专利名称：二氢和四氢苯并[f]喹啉-3-酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些新型二氢和四氢苯并[f]喹啉-3-酮类化合物、含有这类化合物的药物组合物，以及使用这类化合物抑制甾族化合物5-α-还原酶的方法。还发明了制备这类化合物使用的新方法。
有关技术说明已知甾族类激素作为一种雄性激素，其功能是使雄性的体征不同于雌性。在几种制造雄性激素的器官当中，以睾丸产生这种激素的数量最多。脑中枢对雄性激素的产生水平实行主要的控制。当控制失效而导致雄性激素过量产生时，就会产生许多身体的状态和病态。比如寻常痤疮、脂溢性皮炎、妇女多毛症、男人型秃发、前列腺疾病(如良性前列腺肥大)等都与雄性激素水平升高有关。另外，降低雄性激素水平对前列腺癌有治疗作用。
睾甾酮是睾丸分泌的主要雄性激素，是男性血浆中的基本雄激素甾族化合物。现在已知5-α-还原的雄激素在某些组织(如前列腺和皮脂腺)中是活性激素。因此在这些组织中而非在其它组织如肌肉和睾丸中循环的睾甾酮可作为其5-α-还原类似物，即二氢睾甾酮(DHT)的激素原。甾类5-α-还原酶是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NADPH)依存酶，它可把睾甾酮转化为DHT。由于发现男假两性体中遗传性甾类5-α-还原酶缺乏，从而引人注目地证实了这种酶在男性发育中的重要性。见Imperato-Mc-Ginley，J.等(1979)，J.Steroid Biochem.11637-648。
由于认识到了在许多病态中升高DHT的重要性，就激励人们努力去合成这种酶的抑制剂。
在先有技术中，许多抑制5-α-还原酶的化合物是已知的。比如1.J.Steroid Biochem.，Vol.34，Nos.1-6pp.571-575(1989)，M.A.Levy等人叙述了老鼠前列腺甾类5-α-还原酶和3-羧基-17-β-取代甾类的相互作用；2.J，Med.Chem，(1990)Vol.33，pp937-942，D.A.Holt等人叙述了新一类A环芳羧酸甾类化合物；3.Tlps(1989年12月)Vol.10，pp491-495，B.W.Metcalf等人叙述了甾类5α-还原酶抑制剂在良性前列腺增生、男性样秃顶和粉刺中的作用；以及4.EPO出版号No0,343,954A3，D.A.Holt等(SmithklineBeckmann)叙述了用甾类3-羧酸衍生物作为5-α-还原酶抑制剂。
5.EPO出版号No0531026Al，K.S.Hirsch等人叙述了六氢苯并[f]喹啉-3-酮作为5-α-还原酶抑制剂。
然而，在上述各参考文献中都没有专门提出用本发明的任何一种新型二氢和四氢苯并[f]喹啉-3-酮化合物作为有效的睾甾酮5-α-还原酶抑制剂。
本发明的概述本发明基于发现某些二氢和四氢苯并[f]喹啉-3-酮化合物可抑制甾类5-α-还原酶。这种化合物是有效的酶抑制剂。
目前优选的本发明化合物和用于本发明药物组合物和本发明方法的化合物包括8-氯-4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，以及8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢苯并[f]喹啉-3-酮。
本发明也是在哺乳类(包括人)体内抑制5-α-还原酶活性的一种方法，它包括让服药对象服入有效量的有药物活性的本发明化合物。本发明的另一方面是提出制备本发明5-α-还原酶抑制化合物用的新方法。本发明包括的是含有药物载体和本发明方法所用化合物的药物组合物。本发明也包括本发明药物活性化合物与其它活性成分的共同服用方法。
本发明的详细描述抑制5-α-还原酶的本发明化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物具有如下通式(I) 其中A环和B环具有任选的双键(在上式中用虚线表示)，条件是A环或B环，或A环和B环都有如虚线表示的双键；R1是氢或-CH3，以及R2是卤素，或甲氧基；
优选的本发明化合物是具有下式(Ia)的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物 式中A和B环有任选如虚线所示的双键，条件是A环或B环，或A环和B环同时具有如虚线所示的双键；R1是氢或-CH3，以及R2是卤素或甲氧基；特别优选的式(Ia)化合物是式中R2是氯或甲氧基，最好是氯的化合物。
在本发明的式I化合物中，优选的是8-氯-4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，和8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢苯并[f]喹啉-3-酮和它们的药物可接受的盐、水合物及溶剂化物。
