专利名称：一种制备克拉霉素的方法
技术领域：
本发明属于有机化合物制造技术领域，具体为一种制备克拉霉素的方法。
背景技术：
克拉霉素(结构式I)又名甲红霉素，是红霉素6位羟基甲基化后得到的大环内酯 类抗生素。克拉霉素对革兰氏阳性细菌、一些革兰氏阴性细菌、厌氧细菌、支原体、衣原体等 有很好的抗菌活性。活性比红霉素强2 4倍，毒性只有红霉素的1/2 1/24。 美国专利US4331803报道了在红霉素A上的2’位的羟基和3’位的二甲胺基保护 后进行6位羟基甲基化反应，除保护基后得到克拉霉素。由于红霉素A上的11位12位及 4”位的羟基也易在甲基化反应时甲基化，从而生成许多付产物。造成产品纯化困难，影响质 量和收率。为了选择性的在6位羟基进行甲基化反应，EP0272110公开了一种有效合成克拉 霉素的方法首先红霉素A-9肟在酸性催化下进行醚化反应保护的9位羟基，然后对2’和 4”轻基进行硅烷化反应保护，再进行6位羟基甲基化反应，最后水解除去2’，4”及9位的保 护基得到克拉霉素。这条工艺路线较长，收率不高。并且因为大环内酯类抗生素对酸的稳 定性不好，所以在对9位羟基保护用到酸性催化时会对红霉素A-9肟产生破坏从而降低收 率，总收率约50% (以红霉素A-9肟计)。

发明内容
本发明的任务是提供一种工艺简单、收率高、成本低、污染小、产品质量好、适合工 业化生产的克拉霉素的合成方法。为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案用红霉素A-9肟硫氰酸盐(结构式II)直接进行醚化，再依次经硅烷化、甲基化、水解反应得到克拉霉素。反应路线如下
其中=R1为醚化反应保护基，可以是ι-乙氧基-1-甲基乙基，I"甲氧基-1-甲基 乙基，2-乙氧基丙基，1-乙氧基环己烷基等；R2为三甲基氯硅烷基。本发明的实现有以下步骤1.红霉素A-9肟硫氰酸盐溶解在有机溶剂中，加入醚化剂直至反应完全，然后加 入硅烷化剂反应，得到红霉素A-9肟硅烷化衍生物(III)。这里指的有机溶剂可以是卤代 烷烃、DMS0、DMF、甲苯、C6-C10的低级烷烃、乙酸乙酯、丙酮等，优选二氯甲烷。醚化剂可以 是2-乙氧基丙烯、2-甲氧基丙烯、2，2-二乙氧基丙烷、1，1-二乙氧基环己烷，优选2-乙氧 基丙烯。醚化温度可以是-20 80°C，优选室温。醚化剂的用量为红霉素A-9肟硫氰酸盐 的1-20倍当量，优选6倍。硅烷化试剂可以用三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷，优选三甲 基氯硅烷。硅烷化试剂的用量为红霉素A-9肟硫氰酸盐的1-2倍当量。硅烷化温度可以 是-10 50°C，优选室温。2.甲基化反应上步所得的硅烷化衍生物。反应结束后加水得甲基化物(IV)。甲基 化试剂选用卤代甲烷，用量为1 5倍当量。碱可以用氢氧化钠、氢氧化钾，用量为1 5 倍当量。甲基化反应溶剂可以选用DMSO和四氢呋喃的混合溶剂。反应温度在-10 30°C。3.上步所得的甲基化物水解反应脱除保护基得到克拉霉素(I)。水解反应可以用 乙醇做溶剂，甲酸、亚硫酸氢钠作还原剂回流反应。本发明所用到起始原料红霉素A-9肟硫氰酸盐可以按通常的方法(如J. Antibio. 1991，44 (3)，313-330)制得。相比于先前工艺用红霉素A-9肟进行醚化反应，本发明是用红霉素A-9肟硫氰酸 盐进行醚化反应。本发明工艺的有以下优点1、省去了从红霉素A-9肟硫氰酸盐转化到红霉素A-9肟的一步反应过程，使生产 过程简化，不再需要进行本步过程中所需的碱中和反应、萃取、水洗、离心、干燥等单元操 作。