专利名称：一种防治哮喘的喷雾剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，具体涉及到用于预防和治疗支气管哮喘 (简称哮喘)的一种以中药当归挥发油为主要成分的喷雾剂及其制备方法。
背景技术：
2006 版全球哮喘防治创议(The Global Initiative for Asthma, GINA)提出全球哮喘发病率为1%_18%，全世界约有三亿哮喘患者；在我国哮喘的患病率约为2%，儿童可达4%，据测算全国约有二千万以上哮喘患者，哮喘已成为严重威胁公众健康的一种主要慢性疾病。目前，治疗哮喘的化学药品主要有糖皮质激素、β 2受体激动药和黄嘌呤类等药物，虽疗效确切可靠，但不良反应较大。糖皮质激素疗效显著，但作用广泛，长期使用易引起多种严重不良反应。β 2受体激动药是哮喘急性发作的常用药，黄嘌呤类药物适用于各型哮喘，但它们在发挥治疗作用的同时可兴奋心脏，甚至引起心律失常；同时，哮喘患者由于不同程度肺循环阻力增加可引起右心肥厚，右心功能障碍而致肺心病、心律失常，所以32受体激动药和黄嘌呤类等药物在治疗哮喘，特别是慢性哮喘患者时因其不良反应而限制其临床应用。另一方面，近二十年来尽管已经采取包括吸入糖皮质激素在内的综合抗炎治疗方案，但流行病学调查发现哮喘的发病率、死亡率并没有随之而降低(苏奎国，姜良铎，郭勇英，等.桑苏饮对哮喘模型大鼠气道重塑及肺组织上皮细胞ICAM-I表达的影响[J].山东中医药大学学报，2010, 34(4) :354-357.)，仍然迫切需要去寻找新的方法来防治哮喘。中草药来源于天然，在治疗疾病(特别是慢性疾病)的过程中具有明显的优势。中药治疗哮喘已有几千年的临床应用历史，形成了一系列临床有效的经典方药。中药当归为伞形科植物当归Angelica Sinensis (oliv. ) Diels的干燥根，为活血、养血之要药，历代医家对当归治疗哮喘均有阐述和临床应用，大多数医学认为“血和则气自降、血畅而气自行” 是当归治疗哮喘的主要原因。如《神农本草经》谓当归“……，为补血活血要药，故主咳逆上气也”。《本草纲目》谓“当归血药，可治胸中咳逆上气，……”。中药传统用药以复方为主， 治疗哮喘的复方中多配伍有当归，如《慎斋医书》中的百合固金汤(当归、地黄、熟地黄、百合、玄参、麦冬、白芍)、《医学入门》中的加味益母丸(当归、益母草、赤芍、木香)、《和剂局方》 中治疗下虚上实挟痰的咳喘气促之苏子降气汤(当归、苏子、半夏、前胡、厚朴、肉桂、)等。实验研究已证实中药当归及其复方治疗哮喘的临床有效性。如咳喘速平胶囊(当归、四季青、紫花前胡、枇杷叶、川芎、葶苈子、橘皮)治疗慢性支气管炎(迁延期)52例，用药3 个疗程的有效率为98. 1% (宋俊，胡建平，唐荣芳，等.咳喘速平胶囊治疗性支气管炎迁延期52例[J].中国民间疗法，2005, 13(10): 33-34.)。刘德恒用自拟人参五味散(人参、五味子、当归、地龙、橘红、半夏、茯苓、甘草、猪肺、猪肾)预防支气管哮喘发作60例，用药3 5 个疗程的总有效率为95%(刘德恒.自拟人参五味散预防支气管哮喘发作60例[J].中医中药，2006，3(17) 126-126.)。当归主要含有挥发油和水溶性部位，药理学研究表明当归挥发油是当归平喘的主要有效部位。王锁才等用当归精油丸(当归挥发油)口服治疗支气管哮喘51例，总有效率为90. 2%(王锁才，彭长福，唐敏章，等.当归精油丸对支气管哮喘止喘作用的临床观察[J].天津中医，1986，(1) :4-5.)。