专利名称：用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物以及使用所述药物组合物预防或治疗 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物以及用于预防或治疗脂肪性肝病的方法。
背景技术：
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指一系列广泛的疾病，包括无过度饮酒的患者中的不伴有炎症反应的单纯脂肪变性(simple steatosis),以及由单纯脂肪变性的进展引起并表现出肝细胞炎症的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和肝硬化，并且与前一术语非酒精性脂肪性肝炎相比非酒精性脂肪性肝病的概念更宽泛(Ludwig J等人，Mayo ClinProc 1980，55(7):434-438)。

根据病理学原因可将NAFLD分为原发性NAFLD和继发性NAFLD。已知原发性NAFLD是由代谢综合征特有的高脂血症、糖尿病、肥胖症等引起的，而继发性NAFLD是由营养方面的原因(体重骤减、饥饿、肠旁路术)、各种药物(糖皮质激素、雌激素、他莫昔芬、甲氨蝶呤、齐多夫定、胺碘酮、四环素、去羟肌苷、可卡因、地尔硫卓、哌克昔林)、毒性物质(毒蘑菇、细菌毒素)、代谢方面的原因(脂肪营养不良、血β脂蛋白异常、Weber-Christian综合征、沃尔曼氏病、妊娠急性脂肪肝、瑞氏综合征)和其他因素(炎症性肠综合征、AIDS感染；HIV感染)引起的(Adams LA等人，CMAJ 2005，172 (7) :899-905)。已知与糖尿病和肥胖症(它们是作为主要因素的代谢综合征的重要特征)相关的NAFLD的发病率为约50%糖尿病患者，约76%肥胖症患者和绝大多数肥胖的糖尿病患者(Gupte P等人，JGastroenterolHepatol 2004，19 (8) : 854-858)。另外，当对丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高的糖尿病患者和肥胖症患者进行肝活组织检查时，脂肪性肝炎的发病率为18-36% (Brai I Ion A等人，Gut1985,26(2) :133-139)，并且已知脂肪性肝炎是由胰岛素抵抗引起的。另外，在还患有糖尿病、肥胖症和高脂血症的脂肪性肝炎患者中，脂肪性肝炎进展成肝硬化的比例随疾病的研究阶段而不同。据报道，在3-11年的研究阶段中从脂肪性肝炎进展成肝硬化的患者的比例为4-26%，并且此类患者的死亡率比一般人群组高(Powell EE等人，!fepatology1990, 11(1): 74-80, Bacon BR等人，Gastroenterology 1994, 107 (4) : 1103-1109，MatteoniCA 等人,Gastroenterology 1999, 116 (6) : 1413-1419)。已知由于全身因素例如局部因素的变化和胰岛素抵抗引起的脂质肝内流/合成和释放/氧化之间的失衡导致可能出现与NAFLD直接相关的肝脏甘油三酯蓄积和随之发生的肝细胞损伤。即，已知由胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症导致脂肪酸肝内流的水平高于肝细胞线粒体氧化脂肪酸的能力，从而引起甘油三酯的肝内蓄积(ReidAE. Gastroenterology 2001, 121 (3) :710-723)。另外，胰岛素抵抗导致脂肪生成性转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体-Y (PPAR-Y)和甾醇调节因子结合蛋白-lc(SREBP-lc)的表达增加(上调)，这可导致由肝脂肪重新生成增加引起的甘油三酯的蓄积(Fromenty B等人，Diabetes Metab 2004，30 (2) : 121-138)。
脂肪以极低密度脂蛋白(VLDL)的形式从肝脏释放进入血液。同时，VLDL是由将甘油三酯与载脂蛋白B (apo B)结合的微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)形成的。胰岛素抵抗导致脂肪组织中脂肪的分解增加，由此导致血脂肪酸增加。随后MTP活性和apo B合成降低导致肝脏的脂肪释放减少和甘油三酯蓄积(Namikawa C等人，J Hepatol2004，40(5) :781-786)。胰岛素抵抗对于NAFLD的发病特别重要的原因是因为以糖尿病、月巴胖症和高脂血症为特征的代谢综合征与非酒精性脂肪性肝病之间具有高度相关性。脂肪蓄积的肝脏易受到继发性损伤并因此进展成肝细胞炎症和纤维化。此类继发性损伤是由包括肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、瘦素和脂连素(adiponectin)在内的各种脂肪细胞因子、氧化应激、脂质过氧化、脂肪酸增加(Hui JM等人，Ifepatology 2004, 40(1) :46-54)以及接受空肠回肠旁路术的患者中来自肠道的细菌 内毒素(Day CP 和 James OF. Gastroenterology 1998, 114(4) :842-845)引起的。由于肝损伤和窦状隙周围细胞纤维化的进展，具有脂滴沉积的肝细胞抑制了微血管血流，这进而导致氧和营养物质的交换减少并出现微血管炎症反应(Magalotti D等A,Dig Liver Dis 2004，36 (6) :406-411)。