专利名称：具有协同抗惊厥作用的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，其包含一类肽化合物的化合物(a)和至少一种用于预防、缓解或/和治疗癫痫发作的另外的化合物(b)，其中此组合物与单独给予的化合物(a)或(b)的作用相比在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中具有协同作用。
背景技术：
已知某些肽类显示出中枢神经系统(CNS)活性，并且可用于治疗癫痫和其它CNS障碍。这些肽类描述于美国专利5，378，729和美国专利5，773，475，其通过引用并入于此。EP1541138涉及一类肽化合物用于治疗癫痫持续状态或相关病症例如急性反复性癫痫发作和癫痫发作簇的用途。EP1541138进一步涉及预防全身性强直性阵挛性惊厥。癫痫发作是与过度的神经元活动相关的阵发性脑机能障碍的结果，该过度的神经元活动导致行为或意识的改变。癫痫表示两次或更多次未受激发的癫痫发作的复发，并且表不一种慢性脑疾病。有两种主要类型的癫痫发作部分性或病灶性发作，其发生于脑中的位置，但是能蔓延到事件的整个过程；以及全身性癫痫发作，其可同时影响两个半球。部分性发作以多种方式显现，这取决于受影响的区域(意识错乱、自动躯体运动、幻觉等)并且如果它们在脑中蔓延，它们可以以全身性强直性-阵挛性事件(一种惊厥)终结。有多种类型的全身性癫痫发作惊厥性的(强直性-阵挛性、强直性、阵挛性、肌阵挛性)和非惊厥性的(失神、张力缺乏)。通常所有类型的癫痫发作持续数分钟，一般少于5分钟。惊厥性癫痫发作，特别是强直性-阵挛性事件，通常导致意识丧失。癫痫持续状态(SE)被定义为一种癫痫发作，其持续达30分钟或更久；或者一系列的连续癫痫发作，其发生达30分钟或更久，在此期间受试者未完全恢复意识。然而，许多临床医生和许多最近的主要研究论文认为如果癫痫发作持续超过5分钟则患者处于SE。有两种主要类型的SE :全身性SE，其可以是惊厥性或非惊厥性的；以及病灶性SE。全身性惊厥性SE是最严重的类型，并且伴有高发病率和死亡率。SE可发生于事先诊断为癫痫的患者。然而，在事先无癫痫的受试者中SE的发病更频繁，并且通常与严重的和急性的脑疾病(例如脑炎或中风)或创伤有关。除此之外，包括低血糖症、体温过高、药物过量和酒精或药物停药的多种情况可能是SE的成因。因此，化合物或组合的抗惊厥活性，例如在复杂的部分性癫痫发作的模型中或者在患有复杂的部分性癫痫发作的患者中，不一定预示着抗SE的活性。SE不仅是一种危及生命的疾病，而且会引起神经元细胞消亡和癫痫发生。
尽管在过去50年有非凡的医学进步，但对于大量的患者而言癫痫治疗的进步是相当不充分的。癫痫的全球患病率估计为0. 3至0. 6%(Sander等人，1987 ；Schmidt等人，1986 ；Loiseau, 1988)。尽管有足够的抗癫痫药的早期治疗和最佳日剂量，但仍约有20-30%的患者摧患难治性癫痫或有严重副作用(Schmidt, 1992 ；Kramer, 1997 ；Brodie, 2001)。在此情况下，备选的单一疗法可控制癫痫发作；然而，惊厥性发作的完全抑制很少能用AED实现，纵使它以最大处方剂量施用(Kramer, 1997)。当用抗癫痫药的单一疗法失败时,尝试联合疗法试图通过改善有效性、耐受性或这两者来改善效果。拉考沙胺(LCM，R-2-乙酰氨基-N-苄基_3_甲氧基丙酰胺)是一系列具有抗惊厥活性的功能化氨基酸的成员。该抗惊厥活性已显示于大量的癫痫的临床研究和动物模型中，包括最大电休克癫痫发作[MES]、6Hz准治性癫痫发作模型和在Frings小鼠中声音诱导的癫痫发作(Bialer等人，2001，2002 ;Hovinga 2003)。此外，LCM有效对抗难治性自持性癫痫持续状态。除了药物在电诱导的癫痫发作中的活性以外，其还有效对抗钴-高半胱氨酸-和锂-毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态(Bialer等人，2001，2002)。
