专利名称：用于治疗肝癌的有机化合物的制作方法
用于治疗肝癌的有机化合物本发明涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪_1_基)_1Η_苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物在制备用于治疗肝细胞癌或肝癌(HCC)或肝癌的药物组合物中的用途，以及涉及4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮在治疗肝细胞癌或肝癌上的应用。肝细胞癌(HCC)或肝癌的控制是主要问题。HCC的发生与发展极大依赖于新血管生成。VEGF(血管内皮生长因子)、成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)以及它们的受体与HCC新血管形成有关。已有HCC中FGFR3 (成纤维细胞生长因子受体3)过表达的报道。目前晚期HCC患者的治疗选择很有限。至今只有一种叫索拉非尼(sorafenib)的药物获批用于HCC治疗。病人和医生明显缺乏替代疗法，特别是对于患有不可切除的HCC、 或不适合外科手术、或不适合局部手术切除、或术后病情加重的病人。这样的病人处于没有其他替代疗法的境地。尽管索拉非尼有其长处，患者的中位总生存期延长不超过I年。接受索拉非尼作为一线治疗的患有不可切除HCC的患者，其中位总生存期是10. 7个月(Llovet等，NEngl J Med; 2008，359:378-390)，对于亚太地区的HCC患者甚至低至6. 5个月(Cheng等，2009，Lancet Oncol 10:25-34)。对于在索拉非尼治疗中病情仍加重的晚期HCC患者，则没有有效的获批准的治疗方法。根据报道的数据，推测在接受索拉非尼作为二线疗法(如手术切除后)进行治疗期间或在此之后病情加重的HCC患者中，其中位总生存期是5个月左右。此外，如果可能，需要监测和控制与该治疗相关的副作用，如高血压和手足综合征(HFS )、或手足皮肤反应(HFSR)。因此，呈现高死亡率和发病率的该患者群体对更好的系统治疗存在尚未得到满足的医疗需求。现在已发现4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪_1_基)_1H_苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物可以解决这些问题，因为它在肝细胞癌(HCC)或肝癌的动物模型中有效地缩小肿瘤体积，故提供了 HCC或肝癌的治疗新选择。所述治疗方法的优势在于其为原先缺乏治疗手段或者缺乏此类治疗选择的一类患者带来进一步的治疗选择。例如，一些患者可能由于其基础疾病导致当前批准的疗法(例如索拉菲尼)对其不合适而无法接受该疗法的治疗，例如患有获批药物难治的HCC、或对所述药物无应答的患者，和/或对另一药物(如索拉菲尼)不耐受的或面临某些副作用的患者，如高血压患者，或发生手足综合征(HFS)或手足皮肤反应(HFSR)的患者。4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪_1_基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉_2_酮
或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物具有如式I所示的结构
权利要求
1.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]_1Η_喹啉-2-酮、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物在制备用于治疗肝细胞癌或肝癌的药物组合物中的用途，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物被用作唯一活性成分。
2.用于治疗肝细胞癌或肝癌的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物被用作唯一活性成分。
3.一种治疗肝细胞癌或肝癌的人类患者的方法，包括向需要此类疗法的患者施用4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物被用作唯一活性成分。
4.一种用于治疗肝细胞癌或肝癌的药物制剂，其包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物被用作唯一活性成分。
5.根据权利要求I的用途、根据权利要求2的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或根据权利要求3的方法，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物以200到3000mg的周剂量向患者施用。
6.根据权利要求5的用途、方法、4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述周剂量由以500mg日剂量给药5天和停药2天组成。
7.根据权利要求1、5或6的用途，根据权利要求3、5或6的方法，或根据权利要求2、5或6的4-氨基-5-氟-3- [6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述HCC选自C期巴塞罗那HCC、不可切除的HCC、局部手术治疗后加重的HCC、不适合外科手术或局部疗法或局部手术的HCC患者、或患有高血压和/或手足综合征或手足皮肤反应的HCC患者。
8.根据权利要求7的用途、方法或4-氨基-5-氟-3-[6- (4-甲基哌嗪_1_基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述手足综合征或手足皮肤反应在所述患者接受另一疗法时发生。
9.根据权利要求8的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪_1_基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述另一疗法为索拉非尼。
10.根据权利要求5或6的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述患者对另一 HCC疗法不耐受、或对索拉非尼不耐受、或对另一 HCC疗法或索拉非尼无应答、或是另一 HCC疗法或索拉非尼疗法难以治疗的。
11.根据权利要求7的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述患者的中位总生存期超过或等于11个月。
12.根据权利要求11的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述中位生存期超过12个月。
13.根据权利要求12的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述中位生存期超过13个月。
14.根据权利要求8、9或10的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述患者的中位总生存期超过或等于6个月。
15.根据权利要求14的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述患者的中位总生存期超过或等于7个月。
16.根据权利要求I和5-15中任一项权利要求的用途，根据权利要求3和5-15中任一项权利要求的方法，根据权利要求2和5-15中任一项权利要求的4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，根据权利要求4的药物组合物，其中作为唯一成分的4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮是乳酸盐形式。
全文摘要
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其药学上可接受的盐或互变异构体、或其水合物或溶剂化物在制备用于治疗肝细胞癌或肝癌的药物组合物中的用途。
文档编号A61K31/496GK102844031SQ201180019131
公开日2012年12月26日 申请日期2011年4月14日 优先权日2010年4月16日
发明者D·格罗斯-波塔, H·施密德, M·石 申请人:诺华有限公司