专利名称：显示防腐效力的非水油性可注射制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可注射制剂，其包含治疗有效量的活性成分、包含所述活性成分的油、与所述油不会相分离的亲水性赋形剂和/或与所述亲水性赋形剂组合的油亲和性(通常称作“亲油性”)防腐剂，与单独施用所述防腐剂相比，其可以显示更高的防腐效力。
背景技术：
在药物不具有适当的抗微生物活性的情况下，包含该药物的可注射制剂应该和抗微生物防腐剂或任何合适的添加剂一起提供以防止微生物的增殖或污染。特别地，多剂量注射剂可能为如下制剂:其中，注射剂被多次从药水瓶中抽出(或取出)，要不然，注射针多次刺入药筒中，而被使用。为了应对在反复使用时可能发生的微生物污染，需要高的抗微生物活性。尽管对具有改进的防腐能力的水性可注射制剂已经完成了许多研究和调查，但是仍然需要去开发具有高防腐能力的非水可注射制剂。

发明内容
技术问题本发明的发明人已经进行了广泛而深入的研究和多种实验，发现与单独施用亲油性防腐剂相比，根据本发明的如下所述的具有特定组分组成的可注射制剂可以令人惊奇地显示更高的防腐活性，由此完成了本发明。技术方案`因此，本发明提供了一种可注射制剂，其包含生理学上有效量的活性成分、包含所述活性成分的油、与所述油不会相分离的亲水性赋形剂和与所述亲水性赋形剂组合的亲油性防腐剂，与单独施用亲油性防腐剂相比，其显示更高的防腐能力(下文中，称作‘防腐效力，)。所述可注射制剂通常用于如下情形中:应该快速达到所需的药物有效水平，所述药物不能经口施用，所述药物会被消化液变性或更少吸收，和/或所述药物刺激胃肠道(GI道)粘膜，并且可以通过皮内、皮下、肌内、静脉内或动脉内路径直接地施用。这种可注射制剂应该为无菌的，以及多剂量制剂应该具有防腐效力以在使用过程中保持无菌条件。特别地，非水油性可注射制剂可以为如下的制剂:其被用作用于溶解水不溶性药物的溶剂，要不然，其采用油作为分散或悬浮粉末形式的活性成分(其在油中是不溶的)的介质。基于上述的多剂量可注射制剂必须确保高的防腐效力，而因此可以具有能够重复施用的优点，而因此提高了在使用中的便利性并减少药品和/或用于药品的容器的浪费。然而，必须特别注意制剂的稳定性和存储。在下文中，将更加详细地描述本发明。治疗有效量的活性成分可以为蛋白质或肽药物和透明质酸或其无机盐。所述活性成分的另一些实例可以包括:睾酮酯、孕酮酯、氟哌啶醇酯、诺酸龙癸酯(nandrolonedecanoate)、十一碳烯酸去甲睾酮(boldenone undecylenate)等，而不特别限于此。在本发明中描述的活性成分可以被包含在油中。更具体地，所述活性成分可以被溶解、分散或悬浮在油中，然而，在油中包含活性成分的这种方式不特别限于上述这些。根据一个优选的实施方式，所述活性成分可以以在其表面上被亲油性物质包覆并分散或悬浮在油中的粒子形式存在。这种亲油性物质可以选自脂质、脂质衍生物、脂肪酸、脂肪酸盐、脂肪酸酯衍生物、其它脂肪酸衍生物、表面活性剂、卵磷脂、透明质酸和蜡。关于此，本发明申请人所拥有的韩国专利第0329336号的内容以引用的方式被并入。术语“治疗有效量”表示减轻或缓解使用药物治疗的疾病的至少一种或多种症状所施用的药物量，或者有效延缓要预防疾病的临床标志或症状发作的活性成分量。也就是说，治疗有效量实际上表示表现如下效果的量:(I)疾病进展的逆转效果；(2)在一定程度上疾病进展的抑制效果；和/或(3)适当地减轻(优选消除)至少一种或多种与疾病相关的症状的效果。所述治疗有效量可以通过在体内和/或体外模型系统中测试化合物而由实验结果确定。根据本发明，所述油可以为在其中溶解、分散和/或悬浮活性成分的溶剂，并且可以包括，例如，甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、中链甘油三酯(MCT)、芝麻油、花生油(peanutoil)、蓖麻油、橄榄油、玉米油、棉籽油、大豆油、薄荷油、椰子油、棕榈籽油(palm seedoil)、红花油等，而不特别限于此。这些物质可以单独使用或作为其中两种或更多种的混合物使用。根据本发明，亲油性防腐剂是防止可注射制剂变质和/或分解的组分，也就是说，加入亲油性防腐剂以防止因微生物的活动而使动物/植物有机物质分解。所述防腐剂必须对人体无害，并且活性成分的效力和/或毒性不会因加入防腐剂而发生变化或改变。