专利名称：含3-苯甲酰基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及在3-位上有任选取代的苯甲酰基的3，7，9，9-四取代的3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷化合物的应用，用于治疗心律失常和用于制备适于这种治疗的药物。
本发明目的是开发具有改良作用方式的、新的抗心律失常的药物制剂。
在DE-OS2658558中已知3-烷酰基-和3-芳酰基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物，它们呈现有中枢镇痛作用。
现在发现，落入DE-OS2658558范围内的3-苯甲酰基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷化合物有抗心律失常作用，用于治疗心律率乱，尤其适于心动过速心律失常。
按本发明，通式Ⅰ的3-苯甲酰基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷化合物及其药用酸加合盐用于制备治疗大哺乳动物和人的心律失常的有效药剂的作为有效成分
式中R1为1-6个碳原子的烷基或4-7个碳原子的环烷基，R2为低碳烷基，R3为低碳烷基，或R2和R3共同形成3-6个碳原子的亚烷基，R4为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基或R6-SO2-基，R6为氟或低碳烷基，R5为氢、卤素、三氟甲基或硝基。
式Ⅰ化合物的R1为烷基时，可以是直链或支链，具有1-6个、优选为3-5碳原子。环烷基烷基R1含4-9、优选为4-7个碳原子。特别适宜的R1基为含3-5个碳原子的烷基。
若取代基R2和R3是低碳烷基，则可以是直链或支链的并含1-4个、优选为1-3个碳原子，特别是甲基。若R2与R2共同形成亚烷基，则可以含3-6个、优选为4-5个碳原子。其中R2和R3共同为一个4-5个碳原子的亚烷基链的这种化合物是特别适宜的。苯甲酰基的取代基R4优选为卤素，若R4为R6-SO2-基时，则低级烷基R6可以含1-4个碳原子，尤其是甲基。
式Ⅰ化合物的药用酸加合盐适宜用无机酸盐，例如氢卤酸尤其是盐酸、或硫酸的盐，有机酸尤其是低碳脂族一元或二元酸如乙酸丙二酸、富马酸、酒石酸、乳酸、马来酸或柠檬酸、或芳酸，如水杨酸的盐，也可用有机磺酸和低碳烷基磺酸如甲烷磺酸或任选在苯环上由卤素或低碳烷基取代的苯磺酸，如对甲苯磺酸的盐。
本发明用于治疗心律失常的式Ⅰ化合物落入到DE-OS2658558所述的具有中枢镇痛作用的3-芳酰基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物的范围内，并从该德国专利中部分已知。
现在意外地发现，本发明的式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐具有抗心律失常作用。特别对Ⅲ型有抗心律失常作用，延长心脏的有效不应期，从而导致心电图的QT波的延长。这些化合物具有良好的作用方式，有优良的耐受性，长作用时间，并且对心动过速心律失常和降压作用之间有如此高的选择性，即在呈现抗心律失常的剂量时，对律和(或)血压没有不希望的影响。这些化合物的特征是尤其适于心动过速状态下的抗心律失常作用。
这些化合物的抗心律失常作用可用标准药理学方法测定。
药理研究方法的说明
1.最低中毒剂量的测定体重20-25g雄性小鼠经口灌胃，受试物质300mg/kg。给药后观察动物的毒性症状3小时。给药后72小时记录全部症状及死亡状况。也要观察出记录伴随的症候。若观察到有死亡或强毒性症候时，用另外的小鼠给较小剂量，直到观察不到毒性为止。引起死亡或强毒性症候的最低剂量(为最低中毒剂量)列于下表A中。在表A中列出的实施例号就是后面的制备实施例号。
表A 2.麻醉豚鼠的心动过速状态下化合物抗心律失常作用的在体研究经静脉注射使用麻醉豚鼠，研究受试物质对在提高心律条件下对有效不应期(=ERP)的作用。将两极插入导管经颈静脉插入到全麻下动物的右心室中。在整个研究过程中，通过电刺激使动物的心律控制在正常心律的大约150%。受试物质用针头经静脉注射到另一侧颈静脉中，测定颈动脉(血压计用Statham压力传感器)的收缩压和舒张压(=SAP和DAP)所用的受试物质静脉注入增高的(累积)剂量。在注入第一个剂量之前和每给一个剂量的8分钟后用双脉冲记录仪测定ERP。延长ERP到初始值的115%的剂量为有效剂量(=ERP-ED115)。作为降血压作用的有效剂量是，使SAP降低到初始值的85%的剂量(=SAP-ED85)，以及使DAP降低到初始值的85%的剂量(=DAP-ED85)。
