专利名称：异补骨脂查尔酮治疗神经炎性疾病的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及异补骨脂查尔酮的新用途，具体涉及异补骨脂查尔酮治疗和/或预防神经小胶质细胞介导的神经免疫炎性相关疾病，例如帕金森病、糖尿病眼病、脑外伤、脑炎、多发性硬化等疾病的新用途。
背景技术：
小胶质细胞(microglia)是中枢神经系统中最重要的免疫防御细胞。近年来，许多资料表明，小胶质细胞介导的炎性反应在帕金森病、脑外伤、脑炎、多发性硬化、亨廷顿氏病等疾病的病理发展中占有重要地位，是上述疾病中造成神经损伤的主要病因之一(J. Leukoc. Biol. 2009,85:352-370)。在病理状态下，微环境的微小变化即可激活小胶质细胞。活化的小胶质细胞显著上调许多细胞因子、炎性因子的分泌水平，其中少部分如GDNF 促进神经元存活，而大部分如TNF a、IL-1P、一氧化氮(NO)、活性氧簇(ROS)等具有神经元损害作用，导致继发性脑损害。因此，抑制小胶质细胞的过度活化，平衡其分泌的各种促炎因子，可以有效预防和治疗帕金森病、糖尿病眼病、脑外伤、脑炎、多发性硬化等疾病(Nat.Neurosci. 200710:1387-1394 ；Curr Alzheimer Res. 6(6):554-563)。综上所述，小胶质细胞的异常激活是帕金森病、糖尿病眼病、脑外伤、脑炎、多发性硬化、亨廷顿氏病、古迦雷病等疾病病理发展过程中造成神经损伤的主要病因之一，抑制小胶质细胞的过度活化，可以有效防治上述脑部炎性相关疾病。以往的文献或专利也表明某些物质可以通过抑制小胶质细胞活化防治脑部炎症相关疾病。这些物质例如纳洛酮(naloxone, J Pharmacol Exp Ther 2000,293:607-617)、右美沙芬(dextromethorphan, J Pharmacol Exp Ther 2003, 305 :212-218)、四氧异喧琳衍生物(CN101553229A，中国专利申请号200780045274. 0，
公开日2009年10月7日)、雷公藤氯内酯醇T4(CN101332200A，中国专利申请号200810071485. 8，
公开日2008年12月31日)
坐寸o然而，本领域仍然期待有新的方法来治疗和/或预防神经小胶质细胞介导的神经免疫炎性相关疾病，例如帕金森病、糖尿病眼病、脑外伤、脑炎、多发性硬化等疾病。

发明内容
本发明目的是为临床提供治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的方法，尤其是治疗和/或预防小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病的方法，例如治疗和/或预防例如帕金森病、糖尿病眼病、脑外伤、脑炎、多发性硬化等神经免疫炎性疾病的方法。本发明人令人惊奇地发现，异补骨脂查尔酮对小胶质细胞具有令人期待的作用，其可抑制小胶质细胞介导的神经毒性，并期待可用于预防和/或治疗帕金森病、糖尿病眼病、脑外伤、脑炎、多发性硬化等疾病或病症。本发明基于上述发现而得以完成。概括地讲，本发明第一方面提供了异补骨脂查尔酮在制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物中的用途。
本发明第二方面提供了一种用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物组合物，其中包含预防和/或治疗有效量的异补骨脂查尔酮、或者包含异补骨脂查尔酮的植物提取物，以及任选的药学可接受的载体。本发明第三方面提供了一种在有需要的受试者中治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的异补骨脂查尔酮、或者包含异补骨脂查尔酮的植物提取物。本发明第四方面提供了用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的异补骨脂查尔酮或包含异补骨脂查尔酮的植物提取物。具体而言，本发明第一方面提供了异补骨脂查尔酮在制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物中的用途。 本发明第一方面还提供了异补骨脂查尔酮在制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病的药物中的用途。本发明第一方面还提供了异补骨脂查尔酮在制备治疗和/或预防选自下列的疾病的药物中的用途帕金森病、糖尿病眼病、脑外伤、脑炎、多发性硬化、亨廷顿氏病、古迦雷病等。根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述小胶质细胞介导的疾病是小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病。根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述小胶质细胞介导的疾病选自帕金森病、糖尿病眼病、脑外伤、脑炎、多发性硬化、亨廷顿氏病、古迦雷病等。根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病选自帕金森病、糖尿病眼病、脑外伤、脑炎、多发性硬化、亨廷顿氏病、古迦雷病等。根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述药物给予受试者(例如哺乳动物，如人)的每日剂量以异补骨脂查尔酮计为0. orioomg/kg体重，优选为0. Of 75mg/kg 体重、0. 01 50mg/kg 体重、0. 02 20mg/kg 体重、0. 02 10mg/kg 体重、0. 02 5mg/kg 体重、
