专利名称：一种软胶囊药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含盐酸氟桂利嗪的药物口服制剂，具体地说是涉及增强盐酸氟桂利嗪有益效果的软胶囊剂型。
背景技术：
盐酸氟桂利嗪(flunarizine hydrochloride)为选择性钙离子拮抗剂，用于大脑与外周循环障碍的维护治疗以及偏头痛等疾病的治疗，口服并经胃肠道吸收是其首选给药途径，目前已有片剂、胶囊剂和口服液等口服剂型(参见李扬等，中国药房，2000，11(3)120-122；同济医科大学学报，2001，30(2)137-141；和CN1109333A)。
本领域技术人员熟知，固体制剂需要经历崩解、溶出、吸收的过程，这对于难溶性药物的效力发挥是十分不利的，而口服液无法准确分割剂量、携带不方便且不稳定。不幸的是，盐酸氟桂利嗪即属于水难溶性药物(1g药品在100-1000ml水中溶解)。市售盐酸氟桂利嗪胶囊的使用说明书指出，口服氟桂利嗪后，2-4小时左右血药浓度达峰值，这难以满足偏头痛等疾病的患者对尽快缓解症状的迫切需求。因此，开发出能够快速发挥治疗作用的盐酸氟桂利嗪口服制剂成为本领域技术人员面临的一个技术问题。
软(明胶)胶囊剂型似乎是一种解决上述问题技术方案。然而，迄今为止，没有人对盐酸氟桂利嗪软胶囊剂型的研制提供科学的依据。以公开号为CN139189A的中国专利申请为例，申请人披露了一种盐酸氟桂利嗪的胶丸技术，声称“盐酸氟桂利嗪以液体状态密封在胶丸内”，但是并没有指明液体的真实具体状态。本发明人通过大量实验，试图重现其发明。令人遗憾的是，本发明人发现CN139189A的技术存在以下实质缺陷1)所获得液体为非透明状态，其中液体基质中混有未溶解药物的结晶。本领域技术人员熟知，药物的晶型与药效和药物毒副作用密切相关，溶液中存在的结晶药物经常会发生晶型改变或药物聚集，这样就存在着使药效降低或毒副作用增加的可能性；2)CN139189A披露的技术不能负载临床需求量的活性成分。例如，其制得的每粒胶丸重400-600mg，而每粒胶丸中的盐酸氟桂利嗪含量，按氟桂利嗪计仅为0.5mg(辅料几乎占100％)。而在此之前的已有制剂规格为5mg或10mg(按氟桂利嗪计)且每天服用量为10-20mg(按氟桂利嗪计)，这表明按CN139189A所制备的药物每天使用量高达20-40粒，这极大地增加了患者的经济负担和不顺从性。
3)根据CN139189A的描述，本领域技术人员难于预测并实施该申请人所述的“它以液体形态密封在胶丸内，它能够保证该药物在人体内的溶出速率相对稳定，并能够保证其生物利用度”，因此这种技术应视为是对已有技术的劣化。
因此，本领域技术人员很容易理解、也迫切地希望开发出氟桂利嗪类药物的软胶囊剂型，它能迅速起效并增强活性成分的有益效果，且可容易地、没有任何不适地给药。

发明内容
本发明目的是提供了一种软胶囊剂，包括治疗有效量的盐酸氟桂利嗪作为活性成分。在上下文中，可以理解的是，所述活性成分不限于氟桂利嗪的盐酸盐，并包括药学上可以接受的除盐酸以外的无机酸盐、有机酸盐，氨基酸盐，首选采用无机酸盐，还包括氟桂利嗪或其衍生物或其各种酯类(即氟桂利嗪或其可药用盐或酯)，例如桂利嗪、甲磺酸氟桂利嗪、氟桂利嗪磷酸酯等。
如上所述，盐酸氟桂利嗪属于难溶性药物，当其以非完全溶解状态负载于软胶囊中时，很难保持有效的治疗浓度并受个体患者条件的极大影响。但是，当为了获得澄明溶液而采用常规溶剂时，会使软胶囊体系发生难以预计的麻烦，例如软胶囊内容物泄漏、药物迁移、溶剂迁移、胶皮变性致使崩解不合格而造成药物无法释放不起效等。因此，首先要提供适于配制软胶囊的液体组合物，该组合物应是稳定的且不降低活性成分的生物利用度，甚至显著的提高活性成分的生物利用度。
我们对盐酸氟桂利嗪的理化性质进行了深入的研究，特别是通过对软胶囊中基质和表面活性剂等辅料的筛选和组方，有效地解决上述问题，在此基础上的进一步研究，即完成了本发明。与现有的硬胶囊剂相比，本发明软胶囊口服后血药浓度迅速达峰值，且相对生物利用度显著提高，这种效果是本领域技术人员无法预测的。