最初提示，LCM对NMDA受体的士的宁-不敏感性甘氨酸位点具有亲和性，然而，进一步的研究表明这可能不是一种直接作用，通过该作用药物发挥其抗惊厥活性(Bialer等人，2001, 2002)。在受体结合研究中(在超过100个不同的位点上)，LCM及其代谢产物均不结合大量种类的神经递质受体或离子通道(Errington等人2006)。在细胞/组织培养物中，LCM对NMDA-诱发的电流或者电压门控钠通道无作用。在小鼠皮质神经元中，药物间接地增加GABA电流和抑制谷氨酸传递，最有可能是通过非特异性机制(Bialer等人，2002)。最近的数据显示，LCM具有双重作用模式其提高了电压门控钠通道的缓慢失活并调节萎陷应答介质蛋白CRMP-2。临床前概况显示，LCM将可用于治疗部分性发作和全身性强直性-阵挛性癫痫发作。新的抗癫痫药(AED)例如LCM最初被批准作为追加治疗，通常没有证据表明它们应当与现存的治疗一起使用。此外，约30%的癫痫患者被处方以多疗法方案。因此，明显需要开发一种对于AED多疗法的合理成分，即开发具有通过改善功效、耐受性或这两者而改善有效性的抗惊厥组合物。有效的AED联用法在难治性癫痫发作患者中经验性地进行了评价；然而，此类评价通常伴有有害的不良作用反应(Warner等人，1992; Luszczki等人，2003)。因此，临床前模型被用作评价药效学药物相互作用的可替代方案。

发明内容
以前尚未报道包含(a) —类肽化合物的化合物和(b)至少一种用于预防、缓解或/和治疗癫痫发作的另外的化合物的药物组合物，其中此组合物在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中的作用与单独给予的化合物(a)或(b)的作用相比是协同性的。因此，本发明涉及一种药物组合物，其包含(a)式(I)、(II)或/和(III)化合物或者其药学上可接受的盐，以及(b)至少一种用于预防、缓解或/和治疗癫痫发作的另外的化合物，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。此组合物在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中的作用与单独给予的化合物(a)或(b)的作用相比可能是协同性的。化合物(b)不同于化合物(a)。术语“对癫痫发作的预防、缓解或/和治疗的协同作用”是指本发明药物组合物对癫痫发作的预防、缓解或/和治疗的作用与单独给予的化合物(a)或(b)的作用相比，其大于加和作用。本发明的协同作用可以定义为化合物(a)和(b)的组合在癫痫发作的治疗中在治疗上所需的作用中的协同作用(协同治疗作用)。本发明的协同作用还可以定义为化合物(a)和(b)的组合在不良副作用的减少中的协同作用，在化合物(a)和(b)的组合中，与单独给予的化合物(a)和(b)的副作用相比，所述不良副作用可能更小。根据Deckers等人(2000)，认为用于评价AED之间相互作用的等辐射分析法是在癫痫动物模型例如小鼠6Hz癫痫发作模型中检测AED之间的协同作用、加和作用或拮抗作用的最佳方法。对于等辐射分析法，试验性(EDmix)和理论加和性(EDadd)的ED50值是根据组合药物的剂量反应曲线确定的。ED50被定义为药物保护50%的动物抗6Hz-诱导癫痫发作的剂量。ED50mix是试验确定的两组分药物混合物的总剂量，其以固定-比率组合施
用，足以达到50%保护作用。相反，ED50add表示两种药物的总加和剂量(根据加和性的线计算)，其理论上提供对抗癫痫发作的50%保护作用。术语“相互作用指数a”是指ED50mix/ED50add的比率。在等辐射分析法中，此比率似乎是两种AED之间相互作用的强度的良好记述者(Luszczki等人，2003 ；Berenbaum, 1989 ；Tallarida 等人，1999 ；Tallarida, 2001, 2002)。如果 ED50mix=ED50add,则a=l。a从I开始小的推导不会认为是明显的。如果a小于0. 7，这可能显示一种协同作用。如果该指数大于I. 3，这可能显示一种拮抗作用；如果该指数在这之间，这可能显示纯加和性的相互作用(Luszczki 等人，2003 ;Kerry 等人，1975 ；Bourgeois, Wad, 1984, 1988 ；Bourgeois, 1988)。在优选的实施方案中，本发明药物组合物的协同作用被定义为该组合物的相互作用指数a的值为至多约0.7，优选至多约0.6，更优选至多约0.5，其中a >0。相互作用指数a的实例为约0. I、约0. 2、约0. 3、约0. 4、约0. 5、约0. 6和约0. 7。保护指数(PI)可通过将所给TD5tl除以癫痫发作动物模型中确定的各ED5tl来计算，该TD5tl是在量化惊厥剂的毒性作用的动物模型中确定的。该PI被认为是AED剂量与产生镇静、共济失调或其它神经毒性副作用的AED剂量之间安全性的令人满意的范围(Loscher等人，1991)。PImix是试验测定的保护指数，PIadd是根据在癫痫发作模型和量化毒性作用的模型中的加和性的线理论上计算的保护指数。术语“利益指数(BI)”是指各固定-比率组合的PImix和PIadd的商数，其直接得自等辐射分析法。BI明确估计以不同固定-比率组合应用的两种药物的组合的优点。此外，如果BI值>1. 3，BI可在临床实践中提供组合各AED的理论根据，而BK0. 7可以显示AED的不利组合(Luszczki 等人，2003，Epilepsia 44:489)。在另一优选的实施方案中，本发明药物组合物的协同作用被定义为该组合物的利益指数BI的值为至少约I. 3，优选至少约I. 4，更优选至少约I. 5。利益指数BI的实例为约
