专利名称：(－)－1－(3,4－二氯苯基)－3－氮杂二环[3.1.0]己烷及其组合物和作为多巴胺再摄取 ...的制作方法
1.发明领域本发明涉及(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其可药用盐，含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐的组合物，和治疗或预防可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症的方法，包括给患者施用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐。
2.发明背景多巴胺是一种单胺神经递质，其在下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能和感觉、缘和运动系统内的信息整合中起决定性作用。多巴胺神经传递终止的主要机制是通过Na+/Cl--依赖性质膜转运蛋白再摄取释放的多巴胺(Hoffman等人，1998，Front.Neuroendocrinol.19(3)187-231)。根据周围的离子条件，多巴胺转运蛋白可起向内多巴胺转运(即“再摄取”)和向外多巴胺转运(即“释放”)的介质的作用。多巴胺转运蛋白的功能的重要性在于其通过再摄取终止多巴胺在突触中的作用来调节多巴胺神经传递(Hitri等人，1994，Clin.Pharmacol.171-22)。
注意力缺陷障碍(attention deficit disorder)是一种学习障碍，其涉及伴有或不伴有活动过强(hyperactivity)的发育性不适当的不注意。注意力缺陷障碍的主要征状是患者不注意和冲动。不适当的不注意引起活动比率增加或不愿意参与或响应。患有注意力缺陷障碍的患者表现出一致的模式不注意和/或活动过强的发生频率和严重程度都大于在相当发育水平的个体中所通常观察到的那些(参见例如Glatt等人的U.S.专利6,121,261)。
帕金森病患者表现出肢体、头和颌的颤抖性运动。帕金森病与运动徐缓、僵硬和摔跤(falling)有关(Stacy等人，1996，Am.Fam.Phys.531281-1287)。在帕金森病患者中观察到的运动障碍是由于多巴胺神经元变性、神经末梢损失和多巴胺不足引起的。据假定，多巴胺神经元变性是由于细胞因子水平增高导致的细胞凋亡引起的(Nagatsu等人，2000，J.Neural Transm.Suppl.60277-290)。据表明多巴胺转运蛋白异常与帕金森病有关(Hitri等人，1994，Clin.Neuropharmacol.171-22)。帕金森病的症状可通过模拟多巴胺作用的化合物例如培高利特或抑制多巴胺代谢的化合物(例如卡比多巴)或多巴胺前体(例如L-DOPA±卡比多巴)来减轻。
食欲抑制是减小食欲，降低食欲，或者对于过度食物消耗，改善食欲。这种抑制降低了对食物的需求和渴望。食欲抑制使得可按照需要降低体重或控制体重。食欲抑制可通过对已知在食物消化中起作用的一个或多个系统给药来调控食物摄取。参见例如Sullivan等人，“Mechanisms of Appetite Modulation By Drugs，”FederationProceedings，Volume 44，No.1，Part 1，p.139-144(1985)。控制食欲抑制的方法包括调节血清素水平、生热和抑制脂肪生成(参见例如Braswell等人的U.S.专利5,911,992)。
抑郁症是最常见的精神疾病之一，其在总人口中的发病率超过10％。抑郁症的特征是感到强烈悲伤、绝望、智力迟钝(mental slowing)、注意力下降、悲观苦恼、焦虑和自我贬低(Harrison’s Principles ofInternal Medicine 2490-2497(Fauci等人eds.，14thed.1998))。抑郁症可具有身体表现，包括失眠症、睡眠过度、厌食症、体重下降、过食、精力下降、性欲减退和正常24小时节奏活动、体温和endosine功能失调。实际上，多达10％-15％的抑郁症个体表现出自杀行为。R.J.Baldessarini，Drugs and the Treatment of PsychiatricDisordersDepression and Mania，in Goodman and Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics 431(9thed.1996)。快感缺乏是抑郁症的一个主要(核心)症状。据表明多巴胺途径与快乐寻找行为有关，并且已有人提出增加多巴胺突触浓度的策略来进行抗抑郁治疗(参见例如D’Aquila等人，2000，Eur.J.Pharmacol.405365-373)。
肥胖通常是指由于过多脂肪而导致的体重增加病症。治疗肥胖的药物可分为三类(1)降低食物摄取的药物，例如干扰单胺受体如去甲肾上腺素能受体、血清素受体、多巴胺受体和组胺受体的药物；(2)提高代谢的药物；和(3)通过抑制胰腺脂肪酶来增加生热或减少脂肪吸收的药物(Bray，2000，Nutrition 16953-960和Leonhardt等人，1999，Eur.J.Nutr.381-13)。
许多药物可引起身体和/或心理成瘾。最众所周知的药物包括鸦片类药物，例如海洛因、鸦片和吗啡；拟交感神经药物，包括可卡因和苯丙胺；镇静催眠药物，包括酒精、苯并二氮杂革类药物和巴比妥类药物；和其作用类似于阿片样物质和拟交感神经药物的尼古丁。药物成瘾的特征是渴望或强迫服用药物和不能限制其摄取量。此外，药物依赖性与药物耐受、反复给药后药物作用丧失以及脱瘾、当不能摄取药物时出现身体和行为症状有关。如果反复使用药物导致对每一剂量的反应增强，则会发生增敏。耐药、增敏和脱瘾是证明连续使用药物导致中枢神经系统发生改变的现象。这种变化刺激成瘾的个体继续摄取药物，而无视严重的社会、法律、身体和/或职业后果(参见例如Rise等人的U.S.专利6,109,269)。在美国，可卡因成瘾仍是主要的健康问题之一。很多实验室的基础研究已表明可卡因阻断了从多巴胺转运蛋白从突触裂口摄取多巴胺(Kreek，1996，J.Addict.Dis.1573-96)。然而，例如，可卡因对于抑制释放的多巴胺再摄取的影响却不能完全解释成瘾行为的发展和保持。可卡因对多巴胺释放和释放的多巴胺再摄取的功能性拮抗、抑制作用的共存可能是引起多巴胺传递波动的原因(Kiyatkin，1994，Int.J.Neurosci.7875-101)。
已用一些药物活性剂来治疗成瘾。Mayer等人的U.S.专利5,556,838公开了联合施用无毒NMDA阻断剂和成瘾物质来防止发展成耐药性或脱瘾症状。Rose等人的U.S.专利5,574,052公开了联合施用成瘾药物与拮抗剂来部分阻断该成瘾物质的药理作用。Mendelson等人的U.S.专利5,075,341公开了使用混合阿片激动剂/拮抗剂来治疗可卡因和阿片样物质成瘾。Downs的U.S.专利5,232,934公开了施用3-苯氧基吡啶来治疗成瘾。Imperato等人的U.S.专利5,039,680和5,198,459公开了使用血清素拮抗剂来治疗化学药品成瘾。Nestler等人的U.S.专利5,556,837公开了输注BDNF或NT-4生长因子来抑制或逆转与成瘾个体行为改变有关的神经学上的自适应改变。Sagan的U.S.专利5,762,925公开了将包封的肾上腺髓细胞植入到患者中枢神经系统内来抑制阿片样物质不耐性的发展。安非他酮具有多巴胺再摄取抑制性质，并可用于治疗尼古丁成瘾。
据表明，多巴胺能报酬路径(dopaminergic reward pathways)与由成瘾行为导致的病症有关。多巴胺D2受体基因变型与酒精中毒、肥胖、病理性嗜赌、注意力不集中的过度反应症(attention deficithyperactivity disorder)、图雷特综合征(Tourette syndrome)、可卡因依赖、尼古丁依赖、多物质滥用和其它药物依赖有关(Noble，1994，Alcohol Supp.235-43和Blum等人，1995，Pharmacogenetics5121-141)。因为已经在具有多巴胺D2受体副A1等位基因的个体中发现了多巴胺功能的下降，所以有人提出多巴胺D2受体基因可能是增强或报酬基因(Noble，1994，Alcohol Supp.235-43)。此外，几种研究表明，多巴胺D2受体基因多形体的结合与冲动-成瘾-强迫性行为，即“报酬不足综合征(reward deficiency syndrome)”有关(Blum等人的综述，1995，Pharmacogenetics 5121-141).。