在本发明的一个实施方案中，为了更好的促进活性成分溶出，并由此提高其生物利用度，在所述软胶囊剂的内容物中添加了表面活性剂。所述表面活性剂选自司盘类、吐温类、苄泽类、聚氧乙烯油、聚氧乙烯氢化油、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、卡泊普、普朗尼克、泊洛沙姆、(氢化)豆磷脂、(氢化)卵磷脂、(脱氧)胆酸钠、C1-C15的醇以及其酯和醚类、或它们的混合体系。优选吐温80、PVP、1，2或1，3-丙二醇、甘油、甘油三酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、普朗尼克，或它们的混合体系。加入上述表面活性剂后，所述软胶囊剂长期放置后没有出现混浊、析晶等不利现象，这对保持药物的生物利用度极为有利。由此可以认为，本发明制剂除了具有软胶囊制剂本身所具有的剂量准确、贮存稳定等特点之外，还具有内容物稳定、迅速达峰值和生物利用度显著提高的优点。
在本发明的另一实施方案中，所述软胶囊剂中任选还包含水性基质为内容物，所述水性基质选自聚乙二醇及其酯和醚类，C1-C20醇以及其酯和醚类(包括其脱水物)或它们的混合体系。优选聚乙二醇200-1000、山梨醇、脱水山梨醇、脱水山梨醇脂肪酸酯、二甲基异山梨醇或它们的混合体系。
在本发明软胶囊剂的内容物组成中，主要组分的重量配比为活性成分/表面活性剂/基质＝0.1-10∶1-300∶0-300，优选重量配比为活性成分∶表面活性剂∶基质＝0.15-8∶5-200∶2-200，更优选为活性成分∶表面活性剂∶基质＝0.2-5∶10-100∶5-100。其中，本发明活性成分的含量按氟桂利嗪计。
在一个实施方案中，本发明软胶囊剂包括1)盐酸氟桂利嗪(或其可药用盐或酯)，含量(按氟桂利嗪计)在1-50mg，优选1.5-35mg，更优选为2.5-20mg；和2)水溶性基质，优选聚乙二醇类，含量为0-3000mg，优选20-2000mg；和3)表面活性剂，例如C1-C6醇或吐温类(例如吐温-80)，含量为10-2000mg，优选50-1000mg；和任选的4)辅助表面活性剂，例如C1-C15的醇，PVP，优选甘油、1，2-丙二醇，含量为10-2000mg，优选100-1000mg。
在湿度不恰当的条件下，以PEG-400为基质的软胶囊，它会吸收软胶囊皮中的水分来达到自身水分的平衡，最高可以达到20％，而存在于PEG基质中的药物也会随基质中水分的迁移而迁移或被稀释(表现为含量的忽高忽低)。因此，在另一个实施方案中，本发明软胶囊剂内容物包括1)含量(按氟桂利嗪计)为1-50mg，优选1.5-35mg，更优选为2.5-20mg；和2)表面活性剂，例如吐温类(例如吐温-80)，含量为10-3000mg，优选50-2000mg；和任选的3)辅助表面活性剂，例如C1-C15醇，PVP，优选甘油、1，2-丙二醇、山梨醇，含量为10-2000mg，优选100-1000mg。
目前临床上有关盐酸氟桂利嗪与其它活性成分联用的有益效果的教导(例如参见浙江中西医结合杂志，2004年1期；中国新药与临床杂志，1997年5期；广东医学院学报，1999年2期；医药导报，2001年7月第20卷第7期；河北实用神经疾病杂志，2001年6期等)，但是至今尚未有人暗示或明确教导同时包含盐酸氟桂利嗪和其它活性成分的口服制剂。本发明提供了这种技术，成功地在盐酸氟桂利嗪软胶囊中加入了其它活性成分，例如双氢麦角(毒)碱、丙戊酸钠、山(东)莨菪碱、赛庚啶、倍他司汀、尼莫地平、阿斯匹林、镇痛药(如咖啡因、利多卡因、丁卡因)、川芎嗪、藻酸双脂钠、心得安、洛美利嗪、各种维生素、乙酰半胱氨酸、中药提取物(例如丹参提取物)或其提取物活性成分等，以提高盐酸氟桂利嗪的疗效，和/或克服口服盐酸氟桂利嗪后的不良反应，和/或达到协同作用。
本发明软胶囊剂中的其他辅料可包括抗氧剂等，其重量百分含量占0-20％。