用于作为注射剂主要类型的水溶性可注射制剂的防腐剂可以包括，例如，苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯`、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、硫柳汞(thiomerosal)、三氯丁醇、苯氧乙醇等。然而，在根据本发明的非水油性可注射制剂包含通常用于水溶性可注射制剂的防腐剂的情况下，难以达到与水溶性可注射制剂的防腐效力基本相同的防腐效力。可用于本发明中的亲油性防腐剂可以为选自，例如，苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、硫柳汞、三氯丁醇和苯氧乙醇中的至少一种，而不特别限于此。所述亲油性防腐剂的含量范围可以为相对于制剂总重量的0.01 20%(w/v)。在所述含量太低的情况下，难以达到防腐效果。相反地，如果所述含量太高，则会显示毒性效果，因此不优选。更优选地，所述含量范围为0.1 10% (w/v),以及最优选，0.1 5% (w/V)。在此使用的亲水性赋形剂表示与亲油性防腐剂组合并且能够在水相(其中存在微生物)与亲油性防腐剂之间接触的赋形剂。亲水性赋形剂的现实实例可以为选自丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、乙酸、柠檬酸、二甲亚砜(DMS0)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基乙酰胺(DMA)中的至少一种，而不特别限于此。丙二醇作为亲水性赋形剂为这样一种赋形剂，其通常用作共溶剂来提高在水溶液型制剂和/或乳液制剂中的药物溶解度。已知还具有防腐效力的丙二醇可以被用作消毒齐U。然而，为了将丙二醇用作水溶液型可注射制剂的防腐剂成分，其必须以高浓度应用。因此，已知丙二醇难以在可注射制剂中用作典型的防腐剂以直接向血液、皮下组织、皮肤或肌肉中施用药物溶液。然而，根据本发明，令人惊奇地确认，即使连同亲油性防腐剂一起向非水可注射制剂中加入少量的丙二醇，也可以提高所述制剂的防腐效力。作为亲油性赋形剂的其它实例，聚乙二醇可以具有范围为200 10，000, 000的数均分子量，而聚丙二醇可以具有200 5，000的数均分子量。上述亲油性赋形剂的含量范围可以为相对于制剂的总重量的0.01 20% (w/v)。在所述含量太低的情况下，难以达到防腐效力的协同效应。相反地，如果所述含量太高，则可能显示毒性效果或可能发生相分离，因此不优选。更优选地，所述含量范围为0.1 10%(w/v),以及特别优选,0.1 5.0% (w/v)。本发明的可注射制剂可以具有高防腐效力。一般而言，微生物几乎不能在缺少水的非水油性制剂中存活，也就是，以低水活性状态。然而，在所述可注射制剂与在微生物周围的痕量水一起被引入的情况下，根据微生物的种类，某些可能偶然地存活。特别地，金黄色葡萄球菌(S.aureus)、黑曲霉(A.niger)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、白色念球菌(C.albicans)等，很少死亡，而是保持恒定数目的个体或极其缓慢地死亡。考虑到用于将药物溶液直接施用至血液、皮下组织、皮肤或肌肉中的可注射制剂的特征，所述可注射制剂的防腐效力需要高于微生物不生长的水平和基本不能满足使用要求的水平。因此，本发明的特征在于:与单独使用亲油性防腐剂相比，通过使亲油性防腐剂与亲水性赋形剂组合在一起，亲油性防腐剂可以与包含引入到其中的微生物的水相接触，从而达到优异的防腐效力。更特别地，根据本发明的可注射制剂(缩写为“本发明的制剂”)的防腐效力可以表示为:当将IO5 IO6个细菌加入到Iml或Ig的本发明的制剂中时，在6小时后细菌的数量减少至IO3 IO4个以下。除此之外，防腐效力可以表示为:当将IO5 IO6个细菌加入到Iml或Ig的本发明的`制剂中时，在7天后细菌的数量减少至IO4 IO5个以下。关于此，所述细菌可以为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌(E.coli)等，而不特别限于此。当通过本发明达到的防腐效力用真菌表示时，其可以表示为:当将IO5 IO6个真菌加入到Img或Ig的本发明的制剂中时，在7天后真菌的数量减少至IO5 IO6个以下。