式(II)的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物包括在本发明的和用于本发明方法的药物组合物中。 式中A环和B环可任意地含有如虚线所表示的双键，条件是A环或B环，或A环和B环都具有如虚线所表示的双键即可；R1是氢或-CH3；以及R3是氢、甲氧基或卤素；但不包括式中R1和R3都是氢的化合物。
在本发明的式II化合物中，优选的是8-氯-4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，以及8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢苯并[f]喹啉-3-酮和它们药物可接受的盐、水合物及溶剂化物。
在本说明书中使用的“α-受体拮抗剂”一词指的是一类已知的α-受体拮抗剂，比如Lafferty等人在美国专利4,963,547中叙述，并用于治疗如糖尿病、心血管疾病、良性前列腺肥大和眼压过高等血管疾病的化合物。
用于本发明的组合物及本发明方法的优选的α-受体拮抗剂有阿沙洛星(amsulosin)、特拉唑嗪(terazosin)、喹噁哌嗪(doxazosin)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、吲哚哌胺、哌唑嗪、7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef][3]-苯并氮杂和8-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨甲酰}-3-甲基-4-氢代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。
这里使用的阿沙洛星一词表示如下结构的化合物及其盐、水合物和溶剂化物。 在化学上阿沙洛星就是(-)-(R)-5-[2-[[2-(O-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氢基苯磺酰胺。
在美国专利4,703,063中公开，并在美国专利4,987,125中要求保护的阿沙洛星用来治疗下尿道机能障碍。
这里使用的特拉唑嗪一词表示如下结构的化合物及其盐、水合物和溶剂化物。 在化学上特拉唑嗪就是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氢-2-呋喃甲酰)羰基]哌嗪。特拉唑嗪公开在美国专利4,251,532中。
这里使用的喹噁哌嗪一词表示如下结构的化合物及其盐、水合物和溶剂化物。 在化学上喹噁哌嗪就是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-基)羰基]哌嗪。
喹噁哌嗪公开在美国专利4,188,390中。
这里使用的阿夫唑嗪一词表示如下结构的化合物及其盐、水合物和溶剂化物。 在化学上阿夫唑嗪就是N-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲基氨基]丙基]四氢-2-呋喃甲酰胺。
阿夫唑嗪公开在美国专利4,315,007中。
这里使用的印哌胺一词表示如下结构的化合物及其盐、水合物和溶剂化物。 在化学上印哌胺就是N-[[1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺。
印哌胺公开在美国专利3,527,761中。
这里使用的哌唑嗪一词表示如下结构的化合物及其盐、水合物和溶剂化物。 在化学上哌唑嗪就是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)哌嗪。
哌唑嗪公开在美国专利3,511,836中。
在本文中使用的“7-氯-2-乙基-3,4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef]-[3]-苯并氮杂”一词表示如下结构的化合物及其盐、水合物和溶剂化物。 7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并[4，3，2-ef]-[3]苯并氮杂公开在美国专利5,006,521中。此外，在美国专利5,006,521中公开的所有化合物作为α-肾上腺素能的受体拮抗剂时都是本说明书的优选α-肾上腺素能的受体拮抗剂。
这里使用的8-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃表示如下结构式的化合物及其盐、水合物和溶剂化物。 8-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)-丙基氨基甲酰基}-3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃公开在EPO出版物No.0558245Al(Leonardi等人，Recordati S.A.公司)中。