Epstein等人的美国专利4,435,419公开了用作抗抑郁剂的外消旋(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
Beer等人的美国专利6,204,284公开了用于预防或缓减由于对药物成瘾而导致的脱瘾综合征和用于治疗化学药品依赖性的外消旋(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
给患者施用外消旋体，即任何药物的(+)-与(-)-对映体的50∶50混合物例如(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，可能是不利的。首先，外消旋混合物的药理活性可能低于其一种对映体，使得外消旋药物本身就无效。其次，外消旋混合物对患者的毒性可能大于其一种对映体，这样施用外消旋混合物可能会给患者带来不利的副作用。
因此，本领域很明显需要对映体，对映体优选基本上不含有相应的相反对映体，其将克服一个或两个上述缺点。
在本申请第2部分中引用的任何参考文献不解释为承认这样的参考文献是本申请的现有技术。
3.发明概述在一个实施方案中，本发明提供了(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其可药用盐。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其可药用盐可用于治疗或预防可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症。
本发明还提供了包含有效量的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐的组合物。本发明组合物还可以包含可药用载体。这些组合物可用于治疗或预防可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症的方法，包括给需要这样的治疗或预防的患者施用有效量的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防注意力缺陷障碍、抑郁症、肥胖、帕金森病、抽搐病症或成瘾病症的方法，包括给需要这样的治疗或预防的患者施用有效量的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐。
优选地，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐基本上不含其相应的(+)-对映体，特别是当用于本发明方法或组合物时。在优选的实施方案中，使用基本上不含其相应的(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐来治疗或预防可通过选择性抑制多巴胺再摄取来减轻的病症。依据该优选实施方案的应用，令人惊奇且有利地不阻断去甲肾上腺素或血清素转运，特别是去甲肾上腺素或血清素再摄取。已出乎意料发现，使用基本上不含其相应的(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐来治疗或预防可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症避免了与去甲肾上腺素或血清素再摄取抑制剂有关的副作用例如心血管影响、睡眠干扰、高血压或性功能障碍。
在另一个实施方案中，本发明提供了获得基本上不含其相应的(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法，包括下列步骤(a)让有机洗脱剂与(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的溶液流过手性多糖固定相，以提供含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的第一级份；和(b)让第一级份流过手性多糖固定相，以提供含有基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的第二级份。
在另一个实施方案中，本发明提供了获得基本上不含其相应的(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法，包括下列步骤(a)让有机洗脱剂与(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的溶液流过手性多糖固定相，以提供含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的第一级份；(b)将第一级份浓缩以提供残余物；和(c)让有机洗脱剂与残余物的溶液流过手性多糖固定相，以提供含有基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的第二级份。
通过参考详细描述和实施例可更充分地理解本发明，这些详细描述和实施例是为了举例说明本发明的非限制性实施方案。
4.发明详述4.1.定义术语“基本上不含其相应的(+)-对映体”是指含有不超过约5％w/w相应的(+)-对映体，优选不超过约2％w/w相应的(+)-对映体，更优选不超过约1％w/w相应的(+)-对映体。
当与(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐结合使用时，术语“相应的(+)-对映体”是指“(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷”或其可药用盐。
“患者”是指动物，包括但不限于动物例如牛、猴子、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子和豚鼠，更优选为哺乳动物，最优选为人。
本文所用术语“可药用盐”是由酸与(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的碱性氮基团形成的盐。优选的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
4.2(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，优选基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷可通过手性色谱法例如高效液相色谱法(“HPLC”)，使用合适的柱，优选手性柱由(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷获得。(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷可用在Epstein等人的U.S.专利4435419中公开的方法获得。
在优选的实施方案中，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷是通过让有机洗脱剂与(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的溶液流过手性多糖固定相而获得的。多糖优选为淀粉或淀粉衍生物。有利起见，手性固定相在手性HPLC柱内，例如由Daicel制造，并由Chiral Technologies，Inc.，Exton，Pennsylvania市售的CHIRALPAK AD柱，优选1cm×25cm CHIRALPAK AD HPLC柱。优选的洗脱剂是用可与其混溶的极性有机溶剂调节极性的烃类溶剂。优选地，有机洗脱剂含有约95％-99.5％(体积/体积)的非极性烃类溶剂和约5％-0.5％(体积/体积)的极性有机溶剂。在优选的实施方案中，烃类溶剂是己烷，可与其混溶的极性有机溶剂是异丙基胺。
