专利名称：药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用作骨骼缺损(由病理方面的原因产生的或是人为造成的)替代品的结合物和含有这些结合物的组合物及其制备方法。
近十年来，对于防止牙齿脱落而不以可移去的假牙来替代这些牙齿的需求越来越强。
由于牙周疾病，当一个牙齿或其邻近的几个牙齿被移去或脱落之后，牙龈壁及颌骨便萎缩。在萎缩的、缺牙齿的下上颚上固定一金属植入物带来一些问题。
在某些病例，例如骨瘤疾病中，骨骼缺损是由于移去肿瘤组织或骨折而人为造成的。
众所周知，多孔的羟基磷灰石(如CEROSR80)或磷酸三钙(如CEROSR82)均可在牙科和上颌骨外科中作为有用的骨骼替代材料。这种方法的缺点在于，通过适当的技术将一多孔羟基磷灰石或磷酸三钙填补骨骼缺损区域之后，要过20个月才能形成一定量提供安全植床的新骨。
因此，本发明的目的就是开发一种结合物，其可用于替代人为造成的骨骼缺损(如口腔(牙齿)外科手术，骨瘤的移去，骨折等);加速骨骼缺损替代以本领域所知的羟基磷灰石或磷酸三钙进行的再生过程;并且/或者生长出适应相应处骨质硬度要求的新生骨骼。
已经知道，口服的7-异丙氧基异黄酮(原名IPRIFLAVONE)可用于治疗骨质疏松症。
因此，本发明涉及一种用于替代由病理导致的或人为产生的骨骼缺损的结合物，这一结合物含有0-99.9%(重量百分比)的多孔羟基磷灰石和/或磷酸三钙和0.001-100%(重量百分比)的7-异丙氧基异黄酮，任选以分散(discrete)颗粒形状存在。按照本发明的结合物包含相对7-异丙氧基异黄酮重量比为1∶9至9∶1的羟基磷灰石和/或磷酸三钙。
任选地，按照本发明的结合物可呈分散(物理分散)颗粒状的活性成分，通过选择不同颗粒的量调整合适的重量比。
优选地，如果组合物含有本发明的各活性成份，可以众所周知的方式(如湿粒法)在多孔羟基磷灰石或磷酸三钙表面施以所需量的7-异丙氧基异黄酮制备组合物。
当7-异丙氧基异黄酮以分散颗粒使用时，如果需要的话，这些颗粒也可以含有辅剂(添加剂)。有用的添加剂如聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，高度分散的硅胶(Aerosil)，甲基纤维素，(羟丙基)纤维素，(羟甲基)丙基纤维素，淀粉，甘露糖醇等等。用作骨骼缺损的代用品时，通过适宜的外科技术在缺骨处填充含有多孔羟基磷灰石和/或磷酸三钙及7-异丙氧基异黄酮的结合物，任选以由血液、血清或代血浆湿润的分散颗粒形式施用。
相应位置的适宜的骨质硬度可通过改变羟基磷灰石和/或磷酸三钙对7-异丙氧基异黄酮的重量比和颗粒大小来达到。
在牙科或上下颚的外科手术中，均优选使用这样一种结合物，其中羟基磷灰石和/或磷酸三钙对于7-异丙氧基异黄酮的重量比为1∶1，羟基磷灰石和/或磷酸三钙的颗粒大小为0.5至0.8mm。
按照本发明的结合物可用作下列情况的骨骼缺损的代用品。
在口腔方面-移去一个或多个牙齿之后填充牙槽，从而防止牙龈壁的萎缩;
-重新构建无牙齿的，尤其是萎缩的牙龈壁以便用假牙或植入物进行牙齿修复;
在其它骨骼缺损疾病中-替代由于病理原因、炎症、肿瘤疫病或骨折等导致的骨骼缺损。
在使用本发明的结合物时，同时口服7-异丙氧基异黄酮也是有利的。
按照本发明的结合物及其使用结果分别由下列非限定的实施例进行说明。
实施例1对羟基磷灰石(HA)和异丙氧基异黄酮(IP)作用于骨骼的直接的机理研究以雌性Beagle狗进行实验，下列各组狗中每只重为9-15kg。
狗的组号比例HA:IPI1:1II6:4III9:1IV8:2V只有IPVI只有HAVII骨髓空洞每组中有4只狗。因此，共对28只狗进行实验和后评估。
外科手术描述在牙齿的下颈粘膜上开一个适宜大小的切口后，伸到狗的下颚骨的右边的前庭骨表面，将这里的第4只双尖牙的两个牙根切断，靠近残断的牙齿的牙根管，从一人牙科术制造的衰退化根将其填补好，由此便形成牙齿骨骼空洞。
