专利名称：阴道粘膜消毒杀菌制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及阴道消毒杀菌系列制剂，具体讲涉及西地碘妇科用药。
背景技术：
碘作为消毒杀菌剂广泛应用于消毒已逾一个世纪。碘堪称高效低毒杀菌剂，它不仅对各种细菌，对需氧菌和厌氧菌都有杀灭作用，不仅如此，对各种真菌，病毒也均有无选择性的杀灭作用。但由于碘元素的活性决定了它的化学稳定性差，难溶于水，臭味大，对皮肤粘膜有刺激性，不能直接用于粘膜消毒。上述缺点不同程度的限制了碘在医药方面的应用。
在妇科疾病中宫颈炎、盆腔炎、阴道炎、宫颈糜烂、外阴瘙痒等疾病发病率极高，这些妇科常见病和多发病程度不同地影响了广大妇女的身心健康。究其发病原因无不直接或间接与诸如细菌、真菌、或病毒一类微生物感染有关。治疗和预防上述疾病的药物大多是抗菌素，如克霉唑、氟康唑、联苯苄唑等。使用的剂型有阴道栓、泡腾片、外用洗液等，由于这些疾病的发病机理，尤其是致病微生物的复杂性、发病部位环境的特殊性，以及上述抗菌素抗菌谱的局限性以及耐药性，有的药物最初对某种真菌有效，一段时间后便产生了耐药菌株而无效，而有的药物对细菌特别是厌氧菌效果较差，对病毒根本无效。
虽然作为消毒杀菌剂的碘具有对各种微生物无选择性的杀灭作用，它直接卤化菌体蛋白而灭活各种微生物，且不产生耐药性。由于碘对粘膜有强烈的刺激性，理化性质不稳定，所以不能直接用于阴道或外阴粘膜消毒。原因是溶度高时，杀菌效果好，但对粘膜刺激性大，碘溶度低于于100ug/ml时，稳定性差。