此外，在EPO出版物No.0558245Al中公开的所有化合物作为α-肾上腺素能的受体拮抗剂时都是本说明书的优选α-肾上腺素能的受体拮抗剂。
本领域的专业人员能够用在Lafferty I中所叙述的试验很容易确定除了在这是提到的以外的化合物是不是α-肾上腺素能的受体拮抗剂。因此，所有这些化合物都包括在本说明书使用的“α-肾上腺素能的受体拮抗剂”一词的范围内。
这里使用的敏乐定(minoxidil)一词表示如下结构式的化合物。 在化学上敏乐定就是2，4-嘧啶二胺，6-(1-哌啶基)-，3-氧代物。敏乐定是Upjohn公司，Kalamazoo，Michigan销售的用于局部刺激毛发生长的药液Rogaine中的活性组分。
这里使用的芳香酶抑制剂一词表示的是一类已知的化合物，是如Gormley等人在国际公布号WO92/18132中所叙述的能把雄激素转变为雌激素的甾类化合物和非甾类化合物。在Gormley等人的文献中公开，当与5-α-还原酶抑制剂一起使用时，芳香酶抑制剂可用于治疗良性前列腺肥大。
用于本发明组合物及本发明方法中的优选芳香酶抑制剂是4-(5，6，7，8-四氢咪唑并-[1，5-α]吡啶-5-基)苄腈(fadrazole)，它公开在美国专利No.4,728,645中。另外，因为在Gormley等人的国际公布号WO92/18132中公开的所有化合物都具有芳香酶抑制活性，在这里都用作优选的芳香酶抑制剂。
正如在本文中所用的，当5-α还原酶抑制剂如这里或后面所述与一种或多种活性组分一起使用时，所述的5-α-还原酶抑制剂可以与所述一种或几种活性组分共服用。
这里使用的“共服用”及其派生词既可以表示同时服用或也可以以任何相继分开服用的方式服用这里所述的5-α-还原酶抑制剂化合物以及另外的一种或几种活性组分，比如其它用于治疗寻常痤疮、脂溢性皮炎、女性多毛症、男性样秃顶、良性前列腺肥大或前列腺腺癌等病症的其它已知化合物或已知与5-α-还原酶抑制剂一起使用时有药效的化合物。如果不是同时服用，最好在相互接近的时间服用这些化合物。另外，如果以同样剂形服用，比如一种通过皮肤局部服用，另一种口服也是可以的。
正如本说明书的前文和后面部分及权利要求书部分使用的，苯并[f]喹啉核的碳原子按如下方式编号 可以通过如下概述的式I-V的方案来制备本发明式I的新型化合物，在各实施例中分别从每个式子中所述的原料开始。
方案I 方案I表示的其中B环是个芳族的，而其中R1是甲基式(I)的二氢苯并[f]喹啉-3-酮化合物的合成过程。式(a)的原料是已知的，可使用已知的方法(如在FPO公布号No.0531026A1中叙述的方法)由可得到的材料来合成。可以在适当的有机溶剂(如甲苯)中，用氧化剂(如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌)最好在回流加热条件下处理式(a)的化合物来制备式(b)的化合物。
方案II 方案II表示了式中B环是芳族的而R1是氢式(I)的四氢苯并[f]喹啉-3-酮化合物的合成过程。式(c)的原料是已知的，可以用如在EPO公布号No.0531026A1中所述的已知方法由可得到的材料合成。可以在适当的有机溶剂(如甲苯)中，在加热(最好在回流下)下用氧化剂(如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌)处理式(c)的化合物来制备式(d)的化合物。
反应式III 方案III表示式中B环是芳族的而R1是甲基式(I)的四氢苯并[f]喹啉-3-酮化合物的合成过程。原料是来自方案II的式(d)化合物。先在适当的有机溶剂(如1，2-二甲氧基乙烷)中，在加热(最好是回流)下，用碱(如NaH)处理式(d)的化合物，然后将该混合物在加热(最好是回流)下，用甲基化试剂(优选碘代甲烷)处理，可制备式(e)化合物。
反应IV 方案IV表示其中有一个C1-C2双键，R1是甲基的式I的四氢苯并[f]喹啉-3-酮化合物的合成过程，原料是来自方案I的式(a)化合物。先在适当的有机溶剂(如四氢呋喃)中，在低温(最好在-78℃)，用碱(如二(三甲基硅基)氮化钾)处理式(a)化合物，然后加入硒化试剂(最好是苯基氯化硒)并使之返回到室温，然后再用氧化试剂(如过氧化氢)处理，就得到式(f)化合物。
反应式V 方案V表示式中B环是芳族的，R1是甲基的式(I)的四氢苯并[f]喹啉-3-酮化合物的合成过程。原料是来自方案I的式(a)化合物。在适当的有机溶剂(如甲苯)中，在加热下用氧化剂(如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌)处理式(a)的化合物可制备式(e)化合物。
按照Bunting等人在J.Org.Chem，1986，51，2068-2071中所述可制备式中R1是甲基而R3是氢的式II化合物。