2、因为省去了一步反应也就省去了这步反应所用的原料(通常是二氯甲烷、氨水 及甲醇)所以可以降低最终产品克拉霉素的成本。3、因为少了一步反应及离心过程，所以也减少了排放，减少污染。4、在醚化反应过程中，不需要加酸性催化剂，使醚化反应过程平稳并避免了酸性 破坏。5、以红霉素A-9肟硫氰酸盐为原料，直接进行醚硅化，甲基化，水解得到克拉霉 素.相比于对应的以红霉素A-9肟为原料，收率大大提高，总收率在60%以上(以红霉素 A-9肟硫氰酸盐计)，产品质量更好。
具体实施方案 通过实施例可以进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容。实施例1 红霉素A-9肟硫氰酸盐的制备将甲醇200g、硫氰酸红霉素200g、盐酸羟胺100g、三乙胺60g加入到1000ml带搅 拌的四口烧瓶中，升温至回流，保温24h。降温至0度，过滤，烘干得红霉素A-9肟硫氰酸盐 176g (收率 86. 2% )。实施例2 2，，4”-0_ 二(三甲基硅基)红霉素A 9-
的制 备500ml的反应瓶中加入二氯甲烷100g、红霉素A_9肟硫氰酸盐30g，常温下滴加 2-乙氧基丙烯20g，约20分钟滴完。保温10分钟，加入咪唑15g，常温下滴加三甲基氯硅烷 15g，30分钟滴完，保温10分钟，加水50ml，分层，水层除去，二氯甲烷层用水(50ml X 2)洗 涤两次。浓缩二氯甲烷层至干，加入甲醇100g分散，过滤，烘干得2’，4”-0_ 二(三甲基硅 基)红霉素A 9-
(红霉素A-9肟硅烷化衍生物)37g(收 率 94. )。实施例3 2，，4”-0-二(三甲基硅基)-6-0-甲基红霉素A 9_
的制备500ml反应瓶中加入35g红霉素A_9肟硅烷化衍生物、150g四氢呋喃，全溶后加 A 165g DMS0，加入13. 5g碘甲烷，8. 5gK0H，室温保温60分钟。加入100ml水过滤得2，， 4”-0_ 二(三甲基硅基)-6-0-甲基红霉素A 9-
(甲基 化物)35. 5g(收率 100% )。实施例4:
克拉霉素的制备在500ml反应瓶中加入35g实施例3制得的甲基化物、112g乙醇、10g甲酸、30g亚 硫酸氢钠，100g水，升温至回流，反应8小时，降至常温，加入250g二氯甲烷萃取，分层，二氯 甲烷层浓缩干得克拉霉素17. 5g(收率66. 7% )。
权利要求
一种制备克拉霉素的方法，其特征是用红霉素A-9肟硫氰酸盐为原料直接进行醚化反应，再依次经硅烷化反应，甲基化反应，水解反应得到克拉霉素。
2.根据权利要求1所述的制备克拉霉素的方法，其特征是醚化反应所用的溶剂选自卤 代烷烃、DMSO、DMF、甲苯、C6-C10的低级烷烃、乙酸乙酯、丙酮。
3.根据权利要求1所述的制备克拉霉素的方法，其特征是醚化反应所用的醚化剂选自 2-乙氧基丙烯、2-甲氧基丙烯、2，2_ 二乙氧基丙烷、1，1_ 二乙氧基环己烷。
4.根据权利要求1所述的制备克拉霉素的方法，其特征是醚化反应温度是-20 80 °C。
全文摘要
用红霉素A-9肟硫氰酸盐直接进行醚化、硅烷化、甲基化、水解反应得到克拉霉素。是一种工艺简单、收率高、成本低、污染小、产品质量好、适合工业化生产的合成克拉霉素的新方法。
文档编号A61K31/7048GK101875678SQ200910098150
公开日2010年11月3日 申请日期2009年4月30日 优先权日2009年4月30日
发明者丁志建, 吴静, 方杨林, 楼航斌, 邓佰能, 饶新堂 申请人:浙江华义医药有限公司