发明内容
本发明的目的就是利用现代药剂技术，成功研制纳米级的西地碘，提高碘的溶出度、溶出速度和稳定性，在碘溶度10ug/ml以上能有效杀灭各种微生物，无刺激性，而且理化性质稳定。用于治疗阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂和外阴瘙痒的阴道粘膜消毒杀菌系列制剂。
本发明提供的阴道粘膜消毒杀菌制剂，其特征在于所述阴道粘膜消毒杀菌系列制剂包括西地碘。
本发明提供的优选的阴道粘膜消毒杀菌系列制剂中包括β-环糊精与冰片、薄荷油或薄荷脑形成的包合物。
本发明提供的再一优选的阴道粘膜消毒杀菌制剂中包括崩解剂、致酸剂、稀释剂。
本发明提供的又一优选阴道粘膜消毒杀菌制剂中的西地碘为冷冻干燥法制备的西地碘。
本发明提供的另一优选的阴道粘膜消毒杀菌制剂中，所述西地碘为纳米级西地碘。纳米级西地碘溶出度极快，遇水后速溶即达饱和，而普通碘溶出度很慢，15分钟以上才能达饱和溶解度。因此，纳米级西地碘起效快。
本发明提供的最优选的阴道粘膜消毒杀菌制剂中，按百分重量计，含西地碘0.10-25.0％。
本发明提供的制剂为利用药剂技术，用冷冻干燥方法制备西地碘冻干粉，配以薄荷、冰片助剂制得颗粒剂、泡腾片、分散片。实验证明，本发明提供的制剂其有效碘在10ug/ml剂量以上，就能有效杀灭各种微生物，可用于治疗由细菌、真菌、病毒所致的妇科阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂、外阴瘙痒等妇科疾病，其制剂理化性质稳定，刺激性小或无刺激性。
本发明提供的制剂中，采用的载体为环糊精及其衍生物，这种载体为优良的分子胶囊载体。首先以环糊精为分子胶囊载体物，采用包合工艺，冷冻干燥方法制得西地碘冻干粉，形成粒径达到纳米级分子胶囊物。制成含西地碘的颗粒剂、分散片、泡腾片。
本发明中所说的载体材料为α-CD、β-CD、γ-CD及环糊精衍生物，如羟丙基α-CD、羟丙基β-CD、羟丙基γ-CD、羟甲基β-CD、二甲基β-CD、碘丁基醚β-CD、麦芽糖-β-CD等。这些载体，与碘形成1∶1主客分子包合物。其配比为碘化 3.0-15％，碘 1.0-20.0％β-环糊精70.0-96.0％本发明提供的制备西地碘冻干粉工艺中，于β-环糊精溶液中，加入由碘和碘化钾配置的水溶液，配制碘-β环糊精包合物。将配置的碘-β环糊精包合物溶于蒸馏水中，经高压高速匀质机搅拌均质，迅速降温，冷冻干燥得纳米级西地碘冻干粉。
除用碘化钾和碘化钠类助溶剂制备成的碘溶液制备碘-β环糊精包容物外，也可用醇一类有机溶剂溶解碘，制成碘的醇类溶液，其后再将其加到β环糊精的水溶液中，制备碘-β环糊精包合物。
本发明提供的颗粒剂遇水迅速溶解，形成高效低毒消毒液，并根据需要用水调节比例，可形成不同溶度的消毒液，可直接用于外阴粘膜的消毒，也可用于阴道粘膜的冲洗，治疗由细菌、真菌、病毒引起的阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂等妇科疾病，疗效确切，使用方便，无刺激性。
本发明提供的西地碘泡腾片、分散片可直接植入阴道内，在体液的作用下迅速崩解释放碘分子，达到治疗由细菌、真菌、病毒引起的阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂等妇科疾病的目的。还可将本发明提供的西地碘泡腾片、分散片溶解在水中，形成西地碘溶液，用于阴道、皮肤、粘膜冲洗消毒。
本发明中的环糊精及其衍生物包括α、β、γ-环糊精类、烷基取代环糊精类，如如甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精；黄甲基醚-β-环糊精，麦芽糖基-β-环糊精。
本发明中的稀释剂包括甘露醇、乳糖、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、山梨醇、木醇等。
本发明中的崩解剂包括玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、CMC-Na、交联CMC-Na等。
本发明中的致酸剂包括柠檬酸、苹果酸、酒石酸、酒石酸氢钾、富马酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、山梨酸、硼酸、已二酸等。
本发明中的粘合剂包括聚乙稀吡咯烷、聚乙二醇系列物，低取代羟丙基纤维素，CMC-Na。
本发明提供的制剂中辅佐药物为如薄荷脑、薄荷油、冰片。
本发明中碱式盐为NaHCO3。
为了更好的发挥西地碘作用，与如下辅料配伍如稀释剂甘露醇、乳糖、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、山梨醇、木醇等；崩解剂玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、CMC-Na、交联CMC-Na等；致酸剂柠檬酸、苹果酸、酒石酸、酒石酸氢钾、富马酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、山梨酸、硼酸、已二酸等；粘合剂聚乙稀吡咯烷、聚乙二醇系列物，低取代羟丙基纤维素，CMC-Na等，在处方中适当加入辅佐药物薄荷脑或冰片或薄荷油的β-CD包合物，制成包括新型西地碘制剂—颗粒剂、分散片，加入碱式盐制成泡腾片。
下面以颗粒剂为例说明其处方中各种配比1、西地碘 0.10-25.0％
(1)碘化钾 3.0-15％(2)碘 1.0-20.0％(3)β-环糊精 70.0-96.0％2、薄荷脑β-环糊精包合物 1.0-25％(1)薄荷脑 3.0-25％(2)β-环糊精 75.0-97％3、苹果酸 0.5-3.0％4、乳糖 10.0--60％5、甘露醇 12％-35.4％6、胶联PVP(聚乙稀聚吡咯烷酮) 2.5-20.0％7、聚乙二醇4000 0.5-5.0％按上述配比将西地碘、薄荷脑-β环糊精包合物，苹果酸，乳糖，甘露醇和胶联PVP以等量逐渐混合均匀，以聚乙二醇4000水溶液作粘合剂成软材，造粒，干燥，整粒，分装即得。
具体实施方案实施例一 制备西地碘冻干粉，方法11、取碘化钾12g，加水40ml，再加碘18g，研磨使其溶解，备用。
2、取β环糊精75g，置1000ml烧瓶中，加水300ml于60-90℃水浴加热，搅拌使其全部溶解，备用。
3、将碘溶液在搅拌下加入到所配制的β-环糊精溶液中，维持水浴温度60-90℃，持续搅拌2小时，降温，过滤，低温真空干燥，干燥物粉碎过80目筛，得碘-β-环糊精包合物---西地碘，碘含量12-20％，得率90％以上。
4、碘-β-环糊精包合物，搅拌条件下溶解在纯化水中，经高压高速均质机均质处理，将所得溶液冷冻干燥得西地碘冻干粉。该冻干粉粒径达纳米级。
实施例二 制备西地碘冻干粉，方法21、取18g碘，搅拌下加入适量乙醇制成碘醇溶液，备用。
2、取β环糊精75g，置1000ml烧瓶中，加水300ml于60-90℃水浴加热，搅拌使其全部溶解，备用。
3、搅拌下将碘醇溶液加到β-环糊精溶液中，维持水浴温度60-90℃，持续搅拌2小时，降温，过滤，低温真空干燥，干燥物粉碎过80目筛，得碘-β-环糊精包合物---西地碘，碘含量12-20％，得率90％以上。
4、碘-β-环糊精包合物，搅拌条件下溶解在纯化水中，在高压高速均质机均质，溶液冷冻干燥得西地碘冻干粉。该冻干粉粒径达纳米级。
实施例三 制备薄荷脑-β环糊精包合物75℃下，将环糊精加入500ml烧瓶中，于其中加入300ml水。再于75℃水浴中加热，搅拌溶解。另取薄荷脑10g，溶于适量乙醇中溶解，再置于上述烧瓶中，50℃下搅拌2小时，放置至室温，减压条件下布氏漏斗过滤沉淀，刮出白色固体物，低温真空干燥，粉碎过80目筛，即得薄荷脑环糊精包合物。
实施例四 制备西地碘颗粒剂称取西地碘50g，薄荷脑-β环糊精包合物40g，聚乙稀聚吡咯酮150g，乳糖300g，甘露醇170g，苹果酸60g，以等量递升法混合均匀，过20目筛，加4％聚乙二醇4000水溶液适量制成软材，制粒，低温干燥，整粒，分装即得标题颗粒剂。
实施例五 制备西地碘阴道分散片1、处方(1000片用量)西地碘15.0g乳糖 750g聚乙稀聚吡咯烷酮 166g富马酸57g已二酸105g薄荷脑-β-环糊精包含物40gPVPk-30 10％水溶液适量2、制备工艺(一)(1)将上述处方中的乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、富马酸、己乙酸粉碎过80目筛，备用。
(2)按上述处方用量称取西地碘、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、富马酸、薄荷脑-β-环糊精包含物，己二酸以等量递升法混合均匀后，在高速混合机中混合，加入10％PVPk-30水溶液适量，搅拌，造粒，湿颗粒置60℃烘箱干燥，整粒，异性冲模压片即得。理论片重为1.2g/片。
3、制备工艺(二)按上述处方用量称取西地碘、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、富马酸、薄荷脑-β-环糊精包含物和已二酸，混合均匀，其粉末直接压片，即得。理论片重1.2g/片。
实施例六 西地碘阴道泡腾片处方及其制备方法1、处方(1000片用量)西地碘7.5g富马酸407g枸橼酸102gNaHCO3564g交联PVP 66g薄荷脑-β-环糊精包含物40g10％品PVPk-30水溶液 适量2、制备工艺(1)将上述处方量的富马酸、枸盐酸、交联PVP、NaHCO3分别粉碎过80目筛，备用。
(2)称取处方西地碘7.5g，枸盐酸102g，交联PVP30g，富马酸200g，以等量递升法混合均匀，加10％PVPk-30水溶液适量，制成软材，制粒，60℃干燥，整粒备用。
(3)称取处方用量NaHCO3546g，交联PVP36g，混合均匀，过40目筛备用，或β-环糊精包合处理。
(4)称取西地碘7.5g，富马酸207g，薄荷脑-β-环糊精包含物40g以等量递升法混合均匀，过40目筛3次备用。
(5)将上述(2)、(3)和(4)步骤所得物料混合均匀，用平面卵形冲模压片，制片操作在温度和30％相对湿度下进行。理论设计片重1.2g/片。
实施例七 本发明提供的西地碘制剂对致病微生物的杀灭试验结果表1、杀菌试验效果