马慧等用当归喘痛宁治疗喘息型支气管炎及支气管哮喘61例，总有效率为85. 3%(马慧，董惠芸.当归喘痛宁治疗喘息型支气管炎及支气管哮喘疗效观察[J].甘肃中医，1998，11(4):17-17.)。研究表明，当归及其挥发油治疗哮喘的药理学机理除了平喘作用以外，尚有抗炎(叶丽红，蔡梅芳，许德金，等.当归、红花防治支气管哮喘的实验研究[J].江苏中医，1998，19(7) :311-312.)、抗变态反应(胡慧娟，李佩珍，杭秉茜.当归对变态反应性炎症的影响[J].中药材，1993，16(1) :39-42.)、 抑制肺纤维化(朱建伟，李贵海.丹参、当归对小鼠肺纤维化的抑制作用[J].山东中医学院学报，1995，liK4)J67-270.)、抗心律失常(查力，黄文菊，吕富华.与强心甙相互作用的中药当归、汉防己[J].华中科技大学学报(医学版)，1980，9 ) :55.庄学煊，李长潮，陈少如.当归注射液对大鼠心肌缺血再灌注时心律失常的保护作用[J].中西医结合杂志，1991，11(6) :360-362.)以及扩张肺血管降低肺动脉压而缓解肺心病(郑凌， 段生福，张珍祥，等.当归对肺血管扩张作用的实验和临床研究[J].同济医科大学学报，1991，16 (6) 398-402.)等作用。但是，目前当归等中药治疗哮喘仍多停留在汤剂的应用上，且由于实际应用中多为十味药以上的复方制剂，制剂成形难度较大，质量难以控制；同时由于剂量太大，给病人的服用带来很大困难。另一方面，以当归挥发油为主的滴丸等口服制剂必须经机体吸收进入血液循环并到达相应的部位才能发挥治疗作用，这样到达作用部位的药物量比较少，起效慢而疗效差；同时其他部位药物浓度相对较高而容易出现不良反应。

发明内容
本发明的目的是提供一种能够使药物直接到达病变部位发挥局部治疗作用、用药剂量小、起效快而疗效好，同时全身的不良反应比较轻的防治哮喘的喷雾剂。本发明的另一个目的是提供一种制备所述防治哮喘的喷雾剂的方法。为实现上述目的，本发明采取的技术方案是
一种防治哮喘的喷雾剂，包含当归挥发油，并以当归挥发油为平喘的有效部位，还包含制剂允许的辅料，由其制成喷雾剂乳状液；以100毫升喷雾剂乳状液计，含当归挥发油 0. 2 15毫升。优选以100毫升喷雾剂乳状液计，含当归挥发油0. 5 10毫升。所述的辅料是指常规技术中喷雾剂所选用的乳化剂、抗氧剂和娇嗅剂。所述的乳化剂是选自于泊洛沙姆-188、大豆磷脂、蛋黄磷脂和吐温-80中的一种或一种以上的混合物。所述的抗氧剂除了维生素E，还包括维生素C和亚硫酸氢钠中的一种或两种组成的混合物。所述的娇嗅剂是香蕉香精、苹果香精和玉米香精中的一种或一种以上的混合物。一种制备上述防治哮喘的喷雾剂的方法，准确称取泊洛沙姆-188、大豆磷脂、蛋黄磷脂和吐温-80的一种、两种或多种共计0. 4 8. Og置于研钵中，准确称量当归挥发油 0. 2 15mL及维生素E 0. 05 0. 07g加入上述研钵中，研磨混合均勻，之后边加入与挥发油等量的30 40°C蒸馏水边研磨至混合均勻得初乳，将上述初乳转移至高速组织捣碎勻浆机中；准确称取维生素C和亚硫酸氢钠的一种或两种共计0. 1 0. 3g，以及香蕉香精、苹果香精和玉米香精的一种、两种或多种共计0. 02 0. 2g，加入到高速组织捣碎勻浆机中； 之后加蒸馏水于高速组织捣碎勻浆机中，将其定容至IOOmL, 18000 28000转/分钟搅拌速度下乳化3 8分钟后将其转移至高压均质机中，于150MI^压力下循环均化3次，得白色均一乳状液，将制备的乳剂封装于喷雾器中，置于凉暗处储存。