本发明软胶囊囊材以适宜弹性为宜，包括胶料和溶剂，胶料包括植物胶和动物胶，如阿拉伯胶、角叉菜胶、黄原胶、褐藻胶、淀粉(包括淀粉深加工产品或淀粉的衍生物)胶、江米粟(糯米)、粟玉米、明胶等，优选明胶；一般选择水为溶剂；为解决软胶囊稳定性差、渗油以及崩解慢的缺点，本发明采取对所选用的胶料控制粘度、含铁量和动力参数来达到严格筛选囊材的目的。
另外，醛类物质和明胶自氧化过程均可以使明胶发生交联而影响崩解，为克服这些影响因素，采用在囊材中加入适量增塑剂和缓冲剂，经过大量的试验，成功地克服了上述软胶囊的缺陷。其中增塑剂包括甘油、木糖醇、山梨醇(酐)、二甲基硅油、丙二醇、聚乙二醇、环糊精、淀粉(包括淀粉深加工产品或淀粉的衍生物)类、各种酸等，优选甘油、聚乙二醇、山梨醇(酐)、柠檬酸、甘氨酸。缓冲剂包括各种盐、酸以及混合物本品囊材的各成分重量组成通常为比例为胶料/增塑剂/水＝1.0∶0.05-2.0∶0.1-2.5。优选1.0∶0.3-1.0∶0.7-1.5。胶液pH在1.0-12.0，优选在2.5-8.0、最终胶壳含水量在0.5％-25％，优选1％-10％。
为使胶囊更稳定以及感觉更好，可以在胶液中加入适量的防腐剂、抗氧剂、遮光剂、芳香剂和色素等。
本发明对软胶囊剂的制备方法不作特定限制，可采用本领域常规方法，例如压制法或滴制法(滴丸法)。所述软胶囊的外观形状不作特定限制，可以是现有的任意形状。本发明软胶囊剂中的内容物每粒重50-5000mg，优选200-1000mg，更优选300-700mg。
实施例1处方组分 含量(mg/胶囊/粒)盐酸氟桂利嗪6PEG-400100山梨醇 100吐温-8080甘油 50总计 336工艺取处方量PEG-400、山梨醇、吐温-80及甘油，在40℃左右充分搅拌使完全溶解并混合均匀，加入盐酸氟桂利嗪搅拌至完全溶解，冷至室温后加工成软胶囊。
实施例2
处方组分 含量(mg/胶囊/粒)盐酸氟桂利嗪 5PEG-400 2001，2丙二醇 100总计 305工艺取处方量盐酸氟桂利嗪，加入PEG-400及1，2-丙二醇，在40℃左右充分搅拌，使药物完全溶解，冷至室温后加工成软胶囊。
实施例3处方组分 含量(mg/胶囊/粒)盐酸氟桂利嗪 7PEG-400 1001，2丙二醇100吐温-80 65总计 272工艺取处方量盐酸氟桂利嗪，加入PEG-400、吐温-80及1，2-丙二醇，在40℃左右搅拌使药物完全溶解，冷至室温后加工成软胶囊。
实施例4处方组分 含量(mg/胶囊/粒)盐酸氟桂利嗪 4PEG-400 100吐温-80 80总计 184工艺取处方量盐酸氟桂利嗪，加入PEG-400、吐温-80，在30-40℃条件下搅拌使药物完全溶解，冷至室温后加工成软胶囊。
实施例5处方组分 含量(mg/胶囊/粒)盐酸氟桂利嗪8吐温-80 1001，2丙二醇 200PVP 50总计358工艺取处方量盐酸氟桂利嗪，加入吐温-80及1，2-丙二醇，在室温下搅拌使药物完全溶解，加工成成品。
实施例6处方组分含量(mg/胶囊/粒)盐酸氟桂利嗪 12PEG-400200PEG-1000 50脱水山梨醇脂肪酸酯 1501，2丙二醇 150聚氧亚乙基醇 30甘油三酯 80总计 672工艺取处方量PEG-400、PEG-1000、1，2丙二醇、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧亚乙基醇及甘油三酯，在40℃左右充分搅拌使完全溶解并混合均匀，加入盐酸氟桂利嗪搅拌至完全溶解，冷至室温后加工成软胶囊。
实施例7
处方组分含量(mg/胶囊/粒)磷酸氟桂利嗪7吐温-80 701，2丙二醇 150总计227工艺取处方量磷酸氟桂利嗪，加入吐温-80及1，2-丙二醇，在室温下搅拌使药物完全溶解，加工成成品。
实施例8处方组分 含量(mg/胶囊/粒)盐酸氟桂利嗪3尼莫地平20乙醇1吐温-80 210二甲基异山梨醇 60甘油45总计339工艺取处方量吐温-80、二甲基异山梨醇及甘油，在40℃左右充分搅拌使完全溶解并混合均匀，加入盐酸氟桂利嗪搅拌至完全溶解；备用。
另取处方量尼莫地平，加乙醇溶解，加入上述备用液中，充分搅拌均匀后加工成软胶囊。