I.3、约 I. 4、约 I. 5、约 I. 6、约 I. 7、约 I. 8、约 I. 9 和约 2. O。术语“根据单独化合物(b)和(a)的ED5tl值计算的I: I的化合物(b):化合物(a)的固定剂量比”是指组合物，其包含对应于单独化合物(b)和(a)的各自ED5tl剂量的50%的剂量的化合物(b)和化合物(a)，或者此固定剂量比的倍数的化合物(b)和化合物(a)。相应地，“根据单独化合物(b)和(a)的ED5tl值计算的3:1的化合物(b):化合物(a)的固定剂量比”是指组合物，其包含对应于各自ED5tl剂量的75%的剂量的化合物(b)和对应于化合物(a)的各自ED5tl剂量的25%的剂量的化合物(a)，或者此固定剂量比的倍数。一般说来，“根据单独化合物(b)和(a)的ED5tl值计算的X: Y的化合物(b):化合物(a)的固定剂量比”是指包含化合物(b)和化合物(a)的组合物，其中化合物(b)的剂量对应于化合物(b)的X ED5tl/(X+Y)，化合物(a)的剂量对应于化合物(a)的Y ED50/(X+Y)，或者此固定剂量比的倍数。因此，包含至少X:Y的固定剂量比的化合物(b)和化合物(a)的组合物包含至少X/ (至少X+Y)份的化合物(b)，其中I份是与化合物(b)的ED5tl相对应的量，以及Y/ (至少X+Y)份的化合物(a)，其中I份是与化合物(a)的ED5tl相对应的量，或者是此固定剂量比的 倍数。术语“倍数”是指组合物以由ED5tl值确定的量作参比包含更大量或更小量的化合物(a)和(b)，同时保持此固定剂量比。包含如上所述固定剂量比的倍数的组合物可以因此包含至少0. I倍固定剂量比、至少0. 2倍、至少0. 5倍、至少2倍、至少5倍或至少10倍固定剂量比，或/和最多100倍固定剂量比、最多50倍或最多20倍固定剂量比。在再另一优选的实施方案中，化合物(b)和化合物(a)是以化合物(b):化合物(a)的固定剂量比为约1:6至约6:1,优选约1:3至约6:1,更优选约1:1至约6:1、甚至更优选约3:1至约6:1存在于本发明药物组合物中，其中该固定剂量比是根据单独化合物(b)和(a)的ED5tl值计算的。根据本发明的化合物(b):化合物(a)的固定剂量比的实例是约1:6、约1:3、约1:1、约3:1和约6:1的固定剂量比。根据本发明的固定剂量比的其它实例是约1:5、约1:4、约1:2、约2: I、约4:1和约5:1的固定剂量比。在优选的实施方案中，化合物(b)和化合物(a)是以化合物(b):化合物(a)的固定剂量比为至少约1:6、至少约1:3、至少约1:1，更优选至少约3:1存在于本发明药物组合物中，其中该固定剂量比是根据单独化合物(b)和(a)的ED5tl值计算的。根据本发明这一更优选的实施方案的化合物(b):化合物(a)的固定剂量比的实例是约1:1、约2:1、约3:1、约4: I、约5:1和约6:1的固定剂量比。在再另一优选的实施方案中，化合物(b)和化合物(a)是以化合物(b):化合物(a)的固定剂量比为至少约6:1存在于本发明药物组合物中，其中该固定剂量比是根据单独化合物(b)和(a)的ED5tl值计算的。在另一优选的实施方案中，本发明药物组合物的化合物(b)选自拉西坦类、Y氨基丁酸类似物、二苯并氮杂# (dibenzazepine)类、苯基三嗪衍生物、单糖氨基磺酸酯类、乙内酰脲衍生物和巴比妥类。所述拉西坦可以选自吡拉西坦、阿尼西坦、奥拉西坦、普拉西坦、苯基吡拉西坦、乙拉西坦、左乙拉西坦、奈非西坦、罗拉西坦、奈拉西坦、法索西坦、考拉西坦(coluracetam)、布立西坦和塞曲西坦。所述Y氨基丁酸类似物可以选自加巴喷丁和
普加巴林。所述二苯并氮杂I可以是卡马西平。所述苯基三嗪衍生物可以是拉莫三嗪。所述单糖氨基磺酸酯可以是托吡酯。所述乙内酰脲衍生物可以选自乙苯妥英、苯妥英、美芬妥英和磷苯妥英。所述巴比妥类可以选自苯巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥和巴比沙隆。在再另一优选的实施方案中，本发明药物组合物的化合物(b)选自左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡马西平、托吡酯、加巴喷丁、布立西坦、塞曲西坦、唑尼沙胺、非尔氨酯、噻加宾、氨己烯酸、地西泮、咪达唑仑、苯巴比妥、戊巴比妥和乙琥胺。