让有机洗脱剂与(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的溶液流过手性多糖固定相提供了含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的第一级份(即一个或多个级份)。可让第一级份直接流过手性多糖固定相以提供含有基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的第二级份(即一个或多个级份)。或者，可将第一级份浓缩以提供残余物，可将残余物用有机洗脱剂稀释，并且可让所得溶液流过手性多糖固定相以提供含有基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的第二级份。对于任一方法，可将第二级份浓缩，优选真空浓缩，以获得固体形式的基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
4.3(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的治疗应用依据本发明，将(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐对患者，优选哺乳动物，更优选人给药，以治疗或预防可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症。在一个实施方案中，“治疗”是指改善可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症或至少一种可察觉到的症状。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善至少一个未必可由患者察觉到的可测定的身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指抑制可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症的进展，这种抑制是在身体上的抑制，例如将可察觉到的症状恢复正常，在生理上的抑制，例如将身体参数恢复正常，或者既在身体上又在生理上抑制。在另一个实施方案中，“治疗”是指延迟可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症的发作。
在一些实施方案中，将(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐对患者，优选哺乳动物，更优选人给药，以作为避免患上可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症的预防措施。本文所用术语“预防”是指降低患上可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症的危险性，或者在治愈或恢复至正常状态后降低该病症复发的危险性。在一个实施方案中，将(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐作为预防措施对患者给药。依据该实施方案，患者可能对可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症有遗传素因，例如具有脑中生化失衡的家族史，或者对可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症有非遗传素因。因此，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其可药用盐可用于治疗可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症的一个表现并预防另一个表现。
4.3.1使用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷减轻的病症(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其可药用盐可用于治疗内源性可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症。这样的病症包括但不限于注意力缺陷障碍、抑郁症、肥胖、帕金森病、抽搐病症和成瘾病症。
可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症不限于本文中描述的具体病症，因为从原发性病症可表现出很多类型的病症。例如，如Blum的U.S.专利6132724所公开的那样，注意力不集中的过度反应症自身可变现为下列形式酒精滥用、药物滥用、强迫观念与行为、学习障碍、阅读障碍、嗜赌、躁狂症状、恐怖症、恐慌发作、对抗性挑衅行为、行为障碍、学校中的学习问题、吸烟、异常性行为、精神分裂行为、躯体化、抑郁症、睡眠障碍、泛性焦虑症、口吃和抽搐病症。本文中描述的与可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症有关的这些行为和其它行为作为本发明所述病症的一部分包括在内。另外，本文所用有关很多具体病症的临床术语可参见Quick Reference to theDiagnostic Criteria From DSM-IV(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，第4版)，The American PsychiatricAssociation，Washington，D.C.，1994，第358页。其定义可参见该参考文献的具体病症如下所述。
注意力缺陷障碍包括但不限于注意力缺陷/活动过强障碍，主要不注意型；注意力缺陷/活动过强障碍，主要活动过强-冲动型；注意力缺陷/活动过强障碍，组合型；非另行说明的(NOS)注意力缺陷/活动过强障碍；行为障碍；对抗性挑衅行为障碍(oppositional defiantdisorder)；和非另行说明的(NOS)破坏性行为障碍。
抑郁症包括但不限于复发性严重抑郁症；心境恶劣病症；非另行说明的(NOS)抑郁症；和单次发作的严重抑郁症。
帕金森病包括但不限于精神安定药引起的帕金森综合征。
成瘾病症包括但不限于饮食障碍、冲动控制障碍、与酒精有关的病症、与尼古丁有关的病症、与苯丙胺有关的病症、与大麻有关的病症、与可卡因有关的病症、致幻剂使用障碍、与吸入剂有关的病症、与阿片样物质有关的病症，所有这些病症可如下所述进一步细分。
饮食障碍包括但不限于神经性食欲过盛，非泻型；神经性食欲过盛，泻型；和非另行说明的(NOS)饮食障碍。
冲动控制障碍包括但不限于间歇性暴发性障碍、偷盗狂、放火狂、病理性嗜赌、拔毛发狂和非另行说明的(NOS)冲动控制障碍。
与酒精有关的病症包括但不限于伴有妄想的酒精引起的精神障碍；酒精滥用；酒精中毒；酒精脱瘾；酒精中毒谵妄；酒精脱瘾谵妄；酒精引起的持续痴呆；酒精引起的持续健忘症；酒精依赖；具有幻觉的酒精引起的精神障碍；酒精引起的情绪障碍；酒精引起的焦虑症；酒精引起的性功能障碍；酒精引起的睡眠障碍；非另行说明的(NOS)与酒精有关的病症；酒精中毒；和酒精脱瘾。
与尼古丁有关的病症包括但不限于尼古丁依赖、尼古丁脱瘾和非另行说明的(NOS)与尼古丁有关的病症。
苯丙胺有关的疾病包括但不限于苯丙胺依赖、苯丙胺滥用、苯丙胺中毒、苯丙胺脱瘾、苯丙胺中毒谵妄、伴有妄想的苯丙胺引起的精神障碍、具有幻觉的苯丙胺引起的精神障碍、苯丙胺引起的情绪障碍、苯丙胺引起的焦虑障碍、苯丙胺引起的性功能障碍、苯丙胺引起的睡眠障碍、非另行说明的(NOS)与苯丙胺有关的病症、苯丙胺中毒和苯丙胺脱瘾。
与大麻有关的病症包括但不限于大麻依赖；大麻滥用；大麻中毒；大麻中毒谵妄；伴有妄想的大麻引起的精神障碍；具有幻觉的大麻引起的精神障碍；大麻诱导的焦虑症；非另行说明的(NOS)与大麻有关的病症和大麻中毒。
与可卡因有关的病症包括但不限于可卡因依赖、可卡因滥用、可卡因中毒、可卡因脱瘾、可卡因中毒谵妄、伴有妄想的可卡因引起的精神障碍、具有幻觉的可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的情绪障碍、可卡因引起的焦虑症、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍、非另行说明的(NOS)与可卡因有关的病症、可卡因中毒和可卡因脱瘾。
致幻剂使用病症包括但不限于致幻剂依赖、致幻剂滥用、致幻剂中毒、致幻剂脱瘾、致幻剂中毒谵妄、伴有妄想的致幻剂引起的精神障碍、具有幻觉的致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的情绪障碍、致幻剂引起的焦虑症、致幻剂引起的性功能障碍、致幻剂引起的睡眠障碍、非另行说明的(NOS)与致幻剂有关的病症、致幻剂中毒和致幻剂持续知觉障碍(幻觉重现)。
