专利名称：消炎、溶石排石液及其生产方法
技术领域：
本发明涉及治疗结石病的消炎、溶石排石液及其制备方法。
结石病是一种常见病，如胆结石、肾结石，传统治疗方法有手术和口服药物两种，由于手术的不便，患者通常选择口服药，现有的口服药，制备工艺复杂，成本高，一个疗程往往几千元，普通患者很难承受，而且其治疗效果不佳。
本发明的目的是为了克服现有药瓶的缺点，提供一种组方合理、提取工艺先进，疗效高、毒副作用小、药源广、价格低廉的消炎、溶石排石液。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案一种消炎、溶石排石液，其配方组成为大黄素、松节油。
该消炎、溶石排石液的制备方法，具体工艺步骤为(一)大黄提取(1)大黄饮片用2％硝酸钾70％乙醇5倍量，浸泡24小时后，低温50℃回流提取，每次10-15分钟；连续浸泡同法提取3次，合并3次提取液，回收乙醇，低温减压浓缩成膏；(2)再加入70％乙醇3倍量，捣均，静置12-14小时沉淀杂质，抽取上清液过滤；沉淀液用45％乙醇洗涤2-3次，将沉淀中可溶性成份洗出，滤液和洗液合并，回收乙醇，减压浓缩冷确成膏。
(二)松节油提取工艺将普通医用松节油再沉淀过滤，滤液盛入瓶中，将瓶密封保存。
(三)消炎、溶石排石液制剂工艺大黄素80mg/kg／日，松节油0.4ml/kg／日，混合加入防腐剂吐温80、甜味素、分装两个10ml口服液有色玻璃瓶内，密封保存。
本发明具有如下的特点和效果一、消炎溶石排石液的药物特点1、本药具有创新性、组方合理由大黄、松节油组成具有高效低毒、毒副作用小的特点；本方以消炎解痉止痛、溶石、排石、增加胆汁分泌、利胆增加胆囊内压，扩张奥迪氏括约肌而排出胆结石。消炎解痉止痛、溶石、排石，增加尿液流量而排出肾、输尿管、膀胱结石。(1)高效共治胆系结石236例，治愈169例占71.61％；显效42例，占17.80％；有效21例，占8.90％；无效4例，占1.70％；总有效率98.30％。(2)速效服药2天后，出现排石121人占51.27％。(3)无毒对心、肝、肾、脑均无毒性损害。(4)副作用部分病人有腹泻、轻度胆绞痛、输尿管绞痛是排石反应。
2、本方提取工艺先进大黄用2％硝酸钾、5倍量70％乙醇，浸泡24小时后，低温回流提取、回收率达42％，纯度高，而疗效比同类药提高46％，血清钾增高，增加了神经应激性，增加胆汁分泌，硝酸钾本身就有溶石缓泻作用，钾又解除大黄番泻甙类对心肌的抑制和损害。
3、该方有很强溶石作用，松节油对胆固醇结石、胆红素结石等，均有很强溶石作用。特别对色素性结石在60小时内100％溶解。大黄提取溶液中硝酸钾盐缓泻剂，也有很强溶石排石作用。降低胆汁中胆固醇饱和度效应，使胆汁中胆固醇处于溶解状态不易析出结晶，胆固醇结石溶解。调整胆汁中正常脂质代谢，防治胆固醇结石形成。减少胆固醇从肠道中吸收、降低肝细胞中HMG-COA还原酶活性，因而抑制胆固醇的合成和从胆汁中排出。增加胆汁酸及卵磷脂的分泌，防治胆固醇结石形成。
4、利胆排石作用促进胆汁分泌，增加胆囊内压，使胆红素和胆汁酸含量增加，胆汁流量明显增加，奥迪氏括约肌扩张，有利于利胆排石。
5、消炎解痉止痛、利尿排石作用溶解泌尿系结石(草酸钙结石、磷酸钙结石、磷酸镁铵结石等)，杀灭泌尿细菌感染、消除炎症、解除输尿管疼挛，增加尿流量，达到利尿排石。共治泌尿系结石257例。其中输尿管结石176例，肾结石27例，多发性结石18例，膀胱结石12例，尿道结石2例，部位不明4例。治愈排石和结石影消失186例占72.37％；显效38例，占14.79％占；有效25例9.73％；无效8例占3.11％，总有效率96.89％。