0.02 2. 5mg/kg 体重、0. 02 lmg/kg 体重、或 0. 02 0. 5mg/kg 体重。根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述异补骨脂查尔酮是以异补骨脂查尔酮单体的形式提供。根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述异补骨脂查尔酮是以包含异补骨脂查尔酮的植物提取物的形式提供。在一个实施方案中，所述植物选自补骨脂(Psoraleacorylifolia L.)的干燥根和/或根莖,荜茇(Piper longum L.)的干燥根和/或根莖。在一个实施方案中，所述植物提取物中包含5%(w/w)以上的异补骨脂查尔酮，优选包含10%(w/w)以上、20% (w/w)以上、30% (w/w)以上、40% (w/w)以上、50% (w/w)以上、60% (w/w)以上、70%(w/w)以上、80%(w/w)以上、90%(w/w)以上、或95%(w/w)以上的异补骨脂查尔酮。本发明第二方面提供了一种用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物组合物，其中包含预防和/或治疗有效量的异补骨脂查尔酮、或者包含异补骨脂查尔酮的植物提取物，以及任选的药学可接受的载体。根据本发明第二方面任一项的药物组合物，其中所述植物选自补骨脂(Psoraleacorylifolia L.)的干燥根和/或根莖，荜茇(Piper longum L.)的干燥根和/或根莖。
根据本发明第二方面任一项的药物组合物，其中所述植物提取物中包含30%(w/w)以上的异补骨脂查尔酮，优选包含5%(w/w)以上的异补骨脂查尔酮，优选包含10%(w/w)以上、20%(w/w)以上、30%(w/w)以上、40%(w/w)以上、50%(w/w)以上、60%(w/w)以上、70%(w/w)以上、80%(w/w)以上、90%(w/w)以上、或95%(w/w)以上的异补骨脂查尔酮。根据本发明第二方面任一项的药物组合物，其为制剂形式。根据本发明第二方面任一项的药物组合物，其为选自下列的制剂形式片剂、胶囊齐U、软胶囊剂、丸剂、颗粒剂、注射液(包括小容量注射液和大容量注射液)等。根据本发明第二方面任一项的药物组合物，其为单位剂量的制剂形式。在一个实施方案中，该单位剂量的制剂形式中包含0. OOlmglOOOmg的异补骨脂查尔酮；或者包含0. 001mg^5000mg的范围中任一子范围的异补骨脂查尔酮；优选包含0. Olmg 2500mg、
0.Olmg 1000mg、0. Img 500mg、或0. Img 500mg的异补骨脂查尔酮。
根据本发明第二方面任一项的药物组合物，其中所述的药物组合物给予受试者(例如哺乳动物，如人)的每日剂量以异补骨脂查尔酮计为0.0fl00mg/kg体重，优选为 0. 01 75mg/kg 体重、0. 01 50mg/kg 体重、0. 02 20mg/kg 体重、0. 02 10mg/kg 体重、0. 02 5mg/kg 体重、CL 02 2. 5mg/kg 体重、CL 02 lmg/kg 体重、或 CL 02 0. 5mg/kg 体重。根据本发明第二方面任一项的药物组合物，其中所述小胶质细胞介导的疾病是小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病。根据本发明第二方面任一项的药物组合物，其中所述小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病选自帕金森病、糖尿病眼病、脑外伤、脑炎、多发性硬化、亨廷顿氏病、古迦雷病等。本发明第三方面提供了一种在有需要的受试者中治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的异补骨脂查尔酮、或者包含异补骨脂查尔酮的植物提取物。根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述小胶质细胞介导的疾病是小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病。根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病选自帕金森病、糖尿病眼病、脑外伤、脑炎、多发性硬化、亨廷顿氏病、古迦雷病等。根据本发明第三方面任一项的方法，其中给予受试者(例如哺乳动物，如人)的每日剂量以异补骨脂查尔酮计为0. 0ri00mg/kg体重，优选为0. Of 75mg/kg体重、0. 01 50mg/kg 体重、0. 02 20mg/kg 体重、0. 02 10mg/kg 体重、0. 02 5mg/kg 体重、0. 02 2. 5mg/kg 体重、0. 02 lmg/kg 体重、或 0. 02 0. 5mg/kg 体重。根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述植物选自补骨脂(Psoraleacorylifolia L.)的干燥根和/或根莖，荜茇(Piper longum L.)的干燥根和/或根莖。根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述植物提取物中包含5%(w/w)以上的异补骨脂查尔酮，优选包含10%(w/w)以上、20%(w/w)以上、30%(w/w)以上、40%(w/w)以上、50%(w/w)以上、60%(w/w)以上、70%(w/w)以上、80%(w/w)以上、90%(w/w)以上、或 95%(w/w)以上的异补骨脂查尔酮。本发明第四方面提供了用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的异补骨脂查尔酮。本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面或者任一实施方案；在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