与吸入剂有关的病症包括但不限于吸入剂依赖；吸入剂滥用；吸入剂中毒；吸入剂中毒谵妄；伴有妄想的吸入剂引起的精神障碍；具有幻觉的吸入剂引起的精神障碍；吸入剂引起的焦虑症；非另行说明的(NOS)与吸入剂有关的病症；和吸入剂中毒。
与阿片样物质有关的病症包括但不限于阿片样物质依赖、阿片样物质滥用、阿片样物质中毒、阿片样物质中毒谵妄、伴有妄想的阿片样物质引起的精神障碍、具有幻觉的阿片样物质引起的精神障碍、阿片样物质引起的焦虑症、非另行说明的(NOS)与阿片样物质有关的病症、阿片样物质中毒和阿片样物质中毒。
抽搐病症包括但不限于图雷特精神障碍(Tourette’s disorder)、慢性运动或发声抽搐病症、短时抽搐性障碍、非另行说明的(NOS)抽搐病症、口吃、孤独症和躯体症状化障碍。
4.4.治疗/预防性给药和本发明组合物由于其活性，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其可药用盐可有利地用于兽医疗和人医疗。如上所述，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其可药用盐可用于治疗或预防可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症。
当对患者给药时，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐优选作为可任选包含可药用载体的组合物的组分来给药。包含有效量(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐的本发明组合物优选口服给药。本发明组合物还可以通过任何其他适宜的途径给药，例如通过输注或快速浓注给药，通过经由上皮或粘膜皮肤衬层(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收来给药，并且可以与另一生物活性剂一起给药。给药可以全身给药或局部给药。各种给药系统是已知的，例如包囊在脂质体、微粒、微胶囊和胶囊中，并且可用于施用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其可药用盐。
在一些实施方案中，本发明组合物可包含(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷和/或一种或多种其可药用盐。
给药方法包括但不限于皮内给药、肌内给药、腹膜内给药、静脉内给药、皮下给药、鼻内给药、硬膜外给药、口服给药、舌下给药、鼻内给药、脑内给药、阴道内给药、透皮给药、直肠给药、吸入给药或局部给药，特别是对耳朵、鼻、眼睛或皮肤给药。给药方式由医师决定。在大多数情况下，给药将使得(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐释放到血流内。
在具体实施方案中，可能希望将(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐局部给药。这可通过例如但不限于下列途径来实现在手术期间局部输注，局部涂敷，例如在手术后与伤口敷料联合局部施用，通过注射给药，通过导管给药，通过栓剂给药，或通过植入物给药，所述植入物是多孔、非多孔或明胶材料，包括膜例如唾腺(sialastic)膜或纤维。
在一些实施方案中，可能希望通过任意合适的途径，包括心室内、鞘内和硬膜外注射将(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐引入到中枢神经系统内。可通过心室内导管，例如连接在贮药库如Ommaya贮药库上的心室内导管来帮助心室内注射。
还可以采用经肺给药，例如通过使用吸入器或喷雾器来经肺给药，例如用雾化剂配制，或者通过在碳氟化合物或合成肺表面活性剂中灌注来给药。在一些实施方案中，可用传统的粘合剂和载体例如甘油三酯将(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其可药用盐配制成栓剂。
在另一个实施方案中，可将(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其可药用盐在囊中，特别是脂质体中给药(参见Langer，1990，Science 2491527-1533；Treat等人，Liposomes inthe Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，出处同上，pp.317-327；参见出处同上的一般性描述)。
在另一个实施方案中，可将(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其可药用盐在控释系统中给药(参见例如Goodson，Medical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。可使用在Langer，1990，Science 2491527-1533中描述的其它控释系统。在一个实施方案中，可使用泵(参见Langer，supra；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201；Buchwald等人，1980，Surgery 88507 Saudek等人，1989，N.Engl.J.Med.321574)。在另一个实施方案中，可使用聚合材料(参见MedicalApplications of Controlled Release，Langer和Wise(eds.)，CRCPres.，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled DrugBioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361；还参见Levy等人，1985，Science 228190；During等人，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等人，1989，J.Neurosurg.71105)。在另一个实施方案中，可将控释系统放置在(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐的靶目标邻近处，例如脊柱或脑邻近处，这样仅需要全身剂量的一部分。
本发明组合物可任选包含适当量的可药用载体，以提供适于对患者给药的形式。
在具体的实施方案中，术语“可药用”是指得到联邦或州政府的管理机构的批准或者列在美国药典或其它公认药典中而用于动物，哺乳动物，和更特别是人。术语“载体”是指与本发明化合物一起给药的稀释剂、辅料、赋形剂或载体。这样的药物载体可以是液体例如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成油，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。此外，还可以使用辅料、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。当对患者给药时，可药用载体优选是无菌的。当本发明化合物是静脉内给药时，水是优选载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可用作液体载体，特别是用作注射液的载体。合适的药物载体还包括赋形剂例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、干燥的脱脂乳、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要的话，本发明组合物还可以含有少量润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
本发明组合物可呈溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、小丸剂、胶囊、含有液体的胶囊、粉剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、悬浮液的形式，或任何其它适于使用的形式。在一个实施方案中，可药用载体是胶囊(参见例如U.S.专利5,698,155)。合适的药物载体的其它实例描述在Remington’s Pharmaceutical Sciences，Alfonso R.Gennaro ed.，Mack Publishing Co.Easton，PA，19th ed.，1995，pp.1447-1676中，该文献引入本文以供参考。