另外，脂肪性肝炎患者表现出血中铁蛋白和铁离子的水平升高，并且铁离子、肿瘤生长因子-Pl(TGF-Pl)和细胞因子的水平升高导致肝星状细胞的活化和胶原合成，由此导致肝纤维化和肝硬化的进展(Pietrangelo A等人，Hepatology 1994，19 (3):714-721)。同时，最近已报道NAFLD与包括动脉粥样硬化在内的心血管疾病(CVD)、脑血管疾病(Francazani A等人，Am J Med 2008，121:72-78)、微血管疾病、肾病和视网膜病(Targher G 等人，Diabetologia 2008; 51 (3) : 444-450)、多囊卵巢综合征(Targher G 等人，Atherosclerosis 2007，191:235-240，Cerda C 等人，J Hepatol 2007，47:412-417)或阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA) (Tanne F 等人，Hepatology 2005,41:1290-1296)有关。到目前为止,还没有确立的NAFLD治疗方法。这是因为NAFLD的发病与多种因素相关，例如糖尿病、肥胖症、冠心病以及起居习惯。肥胖症是NAFLD治疗中的重要靶标，因为体重减轻可能导致与胰岛素抵抗(其为肝损伤的风险因素)相关的因素、脂肪酸向肝脏的内流量以及炎性因子或纤维化脂肪因子减少。尽管通过控制饮食和锻炼身体来减少体重可能引起丙氨酸转氨酶(ALT)水平和肝甘油三酯含量降低，但是在患有坏死性炎症或肝纤维化的患者中几乎未见由体重减少引起的ALT水平和肝甘油三酯含量的减少(Harrison SA等人，Gut 2007,56:1760-1769)。饮食饱和脂肪的摄入与肝甘油三酯含量和胰岛素抵抗高度相关(Westerbacka J等人，J Clin Endocrinol Metab 2005，2804-2809),因此控制饮食是非常重要的。已知通过为了减少体重和降低胰岛素抵抗进行锻炼身体提供脂肪肝的组织学改善(Ueno T 等人，J Hepatol 1997,27:103-110)。据报道，奥利司他(其为肠脂肪酶抑制剂并被用作口服抗肥胖症药物)表现出对脂肪性肝炎患者的肝脏的组织学改善(Hussein O等人，Dig Dis Sci2007，52:2512-2519)。然而，还不清楚此类组织学改善是否归因于体重的减少或其他机制。已知II型糖尿病和胰岛素抵抗与肝脏的炎症和纤维化相关(Adachi M等人，Gastroenterology 2007, 132:1434-1446)。当向具有非酒精性脂肪性肝病的临床表现的II型糖尿病患者给药二甲双胍时，通过血液学检查和核磁共振成像未清楚地发现脂肪肝的改善。然而，据报道，与给药维生素E或减肥药的组相比，在无糖尿病表现的NAFLD患者中持续一年给药二甲双胍表现出血肝酶水平以及肝坏死性炎症和纤维化降低(BugianesiE 等人，Am J Gastroenterol 2005,100:1082-1090)。噻唑烷二酮(TZD)类药物是PPAR- Y激动剂，其提高胰岛素敏感性，抑制脂肪在肝脏和肌肉中的蓄积，并且增加脂肪细胞中具有抗炎和抗纤维化作用的脂肪因子的分泌。已报道TZD类药物在非酒精性脂肪性肝病的动物模型中表现出对肝脏的直接抗纤维化作用(Galli A 等人,Gastroenterology2002, 122:1924-1940)。已报道第二代TZD吡格列酮在脂肪性肝炎患者中表现出改善脂肪肝并显著改善炎症反应和坏死性反应(Belfort R等人，N Engl J Med 2006，355:2297-2307)，但是其缺点在于，当脂肪性肝炎患者停止服用该药物时脂肪肝和炎症会加重(Lutchman G等人，Hepatology 2007,46:424-429)。血脂异常与非酒精性脂肪性肝病相关。20-80%的非酒精性脂肪性肝病患者中会出现高甘油三酯血症，而且贝特类药物(降低血甘油三酯的药物)可能对高甘油三酯血症具有治疗益处。贝特类药物是PPAR-α受体激动剂并且已在脂肪性肝炎的动物模型中 研究了它们的治疗功效((Ip E等人，Ifepatology 2004，39:1286-1296)。遗憾的是，据报道，贝特类药物之一氯贝丁酯在临床试验中对肝酶水平和组织损伤没有作用(Laurin J等A , Hepatology 1996,23:1464-1467)。对于具有3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶抑制剂(HMG CoA还原酶抑制剂)(为降低胆固醇的物质)的机制的他汀类药物而言，尽管还未确立它们在NAFLD患者中的作用，但是这些他汀类药物的优点在于对II型糖尿病患者和具有心血管疾病风险因素的患者而言是安全的处方。然而，他汀类药物的肝毒性可能会不利地导致丙氨酸转氨酶的血液水平升高(Browning J 等人，Hepatology 2006,44:466-471)。对于抗高血压药物而言，α -阻断剂在表现出肝纤维化和脂肪性肝炎的动物模型中显示出治疗功效(Hirose A等人，Ifepatology 2007,45:1375-1381)并且在临床试验中在脂肪性肝炎患者中表现出减少肝纤维化的血清因素并具有胰岛素致敏作用，由此表现出其治疗潜能(Ichikawa Y 等人，Intern Med2007, 46:1331-1336)。

发明内容