在再另一优选的实施方案中，本发明药物组合物的化合物(b)选自左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡马西平、托吡酯、加巴喷丁、布立西坦、塞曲西坦、唑尼沙胺、非尔氨酯、噻加宾、氨己烯酸、地西泮、咪达唑仑、戊巴比妥和乙琥胺。更优选地，本发明药物组合物的化合物(b)选自左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡马西平、托吡酯、布立西坦、塞曲西坦和乙琥胺。甚至更优选的，本发明药物组合物的化合物(b)选自左乙拉西坦、卡马西平、布立西坦、塞曲西坦和乙琥胺。最优选的，本发明药物组合物的化合物(b)选自左乙拉西坦、布立西坦、塞曲西坦。熟练技术人员可以根据本领域已知的方法确定ED5tl值。优选的是该ED5tl是通过 临床前或/和临床试验确定的。也可使用公开的ED5tl值。例如拉考沙胺、拉莫三嗪、卡马西平、托吡酯、左乙拉西坦、加巴喷丁的ED5tl值已被公开。表5和6公开了特定的ED5tl值，其在 大鼠和小鼠的各种模型中获得。本领域技术人员已知，在具体的模型中，不同物种之间，ED5tl值显示出至多5倍或者甚至更大倍数的变化。特别是，拉考沙胺的ED5tl在口服或腹膜内给药至少约0. 5mg/kg直到约30mg/kg体重的范围内。更特别地，拉考沙胺的ED5tl为腹膜内给药约10mg/kg体重。特别是,拉莫三嗪的ED5tl在口服或腹膜内给药至少约lmg/kg直到约10mg/kg体重的范围内。拉莫三嗪的ED5tl也可为腹膜内给药约85mg/kg体重。特别是,卡马西平的ED5tl在口服或腹膜内给药至少约3mg/kg直到约30mg/kg体重的范围内。卡马西平的ED5tl也可为腹膜内给药约50mg/kg体重。特别是,左乙拉西坦的ED5tl在口服或腹膜内给药至少约10mg/kg直到约100mg/kg体重的范围内。更特别地，左乙拉西坦的ED5tl为腹膜内给药约20mg/kg体重。特别是,托卩比酯的ED5tl在口服或腹膜内给药至少约5mg/kg直到约500mg/kg体重的范围内。更特别地，托吡酯的ED5tl为腹膜内给药约300mg/kg体重。特别是,加巴喷丁的ED5tl在口服或腹膜内给药至少约5mg/kg直到约100mg/kg体重的范围内。加巴喷丁的ED5tl也可为腹膜内给药约220mg/kg体重。左乙拉西坦是吡拉西坦的乙基衍生物，并且属于拉西坦类。拉西坦类相比于拉考沙胺和拉西坦单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。本发明另一特别优选的药物组合物包含拉西坦类和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。该拉西坦类可以选自吡拉西坦、阿尼西坦、奥拉西坦、普拉西坦、苯基吡拉西坦、乙拉西坦、左乙拉西坦、奈非西坦、罗拉西坦、奈拉西坦、法索西坦、考拉西坦、布立西坦和塞曲西坦。加巴喷丁是一种Y氨基丁酸类似物。Y氨基丁酸类似物相比于拉考沙胺和Y氨基丁酸类似物单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。本发明另一特别优选的药物组合物包括Y氨基丁酸类似物和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。该Y氨基丁酸
类似物可以选自加巴喷丁和普加巴林。卡马西平是一种二苯并氮杂二苯并氮杂I类相比于拉考沙胺和二苯并氮杂I单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。本发明另一特别优选的药物组合物包含二苯并氮杂I类和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。该二苯并氮杂|类可以是卡马西平。拉莫三嗪是一种苯基三嗪衍生物。苯基三嗪衍生物相比于拉考沙胺和苯基三嗪衍生物单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。本发明另一特别优选的药物组合物包含苯基三嗪衍生物和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。该苯基三嗪衍生物可以是拉莫二嗪。托吡酯是一种单糖氨基磺酸酯。单糖氨基磺酸酯类相比于拉考沙胺和单糖氨基磺 酸酯单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。本发明另一特别优选的药物组合物包含单糖氨基磺酸酯类和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。该单糖氨基磺酸酯可以是托吡酯。 苯妥英是一种乙内酰脲衍生物。