在优选的实施方案中，依据常规操作将(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐配制成适于对人口服给药的药物组合物。口服给药用组合物可呈例如片剂、锭剂、水或油悬浮液、粒剂、粉剂、乳剂、胶囊、糖浆剂或酏剂的形式。口服给药的组合物还可以含有一种或多种物质，例如甜味剂如果糖、天冬甜素或糖精；矫味剂例如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供可药用的适口制剂。此外，当呈片剂或丸剂形式时，可将组合物包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并由此提供长时间的缓释作用。环绕着渗透活性驱动化合物的选择性可渗透膜也适于口服施用组合物。在这些以后的平台中，驱动化合物将流体从环绕胶囊的环境中吸取出来，其中驱动化合物膨胀以经由孔隙替换活性剂或活性剂组合物。这些释放平台可提供基本上零级的释放特性，这与即释制剂的峰状释放特性相反。还可以使用时间延迟材料例如甘油一硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可包括标准载体例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。这样的载体优选是药物级的。静脉内给药组合物一般包含无菌等渗含水缓冲剂。在需要时，组合物还可以包含增溶剂。
在另一个实施方案中，可配制(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐来静脉内给药。用于静脉内给药的组合物可任选包含局麻剂例如利多卡因来减轻在注射位点的疼痛。组分一般是单独或者在单位剂型中混合在一起来提供，例如作为冻干粉或不含水的浓缩物在标明活性组分的量的密封容器例如安瓿或小袋中。当(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐是通过输注给药时，其可以用含有无菌药用级水或盐水的输注瓶配药。当(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐是通过注射给药时，可提供安瓿的注射用水或盐水，这样可在给药之前将组分混合。
有效治疗本文所述特定病症的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐的量将取决于疾病或状况的性质，并且可通过标准临床技术确定。此外，可任选采用体外或体内测定来帮助确定最佳剂量范围。欲采用的精确剂量还取决于给药途径以及疾病和病症的严重程度，并且应当依据医师的判断和每名患者的情况来确定。然而，对于口服给药，合适的剂量一般为约0.001毫克-约200毫克(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐/千克体重/天。在本发明具体的实施方案中，口服剂量是约0.01毫克-约100毫克/千克体重/天，更优选约0.1毫克-约75毫克/千克体重/天，更优选约0.5毫克-约50毫克/千克体重/天，还更优选约1毫克-约30毫克/千克体重/天。在另一个实施方案中，口服剂量是约1毫克-约3毫克(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐/千克体重/天。在另一个实施方案中，口服剂量是约0.1毫克-约2毫克(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐/千克体重/天，每天给药1-2次。本文所述的剂量是指总给药量，也就是说，如果施用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷和/或一种或多种其可药用盐，优选的剂量相当于总给药量。口服组合物优选含有约10％-约95％重量的活性组分。
对于静脉内(i.v.)给药，合适的剂量是约0.01毫克-约100毫克/千克体重/天，约0.1毫克-约35毫克/千克体重/天，和约1毫克-约10毫克/千克体重/天。对于鼻内给药，合适的剂量通常为约0.01pg/kg体重/天-约1mg/kg体重/天。栓剂一般含有约0.01毫克-约50毫克(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐/千克体重/天，并包含约0.5％-约10％重量的活性组分。
对于皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、透皮给药或吸入给药，推荐剂量为约0.001毫克-约200毫克/千克体重/天。对于局部给药，合适的剂量为约0.001毫克-约1毫克，这取决于给药面积。有效剂量可从得自体外或动物模型试验系统的剂量-反应曲线推导出来。这样的动物模型和系统是本领域众所周知的。
本发明还提供了包含一个或多个容器的药物包装或药盒，所述容器包含(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐。可任选给这样的容器提供由管理药物或生物制品的生产、使用或销售的政府机构批准的说明书，这样的说明书反映了管理机构批准该药物用于对人给药的生产、使用和销售。在一些实施方案中，药盒包含(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷和/或一种或多种其可药用盐。在另一个实施方案中，药盒包含治疗剂和(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐。
在用于人之前，优选在体外或体内测定(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其可药用盐的所需治疗或预防活性。例如可使用体外测定来确定施用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷、其可药用盐和/或另一种治疗剂是否是优选的。可使用动物模型系统来证实安全性和效力。
其它方法是本领域技术人员已知的，并且在本发明范围内。
4.5.联合治疗在本发明的一些实施方案中，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐可以与至少一种其它治疗剂用于联合治疗。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐与另外的治疗剂可以以叠加的方式或更优选以协同方式起作用。在优选的实施方案中，将(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐与另外的治疗剂并行给药，另外的治疗剂可以与(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐在相同或不同组合物中。另外的治疗剂可用于治疗和/或预防(如本文所定义的)由可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症导致的继发性疾病。在另一个实施方案中，将(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐在施用另外的治疗剂之前或之后给药。因为可用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其可药用盐治疗的很多病症是慢性的，所以在一个实施方案中，联合治疗涉及交替施用包含(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐的组合物和包含另外的治疗剂的组合物。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷、其可药用盐或另外的治疗剂的给药持续时间可以是例如一个月、三个月、六个月、一年或更长时间例如患者终生。在一些实施方案中，当(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐与可能产生不利副作用，包括但不限于毒性的另外的治疗剂并行给药时，有利起见，可将另外的治疗剂以低于引起不利副作用的阈的剂量给药。