实施例9处方组分含量(mg/胶囊/粒)盐酸氟桂利嗪 3丹参提取物100
PEG-400 300甘油20吐温-80 100蜂蜡11卵磷脂 100氢化棕榈油 100总计734工艺取处方量丹参提取物，充分研磨，过200目筛后，备用。
取处方量PEG-400、甘油、吐温-80，在40℃左右充分搅拌使混合均匀，加入盐酸氟桂利嗪搅拌至完全溶解，加入备用的丹参提取物冷至室温后，加入蜂蜡、卵磷脂及氢化棕榈油，混合均匀后加工成软胶囊。
比较试验1崩解试验按中国药典2000年版二部附录中测定崩解时限检查法的方法，对按实施例1的方法制备的样品进行测定。测定数据见表1。
比较试验2体外溶出试验按中国药典2000年版二部附录(XC第二法)中测定溶出度的方法，对按实施1的方法制备的样品进行测定。以500ml盐酸溶液为溶出介质，采用高效液相色谱法进行测定，其中以基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇∶水∶冰醋酸∶三乙胺(70∶30∶0.15∶0.1)为流动相；检测波长254nm；以峰面积按外标法计算。数据见表1比较试验3生物利用度采用高效液相色谱-荧光检测法，测定单次口服国产盐酸氟桂利嗪胶囊(选择西安杨森的盐酸氟桂利嗪胶囊)、按CN139189A方法制备的样品、实例1样品与参比制剂(选择西安杨森的盐酸氟桂利嗪胶囊)的相对生物利用度，采用3p97处理数据对三者与参比制剂的相对生物利用度进行评价。结果表明，本发明制剂显著改善体内吸收利用，显著提高生物利用度，显著优于现有氟桂利嗪硬胶囊制剂。
表1比较试验结果

权利要求
1.一种含药软胶囊剂型，包括a.活性成分按氟桂利嗪计，含量为1-50mg的氟桂利嗪或其可药用盐或酯；b.含量为10-5000mg的表面活性剂。
2.根据权利要求1的软胶囊剂型，所述表面活性剂选自司盘类、吐温类、苄泽类、聚氧乙烯油、聚氧乙烯氢化油、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、卡泊普、普朗尼克、泊洛沙姆、豆磷脂、氢化豆磷脂、卵磷脂、氢化卵磷脂、胆酸钠、脱氧胆酸钠、C1-C15的醇以及其酯和醚类、或它们的混合体系。
3.根据权利要求1的软胶囊剂型，所述表面活性剂选自吐温80、PVP、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、普朗尼克，或它们的混合体系，其含量为10-5000mg。
4.根据权利要求1-3之一的软胶囊剂型，进一步包括C1-C15的醇以及其酯和醚类，其含量为10-2000mg。
5.根据权利要求4的软胶囊剂型，所述C1-C15的醇以及其酯和醚类为1，2或1，3-丙二醇、甘油、或甘油三酯，其含量为100-1000mg。
6.根据权利要求1-5之一的软胶囊剂型，进一步包括水溶性基质，其含量为0-3000mg。
7.根据权利要求6的软胶囊剂型，所述水溶性基质选自聚乙二醇及其酯和醚类，C1-C20醇以及其酯、醚类、脱水物，或它们的混合体系。
8.根据权利要求7的软胶囊剂型，进一步含有选自双氢麦角碱、双氢麦角毒碱、丙戊酸钠、山莨菪碱、东莨菪碱、赛庚啶、倍他司汀、尼莫地平、阿斯匹林、镇痛药、川芎嗪、藻酸双脂钠、心得安、洛美利嗪、各种维生素、乙酰半胱氨酸、中药提取物的活性成分。
9.根据权利要求1-8之一的软胶囊剂型，所述氟桂利嗪或其可药用盐或酯是指其酸加成盐，其含量为1.5-35mg。
10.根据权利要求1-8之一的软胶囊剂型，所述酸加成盐是指盐酸氟桂利嗪，其含量为2.5-20mg。
全文摘要
本发明涉及包含盐酸氟桂利嗪的药物口服制剂，具体地说是涉及增强盐酸氟桂利嗪有益效果的软胶囊剂型。它能迅速起效并增强活性成分的有益效果，且可容易地、没有任何不适地给药。
文档编号A61K31/495GK1686133SQ20051005978
公开日2005年10月26日 申请日期2005年4月1日 优先权日2005年4月1日
发明者徐新盛, 文艳秋 申请人:徐新盛, 文艳秋