除此之外，上述防腐效力可以表示为:当将IO5 IO6个真菌加入到Img或Ig的本发明的制剂中时，在7天后真菌的数量减少至IO3 IO4个以下。在这种情况下，这种真菌可以为黑曲霉、白色念球菌等，而不特别限于此。关于此，在非水油相和其中包含微生物的水相之间分配的分配系数‘P’可以成为确定防腐效力的标准。所述分配系数P为通过用在油相中的防腐剂的浓度除以在水相中的防腐剂的浓度计算得到的值。如果分配系数高，则防腐剂在油相中的浓度增加，因此导致难以到达防腐效果。相反地，如果分配系数低，则可以改善在油相与水相之间的分布，从而即使在水相中也会有足够的防腐效果。因此，可以认为分配系数越低，油性制剂对存活于水相的细菌或真菌的防腐效力越高。这种分配系数可以根据油和/或防腐剂的种类而显著变化。例如，在通过使用中链甘油三酯(MCT)作为油和苯酚作为防腐剂(在本领域中最为常用)测量的分配系数的情况下，测量的分配系数可以为大约13.7，而关于LogP为1.1。这表示存在于水相中的苯酚的浓度仅为存在于油相中的苯酚的浓度的1/13.7，因此造成难以达到所需的防腐效力。至于不包含用于本发明的亲水性赋形剂的制剂，由于分配系数非常高，亲水性防腐剂在水相中的浓度显著下降。相反地，包含所述亲水性赋形剂的制剂在水相中显示增加的浓度。根据本发明的多剂量非水油性可注射制剂可以包含亲油性防腐剂和亲水性赋形齐U，二者对油具有不同的亲和性，并不会显示亲水性赋形剂与油的相分离。在亲油性防腐剂与亲水性赋形剂之间发生的相分离可以根据用于上述物质组合的材料的种类及其含量而局部地变化。其原因是基于如下的假定:在亲油性防腐剂和亲水性赋形剂的特定组合中，个体组分的固有特征可以彼此相互影响。因此，基于如上所述的本发明的整体说明，通过所选物质的反复实验，本领域的技术人员不难合适地确定非相分离的亲油性防腐剂和亲水性赋形剂的含量和含量比。尽管上述的一个实施方式是作为以下对比实施例1提出的，但是本发明的范围不特别限于此。根据一个优选的实施方式，亲油性防腐剂与亲水性赋形剂的含量比可以根据所使用的材料的种类略有变化。然而，通常考虑到提高的防腐效力的表现，相分离的抑制等，所述含量比范围可以为1:10 10:1 (重量比)。根据一个示例性的实施方式，本发明的可注射制剂可以为包含如下组分的制剂:悬浮在中链甘油三酯(MCT)中的0.1 100mg/ml的hGH, 0.1 1.5%w/v的丙二醇和0.1 l%w/v的苯酌.。当然，根据本发明的非水油性可注射制剂可以进一步包含相关领域内已知的其它组分。有益效果根据本发明的非水油性可注射制剂不显示相分离，是稳定的，并且展示非常高的防腐效力。因此，本发明的制剂可以有效地用作可注射制剂，特别地，多剂量型非水油性可注射制剂。
具体实施例方式在下文中，将通过下面的实施例详细地描述本发明的优选实施方式，然而，本发明的范围不特别限于这些实施例。参考欧洲药典和美国药典进行评价防腐效力的方法，同时在多种细菌和真菌中集中注意具有高的存活特征的金黄色葡萄球菌和黑曲霉。确认用于药物的典型防腐剂是否展现防腐效力的实验参照防腐效力测试(PETs)。这种PET是在将微生物加入到包含防腐剂的制剂中以达到每Iml或Ig的该制剂IO5 IO6微生物之后，测定微生物个体的数量随时间的变化。PETs在欧洲药典(EP5.1.3抗微生物防腐效力(EP5.1.3Efficacy of Antimicrobial Preservation))和美国药典 T (USP51 抗微生物效力测试(USP 51Antimicrobial Effectiveness Testing))中进行了代表性地说明。从下面的实施例和对比实施例中将更加详细地理解本发明。对比例1: 用于测暈由防腐剂引起的相稳定性的测试实施实验以确认在按照预定的存储条件将制剂存储在5°C下数天的情况下制剂是否分离为油相和水相。实验结果示于下面的表I中。在下表中，含量是用Wt% (w/v)的单位表示的。[表I]
权利要求