本发明提供的上述防治哮喘的喷雾剂及其制备方法，由于其由一味中药的有效部位——当归挥发油制成，当归挥发油易于挥发、局部刺激性较小，更适合于局部喷雾吸入的方式给药，使药物直接到达病变部位，由于局部药物浓度比较高而起效快、疗效好；吸收进入血液循环的药量比较少，全身不良反应也相应比较轻。与目前常用的化学药品相比，避免了 β 2受体激动药与黄嘌呤类药物在治疗哮喘时引起的心脏兴奋、甚至心律失常的不良反应，与此相反，对慢性哮喘所致的肺动脉高压诱发的肺心病以及心律失常等哮喘常见的并发症，当归挥发油还有较好的治疗作用；同时，本发明克服了长期使用糖皮质激素引起的多种严重不良反应，更适合于哮喘间歇期预防性长期用药。下面结合实施例及主要药效学实验对本发明作进一步说明。
具体实施例方式实施例1 喷雾剂的制备
准确称取吐温-80 0.4g置于研钵中，准确称量当归挥发油0.2mL及维生素E 0. 05g加入上述研钵中，研磨混合均勻，之后边加入与挥发油等量的35°C蒸馏水边研磨至混合均勻得初乳，将上述初乳转移至高速组织捣碎勻浆机中；准确称取维生素C 0. Ig以及香蕉香精 0. 02g加入到高速组织捣碎勻浆机中；之后加蒸馏水于高速组织捣碎勻浆机中，将其定容至IOOmL, 18000转/分钟搅拌速度下乳化3分钟后将其转移至高压均质机中，于150MI^压力下循环均化3次，得白色均一乳状液；将制备的乳剂封装于喷雾器中，每瓶20mL，含当归挥发油0. 04mL，置于凉暗处储存。实施例2 喷雾剂的制备
准确称取泊洛沙姆-188 0. 5g置于研钵中，准确称量当归挥发油0. 5mL及维生素E
0.05g加入上述研钵中，研磨混合均勻，之后边加入与挥发油等量的35°C蒸馏水边研磨至混合均勻得初乳，将上述初乳转移至高速组织捣碎勻浆机中；准确称取维生素C 0. Ig,以及香蕉香精0. Olg、苹果香精0. Olg和玉米香精0. Olg加入到高速组织捣碎勻浆机中；之后加蒸馏水于高速组织捣碎勻浆机中，将其定容至IOOmL, 20000转/分钟搅拌速度下乳化5 分钟后将其转移至高压均质机中，于150MI^压力下循环均化3次，得白色均一乳状液；将制备的乳剂封装于喷雾器中，每瓶20mL，含当归挥发油0. lmL，置于凉暗处储存。实施例3 喷雾剂的制备
准确称取泊洛沙姆-188 0.5g和吐温-80 0.5g置于研钵中，准确称量当归挥发油
1.OmL及维生素E 0.05g加入上述研钵中，研磨混合均勻，之后边加入与挥发油等量的35°C 蒸馏水边研磨至混合均勻得初乳，将上述初乳转移至高速组织捣碎勻浆机中；准确称取亚硫酸氢钠0. 15g，以及香蕉香精0. 03g和玉米香精0. 03g加入到高速组织捣碎勻浆机中；之后加蒸馏水于高速组织捣碎勻浆机中，将其定容至IOOmL, 25000转/分钟搅拌速度下乳化 6分钟后将其转移至高压均质机中，于150MI^压力下循环均化3次，得白色均一乳状液；将制备的乳剂封装于喷雾器中，每瓶20mL，含当归挥发油0. 2mL，置于凉暗处储存。
实施例4 喷雾剂的制备
准确称取大豆磷脂2. Og和蛋黄磷脂2. Og置于研钵中，准确称量当归挥发油5. OmL及维生素E 0.06g加入上述研钵中，研磨混合均勻，之后边加入与挥发油等量的35°C蒸馏水边研磨至混合均勻得初乳，将上述初乳转移至高速组织捣碎勻浆机中；准确称取维生素C 0. Ig和亚硫酸氢钠0. Ig,以及苹果香精0. 05g和玉米香精0. 05g加入到高速组织捣碎勻浆机中；之后加蒸馏水于高速组织捣碎勻浆机中，将其定容至IOOmL, 25000转/分钟搅拌速度下乳化8分钟后将其转移至高压均质机中，于150MPa压力下循环均化3次，得白色均一乳状液；将制备的乳剂封装于喷雾器中，每瓶20mL，含当归挥发油1. OmL，置于凉暗处储存。实施例5 喷雾剂的制备