6、有很强抗菌、抗真菌、抗病毒、抗寄生虫作用清除胆囊内粘液块、细菌、脱落上皮细胞、炎症渗出物，寄生虫、异物等防止结石形成。
7、有很强的抗炎止痛作用消除细菌、病毒、病原微生物对胆囊、输胆管粘膜引起溃疡充血、水肿炎症反应，和肉芽组织增生，有抑制充血水肿炎症反应和组织修复作用。
8、保肝作用排除肝胆管结石，对肝损伤有保护作用。
9、抗胆道肿瘤和泌尿系肿瘤作用，免疫双向调节作用。
10、止血、活血作用防治胆系和泌尿系出血、溶血栓作用。扩张血管和降压作用。
11、促进胰液分泌防止胰蛋白酶或酒精诱发的急性水肿型或急性出血坏死型胰腺炎的发生与发展；并对胰蛋白酶、胰脂肪酶、胰淀粉酶活性有明显抑制作用。抑制三种酶是治疗胰腺炎的基础，而对胃蛋白酶活性无影响。有利于胆道系炎症消除，结石排出，组织的尽快修复。
二、消炎、溶石、排石液的药理作用大黄药理作用(1)利胆作用大黄可促进狗的胆汁分泌，并使胆红素和胆汁酸的含量增加。大鼠实验证明大黄水、醇提取物、大黄煎剂均使有胆汁流量明显增加，其高峰在给药30分钟内。用B超观察发现服用生、制大黄后0.5和1小时胆囊明显大于服大黄前，也能促进实验急性化脓性胆囊炎胆汁的分泌，提示大黄有明显增加胆汁分泌的成份也有其抑制成份，这为大黄的制剂研究和临床应用提供了一定的线索。
(2)泻下作用大黄有泻下作用，用于治疗大便燥结、热结便秘，一般在用药后6-19小时可排出稀便。番泻甙类是大黄致泻的有效成分，大黄具有兴奋和抑制胃肠的双重作用，这种作用的物质基础就是番泻甙类和鞣质类。
(3)对胃及十二指肠溃疡的影响生大黄能治疗和预防应激性胃溃疡的出血，表现为出血程度明显减轻，出血灶、出血灶面职明显减少，其作用与甲腈咪胍相似。
(4)对肠管电活动和收缩活动的影响大黄对整个结肠的电活动有明显的兴奋作用，特点为群集性放电，峰电频率明显增快，幅度明显增高，这说明大黄通过兴奋肠电活动妨碍结肠内水分吸收，加快结肠内容物的排出而发挥其泻下作用，小剂量使结肠电活动抑制，大剂量使肠电活动兴奋，有时则出现先兴奋后抑制现象。通过作用于肠管中的M受体而发挥其泻下作用。
(5)对肝脏的影响大黄对实验性肝损伤有明显的保护作用。大黄能显著逆转CCL4引起的肝组织中出现的脂滴及纤维化、微粒体肿胀、嵴明显下降、粗面内质网破坏、核糖体显著脱落等。大黄对CCL4引起的肝损伤确有预防和治疗作用。
(6)促进胰腺分泌作用实验证明大黄能防止胰蛋白酶或酒精诱发的急性水肿型或急性出血坏死型胰腺炎的发生和发展。组织超微结构证实其对D-二硫氨酸引起的大鼠胰腺炎也有明显的治疗作用。大黄煎剂和制剂在给药后30分钟内，胰液均明显增加，剂量加大，作用加强，维持时间更久。生大黄煎剂在试管内及模拟近胃肠道环境下，对胰蛋白酶、胰脂肪酶和胰淀粉酶的活性具有明显的抑制作用，而对胃蛋白酶的活性没有影响。
大黄及其提取物有显著的促进胰腺分泌作用，可能与大黄松弛奥迪氏括约肌张力有关，大黄对胰腺分泌的三种消化酶的影响可能是大黄治疗胰腺炎的基础。
2、对病原微生物的影响(1)抗菌作用实验证明大黄对葡萄球菌、溶血性链球菌、白喉杆菌、枯草杆菌、草分枝杆菌、布鲁氏杆菌、鼠疫杆菌、伤寒、副伤寒杆菌、痢疾杆菌、覃状杆菌、包皮垢杆菌、淋病双球菌等均具有不同程度的抑制作用，尤以葡萄球菌、淋病双球菌最敏感。3-羧基大黄酸、羟基芦荟大黄素、羟基大黄素三者抗菌作用最强。大黄酸、大黄素、芦荟大黄素对葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌、枯草杆菌、炭疽杆菌、伤寒杆菌等的抑制浓度为1.5-25mcg/ml。大黄素、芦荟大黄素对金黄色葡萄球菌209P、大肠杆菌、福氏痢疾杆菌在体外的最低抑菌浓度分别为15mg／l、480mg/l、120mg/l和7.5mg/l、600mg／l、60mg／l。对临床分离的119株金黄色葡萄球菌最低抑菌浓度，大黄素为20-160mg／l，芦荟大黄素为10-80mg/l。经诱导耐药试验后，芦荟大黄素产生耐药性，而大黄素不产生耐药性。大黄抗菌作用机制主要是对细菌细胞核酸和蛋白质合成以及糖代谢的抑制作用。