用本领域专业人员熟知的方法，在适当的场所可生成式(II)化合物的药物可接受的盐、水合物及溶剂化物。
制备如下式化合物(式中A环可任选地含有如虚线所示的双键；R1是氢或-CH3；以及R2是卤素或甲氧基，)及其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物和酯的一个优选方法包括 使如下式的化合物(其中R1和R2如前所述)在溶剂(最好是甲苯)中，最好在高于室温的温度下2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并酮(DDQ)反应，然后如有必要可形成它们的药物可接受的盐、水合物或溶剂化物。 由于本发明的有药物活性化合物抑制甾族化合物5-α-还原酶的活性，它们在治疗那些凡降低DHT活性就会产生所希望治疗效果的疾病时就具有治疗的作用。这些疾病包括普通痤疮、脂溢性皮炎、女性多毛症、男性样秃顶、前列腺疾病如良性前列腺肥大和前列腺腺癌。
在确定对人的5α还原酶有抑制效果时使用了如下的程序制备用作重组甾类5α-还原酶同功酶1原的膜粒子使用Dounce玻璃-玻璃手持匀化器(纽约州，Vineland市Kontes玻璃公司出品)在含有0.33M蔗糖、1mM二硫苏糖醇和50μM NADPH的20mM磷酸钾(pH6.5)缓冲液(缓冲液A)中匀化含有压出的重组人甾类5α-还原同功酶1的中国大田鼠卵巢(CHO)细胞(Andersson，S.，Berman，DM.，Jenkins，E.P.，和Russell，D.W.(1991)Nature354159-161)。离心(100,000×g，4℃60分钟)分离膜颗粒，并重新悬浮在含有20％的甘油、1mM二硫苏糖醇和50μM NADPH的pH6.520mM磷酸钾缓冲液(缓冲液B)中。在-80℃储存此悬浮颗粒溶液。
制备用作重组甾类5-α-还原同功酶2源的膜颗粒。
用Douce手持匀化器含有0.33M蔗糖、1mM二硫苏糖醇和50μMNADPH的pH6.5 20mM磷酸钾缓冲溶液(缓冲液A)中匀化含有压出的重组人甾类5α-还原同功酶2的中国大田鼠卵巢(CHO)细胞。离心(100,000×g，4℃，60分钟)分离含有重组人酶的膜颗粒，并将其重新悬浮在含有20％的甘油、1mM二硫苏糖醇和50μM NADPH的pH6.520mM磷酸钾缓冲溶液(缓冲液B)中。在使用前在-80℃下储存此悬浮颗粒溶液。
酶活性和抑制剂效能的试验在几个试管中沉积上恒定数量的[14C]睾甾酮(50～55mCi/mmol)乙醇溶液和不同数置的潜在抑制剂的乙醇溶液并在真空下浓缩至干。在每个试管中加入10μL(重组同功酶1或同功酶2)或20μL(由人前列腺组织得到的同功酶2)的10mM NADPH并加入部分甾体5α还原酶制剂使总量达0.5毫升。在50mM磷酸盐pH7.5缓冲液中用在CHO细胞中的压出重组体蛋白试样对人甾类5α-还原酶同功酶1进行试验，而在50mM pH5.0柠檬酸盐缓冲液中用人前列腺颗粒悬浮液和/或在CHO中的压出重组蛋白质进行同功酶2的试验。
在37℃培养这些溶液20或30分钟后，加入4毫升醋酸乙酯中止反应并分别加入0.25μmol的睾甾酮、5α-二氢睾甾酮、雄烷二醇和雄烷二酮作为载体。将有机层取出放入第二根试管中，在一快速真空干燥中蒸发至干。将残渣溶于40μL氯仿中，并将其点在20×20厘米预先开槽的硅胶薄层色谱板(si25OF-PA，Baker Chemical出品)的各个通道上，并用丙酮∶氯仿(1∶9)展开两次。用BIOSCAN影象扫描仪(Bioscan公司，华盛顿首都)确定基材带和产物中的放射化学含量。计算出转化为产物的回收放射性标记的百分比，由此确定酶的活性。所有的培养进行到基材(睾甾酮)的消耗不多于20％。
通过使酶活性(1/速度)与不同的抑制剂浓度相关的图，将实验得到的数据通过计算机拟合得到一个线性函数，再通过Dixon分析(Dixon，M.(1953))测定出表观抑制常数(Ki，app)。
由已知的程序[Levy，M.(1989)，Biochemistry，292815-2824]计算出抑制常数的数值。
在本发明范围内的所有化合物在需要抑制甾类5-α-还原酶的哺乳动物(包括人)中对此抑制作用是有用的。
对在本发明范围内的许多化合物进行了测试，显示出对同功酶1的活性为0.5Ki(nM)～100Ki(nM)，对同功酶2的活性≥2000Ki(nM)。在本发明化合物用于本发明药物组合物及本发明方法的各化合物中，特别优选的是8-氯-4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，和8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢苯并[f]喹啉-3-酮。