另外的治疗剂可以是抗注意力缺陷障碍剂。有用的抗注意力缺陷障碍剂包括但不限于哌甲酯；右苯丙胺；三环类抗抑郁剂例如丙咪嗪、地昔帕明和去甲替林；和精神振奋药例如匹莫林和地阿诺。
另外的治疗剂可以是抗成瘾病症剂。有用的抗成瘾病症剂包括但不限于三环类抗抑郁剂；MAO抑制剂；谷氨酸拮抗剂例如盐酸氯胺酮、右美沙芬、酒石酸右啡烷和地佐环平(MK801)；降解酶例如麻醉剂和天冬氨酸拮抗剂；GABA激动剂例如巴氯芬和氢溴酸蝇蕈醇；再摄取阻断剂；降解酶阻断剂；谷氨酸激动剂，例如D-环丝氨酸、羧基苯基甘氨酸、L谷氨酸和顺式-哌啶-2，3-二羧酸；天冬氨酸激动剂；GABA拮抗剂例如gabazine(SR-95531)、saclofen、比枯枯灵碱、印防己毒素和盐酸(+)阿扑吗啡；和多巴胺拮抗剂例如盐酸螺哌隆、氟哌啶醇和(-)舒必利。
另外的治疗剂可以是抗酒精剂。有用的抗酒精剂包括但不限于双硫仑和纳曲酮。
另外的治疗剂可以是抗尼古丁剂。有用的抗尼古丁剂包括但不限于可乐定。
另外的治疗剂可以是抗阿片样物质剂。有用的抗阿片样物质剂包括但不限于美沙酮、可乐定、洛非西定、盐酸左醋美沙朵、纳曲酮和丁丙诺啡。
另外的治疗剂可以是抗可卡因剂。有用的抗可卡因剂包括但不限于地昔帕明、金刚烷胺、氟西汀和丁丙诺啡。
另外的治疗剂可以是食欲抑制剂。有用的食欲抑制剂包括但不限于芬氟拉明、苯丙醇胺和马吲哚。
另外的治疗剂可以是抗麦角酸二乙基酰胺(“抗-LSD”)剂。有用的抗-LSD剂包括但不限于地西泮。
另外的治疗剂可以是抗苯环利定(“抗-PCP”)剂。有用的抗-PCP剂包括但不限于氟哌啶醇。
另外的治疗剂可以是抗帕金森病剂。有用的抗帕金森病剂包括但不限于多巴胺前体例如左旋多巴、L-苯丙氨酸和L-酪氨酸；神经保护剂；多巴胺激动剂；多巴胺再摄取抑制剂；抗胆碱能剂例如金刚烷胺和美金刚；和1，3，5-三取代的金刚烷例如1-氨基-3，5-二甲基-金刚烷(Sherm等人的U.S.专利4,122,193)。
另外的治疗剂可以是抗抑郁剂。有用的抗抑郁剂包括但不限于阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、setraline、文拉法辛、安非他酮、奈法唑酮、曲唑酮、苯乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰。
另外的治疗剂可以是抗焦虑剂。有用的抗焦虑剂包括但不限于苯并二氮杂革类抗焦虑剂，例如阿普唑仑、氯氮革、氯硝西泮、clorazepate、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮；非苯并二氮杂革类抗焦虑剂，例如丁螺环酮；和安定药物例如巴比妥类药物。
另外的治疗剂可以是抗精神病药物。有用的抗精神病药物包括但不限于吩噻嗪类药物，例如氯丙嗪、苯磺酸美索哒嗪、硫利达嗪、马来酸醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪；噻吨类药物例如氯普噻吨和替沃噻吨；和其它杂环化合物例如氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、马茚酮、匹莫齐特和利培酮。优选的抗精神病药物包括盐酸氯丙嗪、盐酸硫利达嗪、盐酸氟奋乃静、盐酸替沃噻吨和盐酸马茚酮。
另外的治疗剂可以是抗肥胖药物。有用的抗肥胖药物包括但不限于β肾上腺素能受体激动剂，优选β-3受体激动剂，例如但不限于芬氟拉明；右芬氟拉明；西布曲明；安非他酮；氟西汀；芬特明；苯丙胺；去氧麻黄碱；右苯丙胺；苄非他明；苯甲曲嗪；安非拉酮；马吲哚；苯丙醇胺；去甲肾上腺素-血清素再摄取抑制剂，例如西布曲明；和胰腺脂肪酶抑制剂例如奥利司他。
5.实施例(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐向279mg(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(使用Epstein等人，J.Med.Chem.，24481-490(1981)中描述的方法获得的)中加入7mL 9∶1己烷∶异丙醇，然后加入8滴二乙胺。向所得混合物中滴加异丙醇直至获得溶液。使用氦气流将该溶液浓缩至体积为6mL，将6份(每份1mL)该浓缩物施以高效液相色谱法，该色谱法使用装配有1cm×25cm Daicel CHIRALPAK AD柱(ChiralTechnologies，Inc.，Exton，Pennsylvania)的HPLC装置。在室温用含有0.05％二乙胺的95∶5(v/v)己烷异丙醇溶液作为流动相以6mL/分钟的流速进行洗脱。收集在约26.08至34分钟洗脱下来的级份，浓缩，获得了第一残余物，将其溶解在最少必需量的乙酸乙酯中。使用氮气流，将该乙酸乙酯溶液蒸发，获得了第二残余物，将其溶解在1mL乙醚中。向该乙醚溶液中加入1mL用氯化氢气体饱和的乙醚。形成了沉淀，将其过滤，用2mL乙醚洗涤，干燥，获得了33mg(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐，其具有88％的对映体过量。使用上述色谱条件再次纯化该产物。如上所述，将在约28至约34分钟洗脱下来的级份浓缩，酸化，干燥，获得了16.0mg(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐在甲醇中，2mg/mL浓度下的旋光度[a]25D＝-56°；99.1％对映体过量。
6.实施例(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐和(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐在多巴胺、去甲肾上腺素和血清素转运蛋白结合测定中的活性比较使用标准多巴胺结合测定比较(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐与(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的多巴胺、去甲肾上腺素和血清素摄取抑制活性。
6.1.材料和方法6.1.1.多巴胺转运蛋白测定多巴胺摄取转运蛋白结合测定是依据Madras等人，1989，Mol.Pharmacol.36(4)518-524和Javitch等人，1984，Mol.Pharmacol.26(1)35-44中描述的方法进行的。受体源是豚鼠纹状体膜；放射配体是[3H]WIN 35，428(DuPont-NEN，Boston，Massachusetts)(60-87Ci/mmol)，其中配体终浓度为2.0nM；非特异性决定物是1μM1-[2-[二(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-[3-苯基丙基]哌嗪二盐酸盐(“GBR 12909”)，这是一种高亲合力多巴胺摄取抑制剂；参照化合物也是GBR12909。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐是依据上述实施例5的方法获得的。反应是在含有120mM NaCl的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中于0℃-4℃进行2小时。通过快速真空过滤到玻璃纤维滤器上来终止反应。确定捕集到滤器中的放射性，并与对照值比较以确定测试化合物与多巴胺摄取位点的相互作用。数据列在下表1中。
6.1.3.去甲肾上腺素转运蛋白测定去甲肾上腺素转运蛋白结合测定是依据Raisman等人，1982，Eur.Jrnl.Pharmacol.78345-351和Langer等人，1981，Eur.Jrnl.Pharmacol.72423中描述的方法进行的。受体源是大鼠前脑膜；放射配体是[3H]尼索西汀(60-85Ci/mmol)，其中配体终浓度为1.0nM；非特异性决定物是1μM地昔帕明(“DMI”)，这是一种高亲合力去甲肾上腺素摄取抑制剂；参照化合物是地昔帕明(“DMI”)、丙咪嗪、阿米替林或尼索西汀。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐是依据上述实施例5的方法获得的。反应是在含有300mMNaCl和5mM KCl的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中于0℃4℃进行4小时。通过快速真空过滤到玻璃纤维滤器上来终止反应。确定捕集到滤器中的放射性，并与对照值比较以确定测试化合物与去甲肾上腺素摄取位点的相互作用。数据列在下表2中。