(2)抗真菌作用大黄煎剂及水、醇、醚的浸出物在试管内对一些常见的致病性真菌有抑制作用，敏感的菌种有许兰氏黄癣菌及其蒙古变种、同心性毛癣菌、堇色毛癣菌、星形奴卡氏菌、足跖毛癣菌、絮状表皮癣菌、石膏样毛癣菌、趾间毛癣菌、申克氏孢子丝菌等。
(3)抗病毒作用大黄煎剂对流感病毒有较强的抑制作用。
(4)抗寄生虫作用大黄浸出液在15000和11000的浓度能分别杀死溶组织变形原虫，1∶5000可杀死人毛滴虫，而对肠滴虫及万氏唇形鞭虫的抑制较弱。大黄素对小鼠感染血吸虫有40％的抑制率。野大黄1％的浓度可使尾蚴在90分钟内死亡。5％的大黄浸出液在48小时内可使淡色库蚊幼虫死亡50％。
3、对心血管系统的影响(1)对心脏的影响大黄素小剂量使离体心脏收缩力加强，大剂量则抑制。大黄能使心脏的MAP振幅增高，上升速率增快，心肌收缩力明显增强，证明大黄具有较明显的强心作用。增加细胞外液中K+浓度可减弱大剂量大黄对心脏的毒性作用，大黄的强心作用可能与抑制细胞膜上的Na+，K+-ATP酶有关。大黄多糖可使正常大鼠血压下降，心率减慢，使正常和衰竭离体蟾蜍心脏收缩力和心输出量增加，提示强心作用可能是通过抑制心肌Na+，K+-ATP酶而实现的。
(2)对血管的影响大黄浸剂、酊剂以及大黄素皆有降低血压的作用。大黄酊剂可使兔耳血管扩张。
(3)止血和活血作用大黄的止血有效成分α-儿茶素和没食子酸能降低抗凝血酶Ⅱ(ATⅡ)的活性，升高α2-MG(α2巨球蛋白)的含量，竞争性地抑制纤溶酶及纤溶酶原活化素的活力，使纤溶活力下降，并增加血小板的粘附性和聚集能力，从而加速止血。
(4)降血脂和减肥作用大黄多糖可使蛋黄及高脂饲料诱导的高血脂症小鼠血清和肝脏总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)明显降低，可能与厌食和缓泻有关。大黄的醇提部位有明显的降低血清总胆固醇的作用。生、熟大黄具有明显的减肥作用，其降血脂和减肥成分可能是蒽醌类、儿茶素类化合物，多糖也具有这些作用。
4、抗肿瘤作用5mg/kg的大黄酸及大黄素对小鼠黑色素瘤的抑制率分别为76％及73％。大黄素对酪氨酶有显著的竞争性抑制作用，这种抑制作用可能是大黄抗黑色素瘤的作用机制之一。
5、对免疫功能的影响大黄素和芦荟大黄素腹腔注射70mg/kg·7d对正常小鼠免疫系统有不同程度的抑制作用，如减轻免疫器官的重量，减少抗体的产生，抑制碳粒廓清功能和腹腔巨噬细胞吞噬功能，降低白细胞数，抑制2，4二硝基氨苯(DNCB)所致的迟发型超敏反应。
6、对肾脏的影响大黄有明显的降低血中非蛋白氮的作用，这种作用可能是由于减少了肠道对氨基氮(合成尿素的原料)的吸收，并使血中必需氨基酸浓度升高，利用体内氨基酸的分解产物-氨合成蛋白质，从而使肝、肾组织合成尿素减少；大黄还抑制体蛋白的分解，以减少血中尿素氮和肌酐的含量，并促进尿素和肌酐的排泄。
7、抗炎作用大黄对多种动物实验性炎症有明显的抑制作用，口服煎剂能显著抑制巴豆油致小鼠耳部炎性水肿，大鼠甲醛性、蛋清性足跖肿胀，小鼠和大鼠的棉球肉芽肿增生。河套大黄浸膏对大鼠蛋清性和甲醛性足跖肿胀及小鼠实验性腹膜炎均有显著的抑制作用。
8、解热降温作用给正常和肺炎双球菌感染发热的家兔灌服大黄水煎剂后，观察到病理性发热家兔体温(肛温)明显下降，同时可见第三脑室灌流液中PGE含量明显降低。大黄可能通过影响PGE而发挥降温作用。