最好将本发明的有药物活性化合物加入到常用的剂形中，比如胶囊、片剂或可注射制剂。可以使用固体或液体的药物载体。固体载体包括淀粉、乳糖、CaSO4、2H2O、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。与此相似载体或稀释剂可以包括任何长期释放的材料，比如单硬脂酸缩水甘油酯或二硬脂酸缩水甘油酯，单用式与蜡合用。固体载体的用量可在很宽范围变化，但最好为每剂约25毫克至约1克。当使用液体载体时，制剂最好呈糖浆、醑剂、乳液、软明胶胶囊、消毒注射液(如安瓿)或水悬浮液或非水悬浮液。
按照制药化学的普通技术来制造药物制剂，这可涉及剂混合、造粒，以及制造片剂所必须的压片，或者混合，充填及溶解适当的组分，得到所需的口服或胃肠道外用的产物。
在如上所述的一个药物剂量单位中本发明的药物活性化合物的剂量是无毒而有效的数量，最好选自0.01～1000毫克/千克的活性化合物，最好是0.1～100毫克/千克。当治疗一个需要甾类5-α-还原酶抑制剂的人类患者时，选择的服用剂量最好是口服或非肠道给药，每日1～6次。非肠道给药的优选形式是通过注射和连续输液的局部、经直肠、经皮肤给药。人类口服的剂量单位最好含有0.1～500毫克活性化合物。口服最好采用较少的剂量，如果对于病人是安全和方便的活也可使用高剂量。
在包括人类在内的哺乳动物范围内用本发明抑制甾类5-α-还原酶活性的方法包括让需要这种抑制效果的对象服用有抑制甾类5-α-还原酶作用量的本发明有药物活性的化合物。
本发明也提出了在制造用于抑制甾类5-α-还原酶的药物过程中式(II)化合物的使用。
本发明也提出了用于治疗良性前列腺肥大的药物组合物，它包括式II的化合物和药物可接受的载体。
本发明也提出了用于治疗前列腺腺癌的药物组合物，它包括式II的化合物和药物可接受的载体。
本发明也提出了含有药物可接受载体或稀释剂以及式II化合物的药物组合物的制备方法，这包括将式II的化合物与药物可接受的载体或稀释剂放在一起。
当按照本发明来服用本发明的化合物时，预期没有不可接受的毒性效应。
此外，本发明的药物活性化合物可以与另外一些活性组分共服用，这些组分比如是已知能治疗寻常痤疮、脂溢性皮炎、妇女多毛症、男性状秃顶、良性前列腺肥大或前列腺腺癌的其它化合物或已知与5-α-还原酶抑制剂共用时有疗效的化合物。这里公开的5-α-还原酶抑制剂与敏乐定共服用来治疗男性样秃顶特别好。这里公开的5α-还原酶抑制剂与α-受体拮抗剂共服治疗良性前列腺增生特别好。这里公开的5-α-还原酶抑制剂与芳香酶抑制剂共服治疗良性前列腺增生特别好。这里公开的5-α-还原酶抑制剂与α-受体拮抗剂及芳香酶抑制剂共服治疗良性前列腺增生特别好。
勿庸赘言，本专业的技术人员必能按照前面的叙述最大限度地利用本发明。因此，下面的各实施例只认为是说明性质的，决不以任何方式对本发明的范围做出限制。
实施例1-相当于方案I8-氯-4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮a)8-氯-4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮在200毫克(0.8毫摩尔)8-氯-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮在10毫升甲苯的溶液中加入550毫克(2.4毫摩尔)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌(DDQ)并加热至回流。48小时后，过滤反应物，浓缩并进行闪色谱提纯(硅胶、30％醋酸乙酯/己烷)，得到85毫克(43％)标题化合物。MS(DCl/NH3)m/e 244[M＋H]+。
实施例2-相当于方案II8-氯-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮a)8-氯-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮在20毫克(0.08毫摩尔)8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮在5毫升甲苯的溶液中加入55毫克(0.24毫摩尔)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌(DDQ)，并加热至回流。48小时后，过滤反应物，浓缩并用闪色谱提纯(硅胶，30％醋酸乙酯/己烷)，得到7毫克(35％)的标题化合物。MS(DCl/NH3)m/e 232[M＋H]+。