用上述方法所得的结果列于下表B中。受试物质的实施例的编号就是后面的制备实施例号。
表B
这些物质对延长功能性不应期的作用也可以用测定豚鼠右心房离体乳头状肌的延长不应期作用来测定。
上述试验结果表明，式Ⅰ化合物具有抗心律失常作用和明显延长心肌的有效不应期的作用，而且这些物质呈现有效的降压作用的剂量明显地比不应期延长的有效剂量为高。
由于上述作用方式，本发明化合物可用于心动过速心律失常(期外收缩，房颤)，并可用来预防和治疗大哺乳动物和人的心律失常。本发明物质尤其适于抑制同时提高心律的心动过速心律失常的出现。
所用的剂量因人而异，随受治患者的状态、所用的物质和给药方式不同而变化。例如胃肠道外的剂型一般比口服用药的有效成分低。对人和大哺乳动物一般所用的剂型中，每单位剂型的有效物质含量为0.5-100mg，尤其是1-25mg。
本发明化合物可与常规药用助剂和(或)载体制成固体或液体药物剂型。作为固体的制剂是口服用制剂，如片剂、糖衣片剂、胶囊、粉剂或颗粒剂，也可用栓剂。这些制剂除含有药用常规助剂如润滑剂或片剂崩解剂外，还含有常规的无机和(或)有机载体如滑石粉、乳糖或淀粉。液体制剂如溶液、悬浮液或乳剂含有有效物质和常规稀释剂如水、油和(或)悬浮剂如聚乙二醇等。还可加入其它助剂，如防腐剂、矫味剂等。
有效物质可与药用助剂和(或)载体按已知方法制成制剂。为了制备固体剂型，可将有效成分与例如助剂和(或)载体按常规方法混合，制成湿颗粒或干颗粒，颗粒或粉末可直接装入胶囊中或用常规方法压成电核并任选地按已知方法包衣。
式Ⅰ化合物可按已知方法、按上述DE-OS2658558所述方法制备，或者用类似的方法制备。例如制备式Ⅰ化合物可这样得到，用通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ的酸或有反应活性的羧酸衍生物酰化。
式中，R1、R2、R3、R4和R5含义同前，X为羟基或有反应活性基团，并任选地将游离的式Ⅰ化合物转变成它的药用酸加合盐，或将酸加合盐转变成游离的式Ⅰ化合物。
式Ⅱ的胶与式Ⅲ的酸或酸衍生物的反应可按常规方法生成酰胺。式Ⅲ的有反应活性的酸衍生物尤其可考虑为酰卤，优选为酰氯和酸酐。酰化反应可在反应条件下惰性的溶剂中、并任选地在酸结合剂的存在下进行。适宜的溶剂例如卤代烃类如二氯甲烷，芳烃如苯，环醚如四氢呋喃或二噁烷，二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。适宜的酸结合剂为无机碱，尤其是碱金属氢氧化物或有机碱如低碳叔胺和吡啶。
作为原料应用的式Ⅱ的3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷化合物在DE-OS2658558中是已知的，或可按此专利所述的方法或类似于所述的方法，按已知方式制备。
下面的实施例对本发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
下面的实施例1-3叙述了含有本发明式Ⅰ的有效物质的药剂，以及制备这些药剂的方法。
实施例1片剂组成3-(4-氯代苯甲酰基)-7(正丁基)-9，9-四亚甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-单盐酸盐20份玉米淀粉30份乳糖55份聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25R) 5份硬脂酸镁2份滑石粉3份总量115份制造方法在混合器内有效物质与玉米淀粉和粉状乳糖混合，得到的混合物用20%聚乙烯吡咯烷酮(BASF制造，KollidonR25)于去离子水的溶液湿润，必要时再加入去离子水，湿颗粒经2mm筛过筛，40℃干燥，然后过1mm筛(Frewitt机)。颗粒与硬脂酸镁和滑石粉混合后，压成片重为115mg的片剂，每片中含有效物质20mg。