技术问题因此，本发明旨在提供用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的药物组合物和使用所述组合物治疗NAFLD的方法。解决技术问题的技术方案本发明涉及用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物，其包含选自下式1、2、3或4表示的化合物或其药学可接受的盐的活性成分。 式I表不的化合物I是((R) -4- [ (R) _3_氨基_4_ (2，4，5_ 二氟苯基)丁酸基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮)并且公开于韩国专利申请No. 2008-0036052。式2表示的化合物2是西格列汀(sitagliptin)并且以商品名Januvia在市面上销售；式3表示的化合物3是维格列汀(vildagliptin)并且以商品名Galvus在市面上销售；式4表示的化合物4被称作利拉利汀(Iinagliptin)。[式I]
权利要求
1.用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物，其包含选自式I表示的化合物I、西格列汀、维格列汀、利拉利汀或它们的药学可接受的盐的活性成分， [式I]
2.权利要求I的组合物，其中所述活性成分是式I表示的化合物I或其药学可接受的盐。
3.权利要求2的组合物，其中所述活性成分是化合物I的酒石酸盐。
4.权利要求I的组合物，其中所述活性成分是西格列汀或其药学可接受的盐。
5.权利要求4的组合物，其中所述活性成分是磷酸西格列汀。
6.权利要求I的组合物，其中所述活性成分是维格列汀或其药学可接受的盐。
7.权利要求I的组合物，其中所述活性成分是利拉利汀或其药学可接受的盐。
8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述非酒精性脂肪性肝病是由高脂血症、糖尿病或肥胖症引起的。
9.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述非酒精性脂肪性肝病选自单纯脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。
10.用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的方法，其包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药有效量的选自式I表示的化合物I、西格列汀、维格列汀、利拉利汀或它们的药学可接受的盐的活性成分， [式I]
11.权利要求10的方法，其中所述活性成分是式I表示的化合物I或其药学可接受的盐。
12.权利要求11的方法，其中所述活性成分是化合物I的酒石酸盐。
13.权利要求10的方法，其中所述活性成分是西格列汀或其药学可接受的盐。
14.权利要求13的方法，其中所述活性成分是磷酸西格列汀。
15.权利要求10的方法，其中所述活性成分是维格列汀或其药学可接受的盐。
16.权利要求10的方法，其中所述活性成分是利拉利汀或其药学可接受的盐。
17.权利要求10-16中任一项的方法，其中所述非酒精性脂肪性肝病是由高脂血症、糖尿病或肥胖症引起的。
18.权利要求10-16中任一项的方法，其中所述非酒精性脂肪性肝病选自单纯脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。
19.式I表示的化合物I、西格列汀、维格列汀、利拉利汀或它们的药学可接受的盐用于制备预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物的用途， [式I]
20.权利要求19的用途，其中所述活性成分是式I表示的化合物I或其药学可接受的盐。
21.权利要求20的用途，其中所述活性成分是化合物I的酒石酸盐。
22.权利要求19的用途，其中所述活性成分是西格列汀或其药学可接受的盐。
23.权利要求22的用途，其中所述活性成分是磷酸西格列汀。
24.权利要求19的用途，其中所述活性成分是维格列汀或其药学可接受的盐。
25.权利要求19的用途，其中所述活性成分是利拉利汀或其药学可接受的盐。
26.权利要求19-25中任一项的用途，其中所述非酒精性脂肪性肝病是由高脂血症、糖尿病或肥胖症引起的。
27.权利要求19-25中任一项的用途，其中所述非酒精性脂肪性肝病选自单纯脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。
全文摘要
本发明提供用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的药物组合物，其包含选自式1表示的化合物1、西格列汀、维格列汀、利拉利汀或它们的药学可接受的盐的活性成分。另外，本发明提供用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的方法，其包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药有效量的选自式1表示的化合物1、西格列汀、维格列汀、利拉利汀或它们的药学可接受的盐的活性成分。另外，本发明提供式1表示的化合物1、西格列汀、维格列汀、利拉利汀或它们的药学可接受的盐用于制备预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物的用途。
文档编号A61K31/496GK102883721SQ201180015352
公开日2013年1月16日 申请日期2011年3月23日 优先权日2010年3月24日
发明者安国俊, 梁银京, 赵恩静, 蔡洧娜, 崔圣贤, 金夏东, 申昌烈, 金美庆, 郭祐宁, 金兴载, 孙文虎, 金舜会 申请人:东亚制药 株式会社