实施例3-相当于方案III8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮a)8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮在7毫克(0.03毫摩尔)8-氯-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮在4-毫升1，2-二甲氧基乙烷的溶液中加入2毫克(0.06毫摩尔)NaH，并回滴2小时。然后加入0.01毫升(0.18毫摩尔)碘代甲烷，再将反应物回流2小时。用水处理反应物，再用醋酸乙酯萃取。合并有机萃取液并用MgSO4干燥，过滤、浓缩及用闪色谱提纯(硅胶、30％醋酸乙酯/己烷)，得到5毫克(68％)的标题化合物，MS(DCl/NH3)m/e 246[M＋H]+。
实施例4-相当于方案IV8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢苯并[f]喹啉-3-酮a)8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢苯并[f]喹啉-3-酮在-78℃，向210毫克(0.85毫摩尔)的8-氯-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮在10毫升四氢呋喃的溶液中加入3.4毫升(1.7毫摩尔)的0.5M二(三甲基硅基)氮化钾的甲苯溶液。2小时后加入390毫克(2.04毫摩尔)的苯基氯化硒，反应物温热至室温，再搅拌2小时。用NH4Cl水溶液处理反应物，再用醋酸乙酯萃取，合并萃取液用MgSO4干燥，过滤然后浓缩。将残渣溶于10毫升四氢呋喃，用过量的固体MaHCO3缓冲，然后冷至0℃，用30％的H2O2(0.29毫升，2.5毫摩尔)处理，再搅拌1小时。然后用水处理反应物，用醋酸乙酯萃取。合并有机萃取液用MgSO4干燥，过滤、浓缩并进行闪色谱提纯(硅胶，30％醋酸乙酯)，得到14毫克(7％)标题化合物，MS(DCl/NH3)m/e 246[M＋H]+。
实施例5-相当于方案V8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮a)8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮在50毫克(0.22毫摩尔)8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮在10毫升甲苯中加入110毫克(0.5毫摩尔)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌(DDQ)，并加热至80℃。 4小时以后闪色谱(硅胶，30％醋酸乙酯/己烷)提纯反应物，得到17毫克(35％)标题化合物，MS(DCl/NH3)m/e 242[M＋H]+。
实施例6按如下表1的比例将各组分过筛、混合并装入硬明胶胶囊中，制造给入式II化合物的口服剂型。
表I组分 数量(毫克)8-氯-4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮 50硬脂酸镁 5乳糖 75实施例7将如下表II所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和式(II)化合物混合，并按所示比例与10％的明胶溶液一起造粒。将湿颗粒与淀粉、滑石粉及硬脂酸一起过筛、干燥、混合，再过筛并压片。
表II组分数量(毫克)8-氯-4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮 100二水合硫酸钙 150蔗糖 20淀粉 10滑石粉5硬脂酸3实施例8将75毫克8-氯-4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮分散在25毫升标准盐水中，制备注射制剂。
虽然上面各实施例说明了本发明的优选实施方案，但应理解本发明并不限于在这里所公开的详细的描述，将保留在如下权利要求的范围内进行任何改变的权利。
权利要求
1.如下式所代表的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物 式中A环和B环具有如虚线所表示的任选的双键，条件是A环或者B环，或者是A环和B环都具有如虚线所表示的双键；R1是氢或-CH3；以及R2是卤素或甲氧基。
2.权利要求1的化合物是8-氯-4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，或8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢苯并[f]喹啉-3-酮及它们的药物可接受的盐、水合物、溶剂化物及酯。
3.按照权利要求1的化合物，基本如前面所定义，并参照任何一项实施例。
4.含有如下式化合物及其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物和酯(但R1和R3都是氢的化合物除外)及药物可接受载体的药物组合物。 式中A环和B环具有如虚线所表示的任选的双键，条件是A环或者B环，或者是A环和B环都具有如虚线所表示的双键R1是氢或者-CH3；以及R2是氢、甲氧基或卤素。