准确称取泊洛沙姆-188 2. 0g、大豆磷脂2. Og和蛋黄磷脂2. Og置于研钵中，准确称量当归挥发油IOmL及维生素E 0.07g加入上述研钵中，研磨混合均勻，之后边加入与挥发油等量的35°C蒸馏水边研磨至混合均勻得初乳，将上述初乳转移至高速组织捣碎勻浆机中；准确称取维生素CO. 15g和亚硫酸氢钠0. Ig,以及香蕉香精0. 05g、苹果香精0. 05g和玉米香精0. 05g，加入到高速组织捣碎勻浆机中；之后加蒸馏水于高速组织捣碎勻浆机中， 将其定容至IOOmL, 28000转/分钟搅拌速度下乳化6分钟后将其转移至高压均质机中， 于150MI^压力下循环均化3次，得白色均一乳状液；将制备的乳剂封装于喷雾器中，每瓶 20mL，含当归挥发油2. OmL，置于凉暗处储存。实施例6 喷雾剂的制备
准确称取大豆磷脂3. 0g、蛋黄磷脂3. Og和吐温-80 2. Og置于研钵中，准确称量当归挥发油15mL及维生素E 0.07g加入上述研钵中，研磨混合均勻，之后边加入与挥发油等量的35°C蒸馏水边研磨至混合均勻得初乳，将上述初乳转移至高速组织捣碎勻浆机中；准确称取维生素C 0. 15g和亚硫酸氢钠0. 15g，以及香蕉香精0. 08g、苹果香精0. 06g和玉米香精0.06 g加入到高速组织捣碎勻浆机中；之后加蒸馏水于高速组织捣碎勻浆机中，将其定容至IOOmL, 28000转/分钟搅拌速度下乳化8分钟后将其转移至高压均质机中，于150MPa 压力下循环均化3次，得白色均一乳状液；将制备的乳剂封装于喷雾器中，每瓶20mL，含当归挥发油3. OmL，置于凉暗处储存。以下为本发明喷雾剂实施例的主要药效学动物实验
1.实施例1、实施例3和实施例4制备的当归挥发油对豚鼠离体气管平滑肌作用的实验研究
1. 1实验材料受试药利用(X)2超临界提取法提取当归挥发油，提取率为1. 6% ；采用实施例1 (0. 2%)、实施例3 (1. 0%)和实施例4 (5. 0%)的方法来制备受试药，即每IOOmL乳状液所含挥发油相当于12. 5g、62. 5g和312. 5g当归原药材中所含的挥发油。当归水溶性部位将提取挥发油的当归药材用水煎煮法提取水溶性部位，提取率为19. 2% ；将水溶性部位用蒸馏水配制成1 的溶液，即每IOOmL相当于62. 5g当归原药材中所含的水溶性部位。组胺Sigma化学试剂公司，批号951007 ；乙酰胆碱Sigma化学试剂公司，批号951209。豚鼠，$早兼用，体重350士50克，由兰州生物制品所提供，动物合格证医动字第14-003号。1.2实验方法
1. 2. 1实验系统的装配参考气管容积法(陈奇.中药药理研究方法学[Μ].北京人民卫生出版社，1996:646-648.)，取豚鼠用棒击其后脑至昏，立即刨开颈至胸部皮肤肌肉，取下从喉以下至气管分叉处的完整气管段，放入克氏液中，剥去外附组织，用营养液冲洗净管腔内容物。用棉线将气管段一端固定在U型管底端，一端固定于直行厚壁毛细管一端，将整个系统充满营养液并放入20ml恒温(37 士 0. 5 °C )麦氏浴管中，浴管底端通氧气，每分钟约15 - 20个气泡。 1. 2. 2实施例1制备的当归挥发油乳状液对气管平滑肌的作用在上述条件下稳定30分钟后，记下营养液在毛细管中的高度，先向麦氏浴管中加0. 