结果表明，本发明提供的西地碘制剂有较强的杀灭细菌作用。
表2、本发明提供的制剂对细菌繁殖体的杀灭作用

结果表明，本发明提供的西地碘制剂对细菌繁殖体有较强的杀灭作用。
表3、本发明提供的制剂对白色念珠菌灭杀效果

结果表明，本发明提供的西地碘制剂对白色念珠菌有较强的杀灭作用。
表4、本发明提供的制剂对脊髓非质炎病毒1型杀灭效果

结果表明，本发明提供的西地碘制剂对病毒有较强杀灭作用。
本领域的普通技术人员阅读本专利申请后可以进行种种变更和修改，但这些变更和修改均在申请待批权利要求保护范围之内。
权利要求
1.一种阴道粘膜消毒杀菌制剂，其特征在于所述阴道粘膜消毒杀菌制剂药物包括西地碘。
2.根据权力要求1的阴道粘膜消毒杀菌制剂，其特征在于，所述阴道粘膜消毒杀菌制剂包括和β-环糊精与冰片、薄荷油或薄荷脑形成的包合物。
3.根据权力要求1的阴道粘膜消毒杀菌制剂，其特征在于，所述阴道粘膜消毒杀菌制剂包括崩解剂、致酸剂、稀释剂。
4.根据权力要求1的阴道粘膜消毒杀菌制剂，其特征在于，所述阴道粘膜消毒杀菌制剂含冷冻干燥法制备的西地碘。
5.根据权力要求2或3的阴道粘膜消毒杀菌制剂，其特征在于，所述阴道粘膜消毒杀菌制剂含冷冻干燥法制备的西地碘。
6.根据权力要求5的阴道粘膜消毒杀菌制剂，其特征在于，所述阴道粘膜消毒杀菌制剂，所述西地碘为纳米级西地碘。
7.根据权力要求6的阴道粘膜消毒杀菌制剂，其特征在于，所述阴道粘膜消毒杀菌制剂，按百分重量计，含西地碘0.10-25.0％。
全文摘要
本发明公开了一种阴道粘膜消毒杀菌制剂，它包括西地碘，并含有稀释剂、崩解剂、致酸剂、粘合剂。本发明具有有效杀灭各种微生物，无刺激性，而且理化性质稳定，用于治疗阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂和外阴瘙痒的阴道粘膜消毒杀菌系列制剂。
文档编号A61P15/02GK1634131SQ20041008888
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月8日 优先权日2004年11月8日
发明者夏敏, 张同祥 申请人:北京国药龙立生物医药新技术有限公司