实施例2胶囊组成3-(2，4-二氯苯甲酰基)-7-甲基-9，9-五亚甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-单盐酸盐20份玉米淀粉20份乳糖45份聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25R) 3份硬脂酸镁1.5份硅酸(Aerosil 200R) 0.5份总量90份制造方法在混合器中将有效物质与玉米淀粉和粉状乳糖混合，得到的混合物用20%聚乙烯吡咯烷酮(BASF制造，KollidonR25)的去离子水溶液湿润，如若必要，可再加入去离子水。湿颗粒经1.6mm筛过筛(Frewitt机)。40℃干燥，然后，过1mm筛(Frewitt)，颗粒与硬脂酸镁和细微分散的硅酸(Degussa制造，Aerosil 200R)混合，用自动胶囊填充机灌装90mg到4号硬胶囊中，得到每个含20mg有效物质的胶囊。
实施例3安瓿组成(每安瓿)3-(2，4-二氯苯甲酰基)-7-(正丁基)-9，9-四亚甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-盐酸盐5mg氯化钠16mg注射用水加至2ml制造方法将氯化钠溶于注射用水中，加入有效物质，搅拌下使溶解。加入注射用水到终体积。溶液经0.25μ滤膜过滤，灌装到褐色玻璃安瓿中，每只2.15ml，熔封。121℃蒸汽灭菌30分钟。在2ml注射液中含有效物质5mg。
下面的实施例进一步说明式Ⅰ化合物的制备方法。
实施例43-(4-氯代苯甲酰基)-7-(正丁基)-9，9-四亚甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷在冰冷却和搅拌下，将4.38g4-氯代苯甲酰氯加到5.19g7-(正丁基)-9，9-四亚甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷于由80ml二氯甲烷和10ml氢氧化钠水溶液组成的混合液的溶液中，反应混合物反应1小时。然后加水100ml，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取2次，合并有机层，硫酸镁干燥，浓缩。得到8.6g3-(4-氯代苯甲酰基)-7-(正丁基)-9，9-四亚甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，为油状物，于冰柜中结晶，mp.105-107℃。
本标题化合物与异丙醇制盐酸溶液反应，可得到其盐酸盐，mp.220-230℃。
按照实施例4所述的方法也可得到如下的式Ⅰ化合物。


权利要求
1.通式Ⅰ的3-苯甲酰-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物和其药用酸加合盐的应用，用于制备治疗大哺乳动物和人的心律失常的药剂 R1为1-6个碳原子的烷基或4-7个碳原子的环烷基，R2为低碳烷基，R3为低碳烷基，或R2和R3共同形成一个带3-6个碳原子的亚烷基，R4为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基或R6-SO2-基，R6为氟或低碳烷基，R5为氢、卤素、三氟甲基或硝基。
2.根据权利要求1的应用，其特征是，加入这样的式Ⅰ化合物，其中R1为含3-5个碳原子的烷基，R2和R3构成含4-5个碳原子的亚烷基，R4为卤素，R5为氢或卤素。
3.制备抗心律失常药剂的方法，其特征是，将有效量的、权利要求1的式Ⅰ3-苯甲酰-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷化合物与常规的药用助剂和(或)载体物质混合制成适宜的药剂。
4.抗心律失常的药剂，其特征是，含有有效量的权利要求1的式Ⅰ3-苯甲酰-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷化合物和常规药用助剂和(或)载体物质。
全文摘要
叙述了通式I的3-苯甲酰-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷化合物及其药用酸加合盐的应用，用于制备治疗大哺乳动物和人的心律失常的药用制剂。式中R
文档编号A61K31/495GK1110556SQ9510160
公开日1995年10月25日 申请日期1995年1月25日 优先权日1994年2月1日
发明者U·舒昂, R·布鲁克纳, J·梅尔, D·索马兰 申请人:卡利药物化学股份公司