5.权利要求4的组合物，其中该化合物是8-氯-4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，4-甲基-3，4-二氢苯并[f]喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[f]喹啉-3-酮，或8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢苯并[f]喹啉-3-酮
6.按照权利要求1或2中任意一项用于治疗的化合物。
7.按照权利要求1或2中任意一项，用于制造可当作甾族化合物5-α-还原酶抑制剂药物的化合物。
8.按照权利要求1或2中任意一项，用于制造用来治疗以缩小前列腺体积药物的化合物。
9.按照权利要求1或2中任意一项，用于制造用来治疗前列腺腺癌药物的化合物。
10.按照权利要求4或5中任意一项，用于治疗的组合物。
11.按照权利要求4或5中任意一项，用于制造可当作甾族化合物5-α-还原酶抑制剂药物的组合物。12.按照权利要求4或5中之任一项，用于制造用来治疗以缩小前列腺体积药物的组合物。
13.按照权利要求4或5中之任一项，用于制造用来治疗前列腺腺癌药物的一种组合物。
14.制造如下式化合物(式中A环含有如虚线所表示的任选的双键，R2是卤素或甲氧基)及其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物和酯的方法， 该方法包括使如下式(式中R1和R2如上所述)的化合物在溶剂(最好是甲苯)中，最好在高于室温的温度下与2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌(DDQ)反应，然后可任意形成其药物可接受的盐、水合物或溶剂化物。
15.含有药物可接受的载体或稀释剂，以及有效数量的如权利要求4中所述的式(II)化合物及其药物可接受的盐、水合物、溶剂化物和酯的药物组合物的制备方法，该方法包括把式(II)的化合物与药物可接受的载体或稀释剂放在一起。
16.按照权利要求1或2中任一项的化合物在制造用于抑制甾族化合物5-α-还原酶的药物时的应用。
17.在哺乳类动物抑制甾族化合物5-α-还原酶的方法，它包括给需要这种抑制作用的哺乳动物服用有效量按照权利要求1或2中任项的化合物。
18.按照权利要求1或2中任一项的化合物和α-受体拮抗剂化合物作为活性治疗物质的用途，该用途包括先后分别服用或同时服用按照权利要求1或2中任一项的化合物和α受体拮抗化合物。
19.按照权利要求1或2中任一项的化合物和α-受体拮抗剂化合物在制造用来治疗良性前列腺肥大的药物时的用途，该用途包括先后分别服用或同时服用按照权利要求1或2中任一项的化合物和α-受体拮抗化合物。
20.按照权利要求1或2中任一项的化合物和敏乐定作为活性治疗物质的用途，该方法包括先后分别服用或同时服用按照权利要求1或2任一项的化合物和敏乐定。
21.按照权利要求1或2中任一项的化合物和敏乐定在制造用来治疗男性样秃顶的药物时的用途，包括先后分别服用或同时服用按照权利要求1或2中任一项的化合物和敏乐定。
22.按照权利要求4或5中任一项的组合物在制造用来抑制甾族化合物5-α-还原酶的药物时的用途。
23.在哺乳类动物抑制甾族化合物5-α-还原酶的方法，它包括给需要这种抑制作用的哺乳动物服用有效量的按照权利要求4或5中任一项的组合物。
24.按照权利要求4或5中任一项的组合物和α-受体拮抗化合物作为活性治疗物质的用途，该用途包括先后分别服用或同时服用按照权利要求4或5中任一项的组合物和α-受体拮抗化合物。
25.按照权利要求4或5中任一项的组合物和α-受体拮抗化合物在制造用来治疗良性前列腺肥大的药物时的用途，该用途包括先后分别服用或同时服用按照权利要求4或5中任一项的组合物和α-受体拮抗化合物。
26.按照权利要求4或5中任一项的组合物和敏乐定作为活性治疗物质的用途，该用途包括先后分别服用或同时服用按照权利要求4或5中任一项的组合物和敏乐定。
27.按照权利要求4或5中任一项的组合物和敏乐定在制造用来治疗男性样秃项的药物时的用途，该用途包括先后分别服用或同时服用按照权利要求4或5中任一项的组合物和敏乐定。
全文摘要
发明的是二氢和四氢苯并[f]喹啉-3-酮化合物、含有这些化合物的药物组合物、及使用这些化合物抑制甾族化合物5-α-还原酶的方法。发明的也是制备这些化合物所用的方法。
文档编号A61P35/00GK1133007SQ94193758
公开日1996年10月9日 申请日期1994年8月19日 优先权日1993年8月20日
发明者D·A·霍尔特, D·S·山下, H·K·严 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司