6.1.3.血清素转运蛋白测定血清素转运蛋白结合测定是依据D’Amato等人，1987，Jrnl.Pharmacol.&Exp.Ther.242364-371和Brown等人，1986，Eur.Jrnl.Pharmacol.123161-165中描述的方法进行的。受体源是人血小板膜；放射配体是[3H]西酞普兰(70-87Ci/mmol)，其中配体终浓度为0.7nM；非特异性决定物是1μM氯丙咪嗪，这是一种高亲合力血清素摄取抑制剂；参照化合物是丙咪嗪。(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐是依据上述实施例5的方法获得的。反应是在含有120mM NaCl和5mM KCl的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中于25℃进行1小时。通过快速真空过滤到玻璃纤维滤器上来终止反应。确定捕集到滤器中的放射性，并与对照值比较以确定测试化合物与血清素摄取位点的相互作用。数据列在下表3中。
6.2.结果表1多巴胺转运蛋白结合测定化合物 Ki(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 2.61×10-7(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 1.54×10-7GBR 12909 1.16×10-8表2去甲肾上腺素转运蛋白结合测定化合物 Ki(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 N/A(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 1.42×10-7盐酸地昔帕明(“DMI”) 1.13×10-9N/A＝没有可测定的亲合力表3血清素转运蛋白结合测定化合物 Ki(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 N/A(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 1.87×10-7盐酸丙咪嗪 2.64×10-8N/A＝没有可测定的亲合力表1中的数据表明，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐和(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐对于多巴胺摄取位点都有亲合力。相反，表2和3中的数据表明，(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐对于去甲肾上腺素和血清素摄取位点都有亲合力，而(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐对于去甲肾上腺素和血清素摄取位点都没有可测定的亲合力。虽然(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐对多巴胺摄取位点的结合亲合力高于(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐，但是使用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐来抑制多巴胺摄取可以比(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐更有利，因为其对于抑制多巴胺摄取有特异性。换句话说，使用(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐可防止与抑制去甲肾上腺素摄取和血清素摄取有关的不利副作用例如高血压和性功能障碍。
据表明，成功地抑制多巴胺再摄取与治疗注意力缺陷障碍、抑郁症、肥胖、帕金森病、抽搐病症和成瘾病症有关(Hitri等人，1994，Clin.Pharmacol.171-22；Noble，1994，Alcohol Supp。235-43；和Blum等人，1995，Pharmacogenetics 5121-141)。因为其对于抑制多巴胺摄取的特异性，所以在治疗或预防患者中可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症方面，(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐比(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐或其可药用盐更有利。
本发明的范围不限于实施例中公开的具体实施方案，这些实施方案旨在举例说明本发明的几个方面，并且功能等同的任何实施方案都在本发明范围内。实际上，除了本文显示和描述的那些以外，本发明的各种变型对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且在权利要求书的范围内。
引用的多个参考文献都全文引入本文以供参考。
权利要求
1.各自基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐。
2.权利要求1的(-)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐，它含有不超过约2％w/w的相应(+)-对映体。
3.权利要求1的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐，它含有不超过约1％w/w的相应(+)-对映体。
4.包含有效量的各自基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐的组合物。
5.权利要求4的组合物，其中所述组合物还包含可药用载体或赋形剂。
6.权利要求4的组合物，其中所述组合物还包含另外的治疗剂。
7.权利要求6的组合物，其中所述另外的治疗剂是抗注意力缺陷障碍剂。
8.权利要求6的组合物，其中所述另外的治疗剂是抗成瘾病症剂。
9.权利要求6的组合物，其中所述另外的治疗剂是抗酒精剂。
10.权利要求6的组合物，其中所述另外的治疗剂是抗尼古丁剂。
11.权利要求6的组合物，其中所述另外的治疗剂是抗阿片样物质剂。
12.权利要求6的组合物，其中所述另外的治疗剂是抗可卡因剂。
13.权利要求6的组合物，其中所述另外的治疗剂是食欲抑制剂。
14.权利要求6的组合物，其中所述另外的治疗剂是抗-LSD剂。
15.权利要求6的组合物，其中所述另外的治疗剂是抗-PCP剂。
16.权利要求6的组合物，其中所述另外的治疗剂是抗帕金森病剂。
17.权利要求6的组合物，其中所述另外的治疗剂是抗抑郁剂。
18.权利要求6的组合物，其中所述另外的治疗剂是抗焦虑剂。
19.权利要求6的组合物，其中所述另外的治疗剂是抗精神病剂。
20.权利要求6的组合物，其中所述另外的治疗剂是抗肥胖药物。
21.治疗或预防可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症的方法，包括给需要这样的治疗或预防的患者施用有效量的各自基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐。
22.权利要求2 1的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐含有不超过约2％w/w的相应(+)-对映体。
23.权利要求21的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐含有不超过约1％w/w的相应(+)-对映体。
24.治疗或预防可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症的方法，其中所述病症选自注意力缺陷障碍、抑郁症、肥胖、帕金森病和抽搐病症，包括给需要这样的治疗或预防的患者施用有效量的各自基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐。
