专利名称：一种多甲氧基黄酮注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体地说是多甲氧基黄酮注射剂及其制备方法。
背景技术：
多甲氧基黄酮是从芸香科植物的果实中提取得到的一种混合物。其主要成分为川陈皮素(Nobiletin，5，6，7，8，3`，4`-六甲氧基黄酮)和红橘素(tangeretin，5，6，7，8，4`-五甲氧基黄酮)，此外，还有甜橙素(senensetin，5，6，7，3`，4`-五甲氧基黄酮)，七甲氧基黄酮(heptamethoxyflavone，3，5，6，7，8，3`，4`-七甲氧基黄酮)，异甜橙素(isosenensetin，5，7，8，3`，4`-五甲氧基黄酮)等(结构式如下)。据相关文献报导，多甲氧基黄酮具有抗真菌感染、治疗高血压和糖尿病、预防和治疗慢性风湿病、抗癌、治疗老年痴呆、减肥等多种药用功能。
川陈皮素 红橘素 七甲氧基黄酮 甜橙素 异甜橙素在中国专利《柑桔多甲氧基黄酮抗癌药物组合物及其制备》(公开号CN1436528A，
公开日2003年8月20日)中公开了一种多甲氧基黄酮注射剂，由多甲氧基黄酮与丙二醇以重量体积比5∶1的比例配置成注射液。多甲氧基黄酮虽然能溶解在丙二醇中，但用水稀释后会在很短的时间内产生沉淀而无法注射，而且完全以醇为溶剂的溶液不宜直接用作注射，所以这一技术方案，因为稳定性差，不符合药用标准，不适宜于工业生产。

发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，提供一种稳定性好，符合药用标准的多甲氧黄酮注射剂。
本发明提供了一种多甲氧黄酮注射剂，同时也提供了一种制备方法。
本发明公开了一种多甲氧基黄酮注射剂，包括以下组份多甲氧基黄酮、醇、表面活性剂；其中所说的多甲氧基黄酮为川陈皮素、红橘素、甜橙素、七甲氧基黄酮、异甜橙素中的任意两种或两种以上的混合物。为了达到药用的标准，多甲氧基总黄酮含量应在80％以上。
多甲氧基黄酮由于其结构上的原因，是一种难溶于水的物质，在水中几乎不溶，在醇中的溶解性较好。但其醇溶液在被一定量的水稀释后，在很短的时间内即出现沉淀，而且完全以醇为溶剂的溶液不宜直接用作注射。因此要将多甲氧基黄酮以注射剂的形式给药，必须解决其在水溶液中的溶解性和稳定性的问题。
经过试验发现，将醇与表面活性剂合用，不仅可以大大增加多甲氧基黄酮在水中的溶解度，而且可以使多甲氧基黄酮在水中稳定地以溶液的形式存在4个小时以上，在此时间内注射，不会由于多甲氧基黄酮在物理性质上的不稳定(析出沉淀)而引起安全上的问题，能够满足静脉注射的要求。
其中多甲氧基黄酮与醇的重量体积比为1∶0.01-0.1。
处方中醇的用量视醇的种类而定，若用乙醇，其用量为100mg多甲氧基黄酮加入乙醇1ml以上，以1ml为宜；若用1，2-丙二醇，其用量为100mg多甲氧基黄酮加入1，2-丙二醇3ml以上，以3ml为宜。
其中多甲氧基黄酮与表面活性剂的重量份比为1∶4-60。
醇与表面活性剂和多甲氧基黄酮要以一定的比例配合使用，才能保证其水溶液的物理性质在较长的时间内保持稳定，其中表面活性剂与多甲氧基黄酮的比例是关键。以重量计，多甲氧基黄酮与表面活性剂的比例应在1∶4-60。由于表面活性剂的浓度过大会引起溶血性，过敏性等特殊安全性的隐患，所以，要控制表面活性剂的用量。表面活性剂的种类选择也很重要，以HLB在13～19之间的为宜，如吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油(以巴斯夫的RH60为佳)。
本发明公开的多甲氧基黄酮注射剂，溶解性好，而且其水溶液在较长的时间内保持稳定，能够满足静脉注射的需要，并具有很好的安全性。
本发明还公开了一种制备多甲氧基黄酮注射剂的方法，包括以下步骤将表面活性剂、醇和多甲氧基黄酮在密闭容器中混和后，置于35～70℃的水浴中加热，以45～60℃为佳，令其全溶。取出，在室温中放置半小时以上，备用。以上溶液经除热源、滤过和灭菌等工序达到注射剂的要求后，分装，临用前视情况加入适当比例的注射用水或注射用氯化钠溶液或注射用葡萄糖溶液稀释后，供肌肉注射或静脉注射。
经检测，本发明制备的多甲氧基黄酮注射剂各项指标均符合药学标准。
在实际临床应用中，多甲氧基黄酮的用量视所要预防或治疗的疾病的种类而定。
具体实施例方式
