧基含量为28.0％-30.0％的羟丙基甲基纤维素10g乙基纤维素10g乳糖2.5g硬脂酸镁1.5g2％乙基纤维素乙醇液适量上述组合物的制备工艺为1、按配比量称取原辅料过80目筛混匀。2、称取乙基纤维素适量，加乙醇溶解，配成2％乙基纤维素乙醇液。3、滴加适量2％乙基纤维素乙醇液于混匀的原辅料中，制软材，过20目筛制颗粒。4、颗粒于60℃干燥4小时，取出整粒后测含量，灌0号胶囊。本发明组合物中，两种不同甲氧基含量的羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素为缓释制剂的骨架，乳糖为致孔剂，2％乙基纤维素乙醇液为粘合剂，硬脂酸镁为润滑剂和助流剂。本发明通过不同的缓释材料的组合，选择最佳的甲氧基含量的羟丙基甲基纤维素材料和乙基纤维素材料，形成的组合物药具有良好的缓释性能，加工方便。具体实施例方式1.按尼美舒利200g、牌号为K4M的羟丙基甲基纤维素(其甲氧基含量为19.0％-24.0％)、牌号为E50的羟丙基甲基纤维素(甲氧基含量为28.0％-30.0％)、乙基纤维素三种缓释骨架材料按下表所示试验量、乳糖2.5g、硬脂酸镁1.5g称取原辅料过80目筛混匀。2.称取乙基纤维素适量，加乙醇溶解，配成2％乙基纤维素乙醇液。3、滴加适量2％乙基纤维素乙醇液于混匀的原辅料中，制软材，过20目筛制颗粒。4、颗粒于60℃干燥4小时，取出整粒后测含量，灌0号胶囊。对尼美舒利缓释组合物的缓释骨架材料进行试验，主要考虑如下三个因素(1)羟丙基甲基纤维素(K4M)的用量(2)羟丙基甲基纤维素(E50)的用量(3)乙基纤维素的的用量。我们以每组2小时、4小时、8小时的释放度作为评判处方好坏的依据。按3因素，每个因素3个水平，用L933正交表进行正交试验，结果详见表5-1、5-2表5-1因素水平表(按1000粒计算)表5-2尼美舒利缓释组合物正交试验(L933)结果一览表<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="732">NOABC(g)(g)(g)释放度备注2小时4小时8小时12345678911112213321222323131332133281.2100.4101.462.686.1101.058.176.895.245.770.292.332.566.593.822.446.371.418.440.168.212.924.459.18.815.533.8释药太快释药太快释药快释药速度略快释药速度理想释药略慢释药慢释药慢释药慢</table></tables>通过正交试验，结果表明实施例5释放度数据最佳，最佳方案为A2B2C3，即羟丙基甲基纤维素(K4M)为40g，羟丙基甲基纤维素(E50)为10g，乙基纤维素为10g。经动物药代试验验证，此组合物缓释效果良好。对最佳方案组合物，即尼美舒利200g、羟丙基甲基纤维素(K4M)为40g，羟丙基甲基纤维素(E50)为10g，乙基纤维素为10g、乳糖2.5g、硬脂酸镁1.5g、2％乙基纤维素乙醇液适量制成的尼美舒利缓释胶囊进行人体生物等效性和相对生物利用度进行试验，结果为20名男性健康志愿受试者自身交叉单次和多次口服本发明制备的尼美舒利缓释胶囊(200mg/粒，试验制剂)和广东健力宝药业有限公司生产的尼美舒利片(100mg/粒，参比制剂)后，测定血药浓度随时间的变化，求得单次给药试验制剂和参比制剂的主要药代动力学参数分别为AUC0-24AUC0-2491.90±8.14h·μg/ml和90.81±10.90h·μg/ml；AUC0-∞95.14±8.68h·μg/ml和91.65±11.06h·μg/ml；Cmax7.28±0.72μg/ml和12.19±2.02μg/ml；Tmax5.0±1.3h和3.0±1.0h；MRT9.55±0.57h和7.01±0.58h；C1/F2.12±0.21L/h和2.21±0.26L/h。多次给药试验制剂和参比制剂的主要药代动力学参数为AUC101.77±8.65h·μg/ml和49.16±5.39h·μg/ml；Cmax7.86±0.86μg/ml和8.33±1.06μg/ml；Cmin1.34±0.48μg/ml和1.14±0.27μg/ml；Cav4.24±0.36μg/ml和4.10±0.45μg/ml；Tmax4.9±1.5h和3.1±0.9h。单次给药后，由AUC0-24估算的试验制剂的相对生物利用度为102.3％±12.9％；Cmax明显降低，Tmax显著延迟，MRT数值延长，表明试验制剂具有缓释特征。多次给药后，由AUC估算的缓释制剂的相对生物利用度为104.3％±11.3％；缓释制剂的Cmax、Cmin和Cav与普通片相近，Tmax显著延迟，两制剂的波动系数分别为DF(％)1.54±0.12和1.77±0.31。试验制剂的参比制剂的AUC(剂量校正后)、和Cmin、Cav、Cmax对数转换后，经方差分析表明无显著性差异；经双单侧t检验显示两种制剂生物等效。上述试验结构表明一日一次服用缓释胶囊不差于一日两次服用普通片的临床效果。权利要求1.一种尼美舒利缓释组合物，以1000粒计，主要由以下重量配比的原料组成尼美舒利200g甲氧基含量为19.0％-24.0％的羟丙基甲基纤维素40g甲氧基含量为28.0％-30.0％的羟丙基甲基纤维素10-20g乙基纤维素0-10g乳糖2.5g硬脂酸镁1.5g2％乙基纤维素乙醇液适量。2.根据权利要求1所述的尼美舒利缓释组合物，以1000粒计，主要由以下重量配比的原料组成尼美舒利200g甲氧基含量为19.0％-24.0％的羟丙基甲基纤维素40g甲氧基含量为28.0％-30.0％的羟丙基甲基纤维素10g乙基纤维素10g乳糖2.5g硬脂酸镁1.5g2％乙基纤维素乙醇液适量。全文摘要本发明公开了一种尼美舒利缓释组合物，以1000粒计，主要由以下重量配比的原料组成尼美舒利200g、甲氧基含量为19.0％－24.0％的羟丙基甲基纤维素40g、甲氧基含量为28.0％－30.0％的羟丙基甲基纤维素10－20g、乙基纤维素0－10g、乳糖2.5g、硬脂酸镁1.5g、2％乙基纤维素乙醇液适量。本发明利用适当的辅料与尼美舒利组合，延缓尼美舒利药物的释出，具有良好的缓释效果，可制成一天一次的剂型。文档编号A61K9/52GK1723883SQ20051005084公开日2006年1月25日申请日期2005年7月22日优先权日2005年7月22日发明者汤小东,汤旭东申请人:海南康力元药业有限公司,海口康力元制药有限公司