25.治疗或预防可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症的方法，其中所述病症是成瘾病症，包括给需要这样的治疗或预防的患者施用有效量的各自基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐。
26.权利要求24的方法，其中所述注意力缺陷障碍选自注意力缺陷/活动过强障碍，主要不注意型；注意力缺陷/活动过强障碍，主要活动过强-冲动型；注意力缺陷/活动过强障碍，组合型；行为障碍；和对抗性挑衅行为障碍。
27.权利要求24的方法，其中所述抑郁症选自复发性严重抑郁症；心境恶劣病症；和单次发作的严重抑郁症。
28.权利要求24的方法，其中所述帕金森病是精神安定药引起帕金森综合征。
29.权利要求24的方法，其中所述抽搐病症选自图雷特精神障碍、慢性运动障碍、发声抽搐障碍、短时抽搐性障碍、口吃、孤独症和躯体症状化障碍。
30.权利要求25的方法，其中所述成瘾病症选自饮食障碍、冲动控制障碍、与酒精有关的病症、与尼古丁有关的病症、与苯丙胺有关的病症、与大麻有关的病症、与可卡因有关的病症、致幻剂使用障碍、与吸入剂有关的病症以及与阿片样物质有关的病症。
31.治疗或预防注意力缺陷障碍的方法，包括给需要这样的治疗或预防的患者施用有效量的各自基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐。
32.权利要求31的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐含有不超过约2％w/w的相应(+)-对映体。
33.权利要求31的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐含有不超过约1％w/w的相应(+)-对映体。
34.权利要求31的方法，其中所述注意力缺陷障碍选自注意力缺陷/活动过强障碍，主要不注意型；注意力缺陷/活动过强障碍，主要活动过强-冲动型；注意力缺陷/活动过强障碍，组合型；行为障碍；和对抗性挑衅行为障碍。
35.治疗或预防抑郁症的方法，包括给需要这样的治疗或预防的患者施用有效量的各自基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐。
36.权利要求35的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐含有不超过约2％w/w的相应(+)-对映体。
37.权利要求35的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐含有不超过约1％w/w的相应(+)-对映体。
38.权利要求35的方法，其中所述抑郁症选自复发性严重抑郁症；心境恶劣障碍；和单次发作的严重抑郁症。
39.治疗或预防肥胖的方法，包括给需要这样的治疗或预防的患者施用有效量的各自基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐。
40.权利要求39的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐含有不超过约2％w/w的相应(+)-对映体。
41.权利要求39的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐含有不超过约1％w/w的相应(+)-对映体。
42.治疗或预防帕金森病的方法，包括给需要这样的治疗或预防的患者施用有效量的各自基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐。
43.权利要求42的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐含有不超过约2％w/w的相应(+)-对映体。
44.权利要求42的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐含有不超过约1％w/w的相应(+)-对映体。
45.治疗或预防成瘾病症的方法，包括给需要这样的治疗或预防的患者施用有效量的各自基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐。
46.权利要求45的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐含有不超过约2％w/w的相应(+)-对映体。
47.权利要求45的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐含有不超过约1％w/w的相应(+)-对映体。
48.权利要求45的方法，其中所述成瘾病症选自饮食障碍、冲动控制障碍、与酒精有关的病症、与尼古丁有关的病症、与苯丙胺有关的病症、与大麻有关的病症、与可卡因有关的病症、致幻剂使用障碍、与吸入剂有关的病症以及与阿片样物质有关的病症。
49.治疗或预防抽搐病症的方法，包括给需要这样的治疗或预防的患者施用有效量的各自基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐。
50.权利要求49的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐含有不超过约2％w/w的相应(+)-对映体。
51.权利要求49的方法，其中所述(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐含有不超过约1％w/w的相应(+)-对映体。
52.权利要求49的方法，其中所述抽搐病症选自图雷特精神障碍、慢性运动障碍、发声抽搐障碍、短时抽搐性障碍、口吃、孤独症和躯体症状化病症。
53.获得权利要求1的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法，包括下列步骤(a)让有机洗脱剂与(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的溶液流过手性多糖固定相，以提供含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的第一级份；和(b)让第一级份流过手性多糖固定相，以提供含有基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的第二级份。
54.权利要求53的方法，其中所述方法还包括步骤(c)将第二级份浓缩。
55.获得权利要求1的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法，包括下列步骤(a)让有机洗脱剂与(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的溶液流过手性多糖固定相，以提供含有(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的第一级份；(b)将第一级份浓缩以提供残余物；和(c)让有机洗脱剂与残余物的溶液流过手性多糖固定相，以提供含有基本上不含其相应(+)-对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的第二级份。
56.权利要求55的方法，其中所述方法还包括步骤(d)将第二级份浓缩。
全文摘要
本发明涉及(－)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮杂二环[3.1.0]己烷及其可药用盐，含有(－)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐的组合物，和治疗或预防可通过抑制多巴胺再摄取来减轻的病症的方法。在一个实施方案中，所述病症是注意力缺陷障碍、抑郁症、肥胖、帕金森病、抽搐病症或成瘾病症。(－)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用盐优选基本上不含其相应的(+)－对映体。
文档编号A61P25/28GK1575170SQ02821199
公开日2005年2月2日 申请日期2002年8月14日 优先权日2001年8月24日
发明者A·S·利帕, J·W·埃普斯坦 申请人:多夫药品公司