所有的狗的牙洞的大小为-长约20mm-宽约8mm-深约5mm骨骼洞的入口呈一椭圆状，羟基磷灰石和异丙氧基异黄酮以相应于各组的比例混合，呈分散的颗粒状，经血液浸泡的材料量与牙齿骨骼表面齐平，以每一骨缝平均11结将粘膜刀口紧密缝合。第25天时，所有的28只狗以组织学检验方法进行骨骼组织检查，其中某些情况下同时以活组织检查通常所采用的手段进行上部生长的软组织检查，获得结果如下1.异丙氧基异黄酮在两种成份中所占比例越高，新生长的骨骼的质量和数量就越显著，最高比例为1∶1。骨骼也越紧密，且其颜色越来越接近天生的固有的骨头的颜色(变得越来越灰黄)，并且骨骼结构中的软的血管间质素(呈红褐色)逐渐减少。从骨化的角度看，所用的材料重量比1∶1时，结果最好。
2.通过活组织检查骨骼圆柱体，可清晰地辨明不同阶段的成熟区及其分界线。
3.在修复的骨骼表面和深处及活组织检查圆柱体表面均没有发现羟基磷灰石或异丙氧基异黄酮的颗粒。
4.在只含有异丙氧基异黄酮的骨骼洞中，新形成的骨骼相对来说要硬且质地均匀，但不象由羟基磷灰石和异丙氧基异黄酮的结合物所获得的那种程度。分散的骨化部分呈现出疏松的组织区域。
5.在骨骼洞中形成的组织的坚固性和其与周围骨骼的连接性可用比例函数表示如下。
组织坚固性与周围骨骼的连接性HA:IP比例紧密的新生骨骼圆形,在旧新骨骼间1:1没有明显的分界线疏松的新生骨髓锋利的角,明显的9:1分界线疏松的新生骨骼锋利的角1:0有许多软的血管组织凹入的软组织部分钝的骨骼边界-通过上述数据可明显证明，本发明的结合物与对照实验相比可加速骨骼形成。
权利要求
1.用于替代由病理原因形成的或人为造成的骨骼缺损的结合物，该结合物含有0-99.9%(重量比)的多孔羟基磷灰石和/或磷酸三钙以及0.001-100%(重量比)的7-异丙氧基异黄酮，任选活性成份的分散颗粒形式。
2.一种按权利要求1的结合物，其中含有与7-异丙氧基异黄酮重量比为1∶9至9∶1的羟基磷灰石和/或磷酸三钙。
3.一种权利要求1或2的结合物，其中含有与7-异丙氧基异黄酮重量比为1∶1的羟基磷灰石或磷酸三钙。
4.用于替代由于病理原因形成或人为造成的骨骼缺损的组合物，该组合物包含施用于0.1-99.9%(重量比)的多孔羟基磷灰石和/或磷酸三钙的表面的0.001-99.9%(重量比)的7-异丙氧基异黄酮。
5.一种如权利要求4的组合物，其中含有与7-异丙氧基异黄酮重量比为1∶9至9∶1的羟基磷灰石和/或磷酸三钙。
6.一种如权利要求4或5的组合物，其中含有与7-异丙氧基异黄酮重量比为1∶1的羟基磷灰石和/或磷酸三钙。
7.替代由病理原因形成或人为造成的骨骼缺损的方法，该方法包括以一种含有0-99.9%(重量比)的多孔羟基磷灰石和/或磷酸三钙以及0.001-100%(重量比)的7-异丙氧基异黄酮的结合物来填充骨骼缺损区，所述结合物任选由血液、血清或代血浆润湿的分散颗粒形式。
8.一种如权利要求7的方法，其中包括使用一种含有与7-异丙氧基异黄酮的重量比为1∶9至9∶1的羟基磷灰石和/或磷酸三钙的结合物。
9.一种如权利要求7或8的方法，尤其是替代牙周疾病中的骨骼缺损的方法，该方法包括使用一种含有与7-异丙氧基异黄酮重量比为1∶1的羟基磷灰石和/或磷酸三钙的结合物。
10.制备用于由病理原因形成或人为造成的骨骼缺损的替代品的生产方法，该方法包括将0.001到99.9%(重量比)的7-异丙氧基异黄酮施用于0.1-99.9%(重量比)的多孔羟基磷灰石和/或磷酸三钙表面。
11.一种如权利要求10的方法，其中包括使用与7-异丙氧基异黄酮重量比为1∶9到9∶1的羟基磷灰石和/或磷酸三钙。
12.一种如权利要求10或11的方法，其中包括使用与7-异丙氧基异黄酮重量比为1∶1的羟基磷灰石和/或磷酸三钙。
全文摘要
本发明涉及一种用作由病理原因形成或人为造成的骨骼缺损替代品的结合物及含有这些结合物的组合物。本发明的结合物优选地含有与7-异丙氧基异黄酮，重量比为1∶9至9∶1，最为优选地含有重量比为1∶1的多孔羟基磷灰石和/或磷酸三钙，任选活性成分的分散颗粒形式。该组合物含有用于多孔羟基磷灰石和/或磷酸三钙表面的7-异丙氧基异黄酮。本发明结合物的一种有益成分是7-异丙氧基异黄酮(原名ipriflavone)，已知该物质是一种抗骨质疏松症的药物。
文档编号A61K6/033GK1105271SQ9411619
公开日1995年7月19日 申请日期1994年8月2日 优先权日1993年8月2日
发明者L·普雷莫茨基, G·克伦克, E·英格洛维茨基, T·赫瓦慈, L·米萨凯维茨, G·萨卡科斯, F·莱瓦, M·维坦伊 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司