1.一种可注射制剂，其包含: 生理学上有效量的活性成分； 包含所述活性成分的油； 与所述油不会相分离的亲水性赋形剂；和 与所述亲水性赋形剂 组合的亲油性防腐剂， 与单独施用所述亲油性防腐剂相比，所述可注射制剂显示更高的防腐效力。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述防腐效力表示如下:当将IO5 IO6个细菌加入到Iml或Ig的可注射制剂中时，在6小时之后所述细菌为IO3 IO4个以下。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述防腐效力表示如下:当将IO5 IO6个细菌加入到Iml或Ig的可注射制剂中时，在7天之后所述细菌为IO4 IO5个以下。
4.根据权利要求2或3所述的制剂，其中，所述细菌为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或大肠杆菌。
5.根据权利要求4所述的制剂，其中，所述细菌为金黄色葡萄球菌。
6.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述防腐效力表示如下:当将IO5 IO6个真菌加入到Iml或Ig的可注射制剂中时，在7天之后所述真菌为IO5 IO6个以下。
7.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述防腐效力表示如下:当将IO5 IO6个真菌加入到Iml或Ig的可注射制剂中时，在7天之后所述真菌为IO3 IO4个以下。
8.根据权利要求6或7所述的制剂，其中，所述真菌为黑曲霉或白色念球菌。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中，所述真菌为黑曲霉。
10.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述活性成分为蛋白质或肽药物和透明质酸或其无机盐。
11.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述油为选自甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、中链甘油三酯(MCT)、芝麻油、花生油、蓖麻油、橄榄油、玉米油、棉籽油、大豆油、薄荷油、椰子油、棕榈籽油和红花油中的至少一种或两种以上。
12.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述亲油性防腐剂为选自苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、硫柳汞、三氯丁醇、乙醇和苯氧乙醇中的至少一种。
13.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述亲水性赋形剂为选自丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、乙酸、柠檬酸、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基乙酰胺(DMA)中的至少一种。
14.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述亲性油防腐剂的浓度为0.01 20%重量/体积(％ (w/v)),而所述亲水性赋形剂的浓度为0.01 20%重量/体积(％ (w/v))。
15.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述亲油性防腐剂与所述亲水性赋形剂的重量比的范围为1:10 10:1。
16.根据权利要求1所述的制剂，其中，所述可注射制剂为用于多次剂量施用的制剂。
17.根据权利要求1所述的制剂，其中，0.1 100mg/ml的hGH、0.1 1.5%重量/体积(％ (w/v))的丙二醇和0.1 1%重量/体积(％ (w/v))的苯酚被悬浮在MCT中。
全文摘要
本发明公开了一种优选的多剂量型非水油性可注射制剂，其包含表现治疗效果的活性成分(药物)，所述活性成分以治疗有效的量溶解、分散或悬浮在油中。所公开的非水油性可注射制剂可以包含亲油性防腐剂和亲水性赋形剂，当将所述赋形剂与所述亲油性防腐剂混合时，所述亲水性赋形剂不会与所述亲油性防腐剂发生相分离。
文档编号A61K9/113GK103108624SQ201180044041
公开日2013年5月15日 申请日期2011年9月9日 优先权日2010年9月16日
发明者苏震彦, 吕东骏, 张允宣 申请人:株式会社Lg生命科学