9、抗衰老作用波叶大黄中提取的波叶大黄多糖能明显延长果蝇的平均寿命和最高寿命。波叶大黄多糖还可增加2-3月龄小鼠的游泳时间和耐缺氧能力，表明波叶大黄多糖具有强壮等多种作用。
10、对糖尿病的影响大黄可使链脲霉素引起的Ⅰ型糖尿病大鼠对胰岛素耐药性消失，红细胞胰岛素受体最大结合力升高，血清胰岛素水平降低。大黄对四氧嘧啶糖尿病大鼠有相似的作用。大黄可提高胰岛素受体结合力，改善糖、脂代谢障碍及高胰岛素血症。说明受体结合力降低及信息传导障碍是胰岛素耐药性的基础，表明大黄是在受体水平治疗NIDDM，是预防糖尿病动脉粥样硬化的理想药物。
11、雌激素样作用大黄素具有雌激素样作用，可使去势雌性大鼠迅速恢复性周期，临床试用也有卵泡激素样的功效。
12、利尿作用大黄生药及大黄酸、大黄素均有利尿作用。
13、体内过程(1)吸收采用同位素标记法研究大黄素的吸收，单剂量口服大黄素，外周血流中放射性迅速增加，2小时达最大值，24小时则降到最大值的30％，以后则缓慢下降。(2)分布大黄蒽醌衍生物吸收后，在体内以肝、肾、胆囊为最多，同位素标记法证明，大黄素主要分布在肾、肠系膜和脂肪中，肌肉、脑、小肠和结肠中很少。(3)排泄大黄蒽醌衍生物由粪和尿排出，分别占摄入量的23.4％及22.8％，经尿排出以2-4小时为最多，8小时排出约61％。
14、毒副作用(1)急性毒性大黄醚提物小鼠腹腔注射，剂量达40g(生药)/kg，观察72小时，未见死亡和异常。大黄制剂小鼠皮下注射LD50为4.052g/kg和2g/kg。用四周龄CPC系小鼠每组6只腹腔注射，锦纹大黄、唐古特大黄、二等唐古特大黄的稀乙醇浸膏的LD50均为0.25-0.5g/kg；唐古特大黄饮片、等外大黄的LD50约0.25g/kg；大黄口服毒性较注射小。大黄蒽醌类衍生物小鼠灌胃的LD50，大黄素为0.56g/kg、大黄素甲醚为1.15g/kg，大黄酚为10g/kg。
(2)长期毒性①对胃肠道的影响用200％大黄煎液灌胃大鼠，每日3-4.5ml，4、5天后扫描电镜观察到其胃和大肠有程度不同的刺激性炎症，认为这是引起纳呆、腹泻的原因。②对免疫功能抑制作用有报告大黄灌胃所致“虚证”大鼠，胸腺、脾、肠系膜淋巴结等免疫器官变小、减轻，在小鼠、金黄地鼠亦引起胸腺明显萎缩。③对生殖系统的影响大黄灌胃大鼠7.5g/kg 14天，可见雌鼠性成熟期明显延缓，子宫、卵巢重量减轻。
松节油药理作用(一)松节油性状作用及用法为无色或淡黄色澄明液体。臭特异，贮存日久或露在空气中臭气增强、溶于酒精、能与冰醋酸任意混合，皮肤刺激作用、消毒、引赤作用、配制松节油搽剂，用于肌肉疼痛、风湿性关节炎、周围神经炎、扭伤、结节性红斑、过敏性紫癜等对胆色素型结石60小时溶石率100％。
(二)松节油溶石作用体外实验证实，松节油乳剂能使取自胆石症患者的胆结石溶解，使胆色素型结石在乳剂加入后60小时全部溶解，因此松节油乳剂有良好的溶石效果。
(三)抗菌抗病毒作用1、抗菌作用红松的氨水提取物对小鼠腹腔或静脉给药，对大肠杆菌、肺炎杆菌、金黄色葡萄球菌引起的动物死亡有明显的对抗作用，不同碱性提取物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓假单胞菌、肺炎杆菌、白色念珠菌引起的小鼠感染也有显著的抗菌活性。抗菌活性物腹腔给药能诱导分化诱导因子(DIF)的产生，给药后1-2小时，达到高峰，并能使多形核细胞(PMN)积累同时使腹膜渗出细胞及粘附细胞超氧化物的产生增加，PMN的激活在松树提取物抗菌作用中有重要作用。
