专利名称：嘧啶类化合物及其应用的制作方法
技术领域：
:本发明涉及生物医药领域，具体涉及嘧啶类化合物和药学上可接受的等价物或盐，及其制备方法和作为Janus激酶抑制剂的用途。
背景技术：
:蛋白激酶由一系列结构上相关的酶组成，主要负责细胞内信号转导过程的控制。通常，蛋白激酶通过影响从核苷三磷酸向参与信号传导途径的蛋白受体的磷酰基转移，而介导胞内信号。这些磷酸化事件起到调制或调节目标蛋白生物功能的分子开关作用。很多疾病都与通过上述蛋白激酶介导的事件所引发的异常细胞反应有关。Janus激酶(JAK)，包括JAKl，JAK2，JAK3和TYK2属于细胞质蛋白激酶，与I型和II型细胞因子受体作用，调节细胞因子信号转导。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多种基因表达，然而JAK3仅在粒细胞中发挥作用。细胞因子受体的典型功能是作为异二聚体形式存在，因此通常不是一种JAK激酶与细胞因子受体作用。JAK家族的下游底物包括转录蛋白的信号转导剂和激活剂(STAT)。JAK/STAT信号转导涉及很多异常免疫反应，如变态反应，哮喘，自身免疫病如移植排斥，类风湿性关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病,淋巴瘤。遗传生物学研究表明，JAKl通过与IFNalpha，IFNgamma, IL_2，IL_6等细胞因子受体作用而发挥作用，JAKl敲除小鼠由于LIF受体信号缺失而死亡。观察JAKl敲除小鼠的特征组织，发现JAKl在IFN，IL-10, IL-2/IL-4，和IL-6等细胞通路中起重要作用。遗传生物学研究表明，JAK2与单链，IL-3和干扰素Y细胞因子受体家族之间存在联系。与此相对应，JAK2敲除小`鼠死于贫血。激酶介导的JAK2变异与人体骨髓增生紊乱相关，包括真性红细胞增多，自发性血小板增多，慢性特发性骨髓纤维化，伴有骨髓纤维化的骨髓性组织转化，慢性特骨髓性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病等。JAK3特异性的作用于Y细胞因子受体链，它在IL-2，IL_4，IL_7，IL_9，IL-15，IL-21等细胞因子受体中存在。JAK3在淋巴细胞生长，增生，变异过程中起到重要作用，发生异常可以导致严重的免疫缺失。基于其调节淋巴细胞的作用，JAK3以及JAK3介导的通路用于调节免疫抑制的适应症。JAK3在很多异常免疫应答的介导中有牵连，如变态反应，哮喘，自身免疫疾病如抑制移植排斥，类风湿性关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤。TYK2作用于I型干扰素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23等细胞因子受体复合物。与之相一致的是，衍生于TYK2缺失的人的初级细胞，在I型干扰素，IL-6，IL-10, IL-12，IL-23的信号传导中存在障碍。综上所述，迫切需要开发出可用于蛋白激酶抑制剂的化合物，确切的说，需要开发可用于JAK家族激酶抑制剂的化合物。本发明的新化合物可以抑制一种或多种JAK激酶，因此预期可用于治疗与之相关的疾病。发明内容:本发明的目的在于提供一类新的嘧啶类化合物。本发明的目的可以通过以下措施达到:一类嘧啶类化合物，如结构通式(I)化合物及其药学上可接受的等价物或盐:
权利要求
1.结构如式I所示的化合物、其药学上可接受的等价物或盐:
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为下列基团:
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1为下列基团:
4.如权利要求3所述的化合物，其中
5.如权利要求1所述的化合物，其中 R2为氢、齒素、C1-C4直链或支链烷基或齒代C1-C4直链或支链烷基； R3为氢； 或者R2、R3与连接它们的碳原子一起组成以下杂环:
6.如权利要求5所述的化合物，其中 R2为氢、-F、-CH3或-CF3 ；R3为氢；或R2、R3与连接它们的碳原子一起组成
7.如权利要求1所述的化合物，其中 Z 为 CR4。
8.如权利要求1或7所述的化合物，其中 R4为氢、卤素、-NO2, -OH、C1-C6直链或支链烷氧基、取代或非取代的饱和或不饱和的5或6元饱和或不饱和杂环基或-OR5R6 ； R5是取代或未取代的C1-C3亚烷基； R6是NH2、C1-C6直链或支链烷氨基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的咪唑基； R4> R5和R6中的取代基分别独立地为卤素、羟基、C1-C6直链或支链烷基、羟基取代的C1-C6直链或支链烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷甲酰基、二恶烷基或哌啶基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中 R4为氢、-F、-NO2, -OH、C1-C4直链或支链烷氧基、吡咯烷基、C1-C6烷基取代的吡咯烷基、哌啶基、C1-C6烷基取代的哌啶基、哌嗪基、C1-C6烷基取代的哌嗪基、吗啉基、C1-C6烷基取代的吗啉基、咪唑基、C1-C6烷基取代的咪唑基或-0R5R6。
10.如权利要求9所述的化合物，其中
11.如权利要求8、9或10所述的化合物，其中
12.如权利要求8、9或10所述的化合物，其中 R6是取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的咪唑基；所述取代基为羟基、C1-C6直链或支链烷基、羟基取代的C1-C6直链或支链烷基、C1-C6烷基酰基、C3-C7环烷甲酰基或哌啶基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中
14.如权利要求1所述的化合物，其中 n为0、1或2。
15.如权利要求14所述的化合物，其中 当n为I时，R4为苯环上氨基的对位取代基； 当n为2时，R4为苯环上氨基的间位和对位取代基。
16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自:
17.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，以及作为活性成分的权利要求1或16中任一项所述的化合物。
18.权利要求1或16中任一项所述的化合物在制备治疗JAK介导的病症药物方面的应用，该病症选自:真性红细胞增多、自发性血小板增多、慢性特发性骨髓纤维化、伴有骨髓纤维化的骨髓性组织转化、慢性特骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、变态反应、哮喘、自身免疫疾病如抑制移植排斥、类风湿性关节炎、肌肉缩性侧索硬化、多发性硬化或实体或血液恶性肿瘤。
全文摘要
本发明涉及生物医药领域，具体涉及嘧啶类化合物及其应用，即通式(I)化合物及其药学上可接受的等价物或盐，本发明的化合物可以作为Janus激酶抑制剂应用于多种医药用途。
文档编号A61K31/519GK103102359SQ20111036166
公开日2013年5月15日 申请日期2011年11月15日 优先权日2011年11月15日
发明者刘飞, 沈晗, 丛欣, 朱新荣, 吴刚, 赵鑫鑫, 陈盼, 王佳 申请人:江苏先声药物研究有限公司