05%组胺0. 1ml，记录5 分钟之内毛细管中液面上升的最高值，之后加入实施例1制备的当归挥发油乳状液0. 5mL, 记录5分钟之内液面的下降值。用37°C营养液冲洗气管2 3次，稳定20分钟左右重复上述操作，记录0. 05%组胺使毛细管液面上升的毫米数和1 当归水溶性部位与0. 5%泊洛沙姆-188使液面下降的毫米数。同样，如上述操作记录实施例1制备的当归挥发油乳状液对 0. 05%乙酰胆碱引起气管痉挛的解痉作用。按下式计算受试药对痉挛气管的抑制百分率。
权利要求
1.一种防治哮喘的喷雾剂，其特征是它包含当归挥发油，并以当归挥发油为平喘的有效部位，还包含制剂允许的辅料，由其制成喷雾剂乳状液；以100毫升喷雾剂乳状液计， 含当归挥发油0.2 15毫升。
2.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征是以100毫升喷雾剂乳状液计，含当归挥发油0. 5 10毫升。
3.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征是所述的辅料是指常规技术中喷雾剂所选用的乳化剂、抗氧剂和娇嗅剂。
4.根据权利要求3所述的喷雾剂，其特征是所述的乳化剂是选自于泊洛沙姆-188、大豆磷脂、蛋黄磷脂和吐温-80中的一种或一种以上的混合物。
5.根据权利要求3所述的喷雾剂，其特征是所述的抗氧剂除了维生素E，还包括维生素C和亚硫酸氢钠中的一种或两种组成的混合物。
6.根据权利要求3所述的喷雾剂，其特征是所述的娇嗅剂是香蕉香精、苹果香精和玉米香精中的一种或一种以上的混合物。
7.一种制备防治哮喘的喷雾剂的方法，其特征是准确称取泊洛沙姆-188、大豆磷脂、 蛋黄磷脂和吐温-80的一种、两种或多种共计0. 4 8. Og置于研钵中，准确称量当归挥发油0. 2 15mL及维生素E 0. 05 0. 07g加入上述研钵中，研磨混合均勻，之后边加入与挥发油等量的30 40°C蒸馏水边研磨至混合均勻得初乳，将上述初乳转移至高速组织捣碎勻浆机中；准确称取维生素C和亚硫酸氢钠的一种或两种共计0. 1 0. 3g，以及香蕉香精、苹果香精和玉米香精的一种、两种或三种共计0. 02 0. 2g，加入到高速组织捣碎勻浆机中；之后加蒸馏水于高速组织捣碎勻浆机中，将其定容至IOOmL, 18000 28000转/分钟搅拌速度下乳化3 8分钟后将其转移至高压均质机中，于150MPa压力下循环均化3次， 得白色均一乳状液，将制备的乳剂封装于喷雾器中，置于凉暗处储存。
全文摘要
本发明公开了一种防治哮喘的喷雾剂及其制备方法，该喷雾剂包含当归挥发油，并以当归挥发油为平喘的有效部位，还包含制剂允许的辅料，经过称量、混合定容、乳化等步骤，将其制成喷雾剂乳状液；以100毫升喷雾剂乳状液计，含当归挥发油0.2～15毫升。当归挥发油易于挥发、局部刺激性较小，更适合于局部喷雾吸入的方式给药，使药物直接到达病变部位而起效快、疗效好；吸收进入血液循环的药量比较少而全身不良反应比较轻，更适合于哮喘间歇期预防性长期用药。当归挥发油克服了β2受体激动药与黄嘌呤类药物的不良反应的同时对慢性哮喘引起的肺动脉高压、肺心病以及心律失常等并发症具有治疗作用。
文档编号A61K9/107GK102302528SQ201110285508
公开日2012年1月4日 申请日期2011年9月23日 优先权日2011年9月23日
发明者任远, 刘峰林, 吴国泰, 王志旺 申请人:甘肃中医学院