2、抗AIDS病毒作用Pimus parviflora Sieb et Zucc的提取物PC6经体外实验，能抑制HIV的复制，使病毒繁殖受到抑制，达到80％抑制效果的最小浓度为3mg/ml，对U937人淋巴癌细胞中的HIV-1也显示明显抑制作用，PC6能抑制CEM细胞中HIV-1蛋白的表达，PC6能够抑制HIV-1在CEM细胞中的转录和翻译，在转录水平对LTR引导DNA基因表达也有抑制作用。PC6能诱导T细胞(CEM)产生一种对胃蛋白酶敏感的可溶性物质，该物质是PC6产生抑制HIV-1复制作用的原因，这种PC6诱导的HIV-1抑制因子作用与已知的粒细胞/巨噬细胞激活因子(GM-CSF)，细胞介素3(IL-3)，β-转化因子(TNF-β)与α肿瘤坏死因子(TNF-α)的作用无关，因此PC6诱导的这种抗HIV-1物质可能是一种新的免疫活性物质。
3、抗流感病毒及其它作用抗菌活性成分木质素类也同样具有抗流感病毒的作用。能明显抑制流感病毒的生长，使MDCK细胞中流感病毒所致的空斑减少，能显著抑制感染细胞中病毒蛋白的合成，降低病毒RNA依赖的RNA多聚酶的活性。
(四)抗肿瘤作用其抗肿瘤活性大小与酸性强弱有关，其中NaOH提取物的酸多糖，抗肿瘤活性最强，能明显抑制肉瘤细胞的生长，甚至引起肿瘤的退化和坏死。
(五)对免疫系统作用多糖类物质能够激活小鼠巨噬细胞，热水提取物能够提高Fc受体活性，酸性提取物能显著刺激小鼠和大鼠离体脾细胞DNA的合成，此酸性提取物有免疫促进作用。
(六)毒副作用偃松叶挥发油小鼠LD50为0.577±0.056ml/kg；Pinus pinea的果实口服有致系统性变态反应的报道。
以下结合实施例对本发明做进一步详述。
该消炎、溶石排石液的配方组成为大黄素、松节油。
其制备方法按照以下工艺步骤实现(一)大黄提取工艺(1)大黄饮片用2％硝酸钾 70％乙醇5倍量，浸泡24小时后，低温50℃回流提取，每次10-15分钟；连续浸泡同法提取3次，合并3次提取液，回收乙醇，低温减压浓缩成膏。回收率达42％。(2)为了纯度更高，再加入70％乙醇3倍量，捣均，静置12-14小时沉淀杂质，抽取上清液过滤；沉淀液用45％乙醇洗涤2-3次，将沉淀中可溶性成份洗出，滤液和洗液合并，回收乙醇，减压浓缩冷确成膏。
(二)松节油提取工艺将市售医用松节油再沉淀过滤，滤液装入瓶中，将瓶密封保存以防止防氧化。
(三)消炎溶石排石液制剂工艺根据临床反复试验和验证应用，选用最佳安全用量大黄素80mg/kg/日，松节油0.4ml/kg/日，混合加入防腐剂吐温80、甜味素、分装两个10ml口服液有色玻璃瓶内，密封保存。
权利要求
1．一种消炎、溶石排石液，其配方组成为大黄素、松节油。
2．一种消炎、溶石排石液的制备方法，具体工艺步骤为(一)大黄提取(1)大黄饮片用2％硝酸钾70％乙醇5倍量，浸泡24小时后，低温50℃回流提取，每次10-15分钟；连续浸泡同法提取3次，合并3次提取液，回收乙醇，低温减压浓缩成膏；(2)再加入70％乙醇3倍量，捣均，静置12-14小时沉淀杂质，抽取上清液过滤；沉淀液用45％乙醇洗涤2-3次，将沉淀中可溶性成份洗出，滤液和洗液合并，回收乙醇，减压浓缩冷确成膏；(二)松节油提取工艺将普通医用松节油再沉淀过滤，滤液盛入瓶中，将瓶密封保存；(三)消炎、溶石排石液制剂工艺大黄素80mg/kg／日，松节油0.4ml/kg/日，混合加入防腐剂吐温80、甜味素、分装两个10ml口服液有色玻璃瓶内，密封保存。
全文摘要
本发明提供一种消炎、溶石排石液,解决了传统药物制备工艺复杂,成本高,普通患者很难承受的缺点,采用大黄素、松节油为配方组成,具有组方合理,提取工艺先进,疗效高,毒副作用小,药源广,价格低廉的优点。
文档编号A61P1/16GK1286981SQ0011775
公开日2001年3月14日 申请日期2000年6月1日 优先权日2000年6月1日
发明者辛耀禄 申请人:辛耀禄