根据本发明，异补骨脂查尔酮，别名补骨脂乙素，英文名Isobavachalcone，化学名(E) -I- [2，4- 二羟基-3- (3-甲基-2- 丁烯基)苯基]-3- (4-羟基苯基)_2_丙烯-I-酮；英文化学名(E)-I-[2，4-Dihydroxy-3- (3-methyl-2-butenyl) phenyl] -3- (4-hydroxyphenyl) -2-propen-l-on e,分子式C20H2004,分子量:324. 4，CAS 登记号:20784-50-3,其具
有如下式I的结构式
权利要求
1.异补骨脂查尔酮的制药用途，用于制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物；或者用于制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病的药物；或者用于制备治疗和/或预防选自下列的疾病的药物中的用途帕金森病、糖尿病眼病、脑外伤、脑炎、多发性硬化、亨廷顿氏病、古迦雷病。
2.根据权利要求I的用途，其特征在于 所述小胶质细胞介导的疾病是小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病； 所述小胶质细胞介导的疾病选自帕金森病、糖尿病眼病、脑外伤、脑炎、多发性硬化、亨廷顿氏病、古迦雷病；和/或 所述小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病选自帕金森病、糖尿病眼病、脑外伤、脑炎、多发性硬化、亨廷顿氏病、古迦雷病。
3.根据权利要求1-2任一项的用途，其中所述药物给予受试者的每日剂量以异补骨脂查尔酮计为0. 01 100mg/kg体重。
4.根据权利要求1-3任一项的用途，其特征在于 其中所述异补骨脂查尔酮是以异补骨脂查尔酮单体的形式提供； 其中所述异补骨脂查尔酮是以包含异补骨脂查尔酮的植物提取物的形式提供； 所述植物选自补骨脂(Psoralea corylifolia L.)的干燥根和/或根莖,荜茇(Piperlongum L.)的干燥根和/或根茎；和/或 所述植物提取物中包含5%(w/w)以上的异补骨脂查尔酮。
5.用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物组合物，其中包含预防和/或治疗有效量的异补骨脂查尔酮、或者包含异补骨脂查尔酮的植物提取物，以及任选的药学可接受的载体。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中 所述植物选自补骨脂(Psoralea corylifolia L.)的干燥根和/或根莖,荜茇(Piperlongum L.)的干燥根和/或根茎；和/或 所述植物提取物中包含30%(w/w)以上的异补骨脂查尔酮，优选包含5%(w/w)以上的异补骨脂查尔酮。
7.根据权利要求5-6任一项的药物组合物，其特征是 其为制剂形式； 其为选自下列的制剂形式片剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、颗粒剂、注射液； 其为单位剂量的制剂形式；和/或 其为单位剂量的制剂形式，该单位剂量的制剂形式中包含0. OOlmglOOOmg的异补骨脂查尔酮。
8.根据权利要求5-7任一项的药物组合物，其中所述的药物组合物给予受试者的每日剂量以异补骨脂查尔酮计为0. 0ri00mg/kg体重。
9.根据权利要求5-8任一项的药物组合物，其中所述小胶质细胞介导的疾病是小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病。
10.根据权利要求5-9任一项的药物组合物，其中所述小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病选自帕金森病、糖尿病眼病、脑外伤、脑炎、多发性硬化、亨廷顿氏病、 古迦雷病。
全文摘要
本发明涉及式I所示异补骨脂查尔酮治疗小胶质细胞介导的疾病的用途。具体地，本发明涉及异补骨脂查尔酮在制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物中的用途，特别涉及异补骨脂查尔酮在制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病的药物中的用途。本发明发现异补骨脂查尔酮具有以下新功能能明显抑制小胶质细胞激活诱导细胞死亡，抑制活化小胶质细胞的炎性介质NO的产生及表达，明显减轻激活小胶质细胞对神经元的细胞毒性。因此，异补骨脂查尔酮可以应用于帕金森病等脑部免疫炎性相关疾病的防治。
文档编号A61P25/00GK102772393SQ20121022969
公开日2012年11月14日 申请日期2012年7月4日 优先权日2012年7月4日
发明者康立源, 王少峡, 王虹, 胡利民, 郭虹, 高秀梅 申请人:天津中医药大学