实施例1称取聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH60)180克于可密闭容器中，加入无水乙醇400毫升，室温下混匀成液体状态，再加入川陈皮素、红橘素、甜橙素、七甲氧基黄酮、异甜橙素的混合物30克，容器密闭后，50℃水浴令其全溶。取出，室温放置45分钟。然后加入液体总重量0.1％的针用活性炭，室温搅拌20分钟，用4号砂芯滤棒过滤后，用0.22μф300mm无菌膜加压过滤，预测含量及热原合格后，无菌分装1000瓶。临用前以5ml注射用水稀释后，可供肌肉注射。
实施例2称取600克吐温-80于可密闭容器中，加入无水乙醇1000毫升，室温下混匀成液体状态，再加入川陈皮素、红橘素、甜橙素的混合物100克，容器密闭后，70℃水浴令其全溶。取出，室温放置60分钟。然后加入液体总重量0.5％的针用活性炭，室温搅拌15分钟，用4号砂芯滤棒过滤后，用0.22μф300mm无菌膜加压过滤，预测含量及热原合格后，无菌分装1000瓶。临用前以100ml 0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液稀释后，可供静脉注射。
实施例3称取聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)400克于可密闭容器中，加入1，2-丙二醇1500毫升，室温下混匀成液体状态，再加入甜橙素、七甲氧基黄酮的混合物50克，容器密闭后，35℃水浴令其全溶。取出，室温放置70分钟。然后加入液体总重量0.3％的针用活性炭，室温搅拌30分钟，用4号砂芯滤棒过滤后，用0.22μф300mm无菌膜加压过滤，预测含量及热原合格后，无菌分装1000瓶。临用前以100ml 0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液稀释后，可供静脉注射。
实施例4称取聚氧乙烯氢化蓖麻油(60)300克于可密闭容器中，加入无水乙醇500毫升，室温下混匀成液体状态，再加入川陈皮素、异甜橙素的混合物10克，容器密闭后，50℃水浴令其全溶。取出，室温放置45分钟。然后加入液体总重量0.4％的针用活性炭，室温搅拌25分钟，用4号砂芯滤棒过滤后，用0.22μф300mm无菌膜加压过滤，预测含量及热原合格后，无菌分装1000瓶。临用前以100ml0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液稀释后，可供静脉注射。
权利要求
1.一种多甲氧基黄酮注射剂，包括以下组份多甲氧基黄酮、醇、表面活性剂；其中所说的多甲氧基黄酮为川陈皮素、红橘素、甜橙素、七甲氧基黄酮、异甜橙素中的任意两种或两种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的多甲氧基黄酮注射剂，其特征是所述的多甲氧基黄酮与醇的重量体积比为1∶0.01-0.1。
3.根据权利要求1所述的多甲氧基黄酮注射剂，其特征是所述的多甲氧基黄酮与表面活性剂的重量份比为1∶4-60。
4.根据权利要求1、2所述的多甲氧基黄酮注射剂，其特征是所述的醇为乙醇或丙二醇。
5.根据权利要求1、3所述的多甲氧基黄酮注射剂，其特征是所述的表面活性剂选自HLB值为13-19。
6.根据权利要求5所述的多甲氧基黄酮注射剂，其特征是所述的表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油。
7.制备如权利要求1所述的多甲氧基黄酮注射剂，包括以下步骤将表面活性剂、醇和多甲氧基黄酮在密闭容器中混和后，置于35～70℃的水浴中加热，令其全溶；取出，在室温中放置半小时以上；除热源，滤过，灭菌。
全文摘要
本发明公开了一种多甲氧基黄酮注射剂，组份包括多甲氧基黄酮、醇、表面活性剂；其中所说的多甲氧基黄酮为川陈皮素、红橘素、甜橙素、七甲氧基黄酮、异甜橙素中的任意两种或两种以上的混合物。本发明解决了多甲氧基黄酮注射剂的溶解性与稳定性问题，并且安全性好，符合药用标准，适合于肌肉及静脉注射。本发明还公开了一种制备多甲氧基黄酮注射剂的方法。
文档编号A61P29/00GK1836657SQ20051004942
公开日2006年9月27日 申请日期2005年3月23日 优先权日2005年3月23日
发明者潘福生, 胡凯, 叶杉 申请人:杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司