乙内酰脲衍生物相比于拉考沙胺和乙内酰脲衍生物单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。本发明另一特别优选的药物组合物包含乙内酰脲衍生物和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。该乙内酰脲衍生物可以选自乙苯妥英、苯妥英、美芬妥英和磷苯妥英。苯巴比妥是一种巴比妥类药物。巴比妥类相比于拉考沙胺和巴比妥类单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。本发明另一特别优选的药物组合物包含巴比妥类和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。该巴比妥类可以选自苯巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥和巴比沙隆。本发明特别优选的药物组合物包含左乙拉西坦和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。此特别优选的组合物相比于拉考沙胺和左乙拉西坦单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。在此特别优选的组合物中，左乙拉西坦和拉考沙胺可以以至少约1:3、至少约1:1或至少约3:1的左乙拉西坦拉考沙胺的固定剂量比存在，其中该固定剂量比是以左乙拉西坦和拉考沙胺的单独ED5tl值计算的。在此特别优选的组合物中，左乙拉西坦拉考沙胺的固定剂量比可以为最大值约6: I。该固定剂量比可以基于本文公开的左乙拉西坦ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值计算，或者基于本领域已知的ED5tl值计算。此特别优选的组合物可包含至少1000毫克/天到至多3000毫克/天剂量的左乙拉西坦，以及拉考沙胺，拉考沙胺剂量为至少100毫克/天，优选至少200毫克/天，更优选至少300毫克/天，最优选至少400毫克/天并且至多6克/天，更优选至多I克/天且最优选至多600毫克/天。本发明另一特别优选的药物组合物包含布立西坦和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。此特别优选的组合物相比于拉考沙胺和布立西坦单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。在此特别优选的组合物中，布立西坦和拉考沙胺可以以至少约1:3、至少约I: I或至少约3:1的布立西坦拉考沙胺的固定剂量比存在，其中该固定剂量比是以布立西坦和拉考沙胺的单独ED5tl值计算的。在此特别优选的组合物中，布立西坦拉考沙胺的固定剂量比可以为最大值约6: I。该固定剂量比可以基于本领域已知的布立西坦ED5tl，或/和基于 本文公开的或本领域已知的拉考沙胺ED5tl值计算。本发明再另一特别优选的药物组合物包含塞曲西坦和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。此特别优选的组合物相比于拉考沙胺和塞曲西坦单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。在此特别优选的组合物中，塞曲西坦和拉考沙胺可以以至少约1:3、至少约I: I或至少约3:1的塞曲西坦拉考沙胺的固定剂量比存在，其中该固定剂量比是以塞曲西坦和拉考沙胺的单独ED5tl值计算的。在此特别优选的组合物中，塞曲西坦拉考沙胺的固定剂量比可以为最大值约6: I。该固定剂量比可以基于本领域已知的塞曲西坦ED5tl值，或/和基于本文公开的或本领域已知的拉考沙胺ED5tl值计算。本发明另一特别优选的药物组合物包含拉莫三嗪和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。此特别优选的组合物相比于拉考沙胺和拉莫三嗪单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。在此特别优选的组合物中，拉莫三嗪和拉考沙胺可以以至少约1:3、至少约1:1或至少约3:1的拉莫三嗪拉考沙胺的固定剂量比存在，其中该固定剂量比是以拉莫三嗪和拉考沙胺的单独ED5tl值计算的。在此特别优选的组合物中，拉莫三嗪拉考沙胺的固定剂量比可以为最大值约6: I。该固定剂量比可以基于本文公开的拉莫三嗪ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值计算，或者基于本领域已知的ED5tl值计算。此特别优选的组合物可包含至少100毫克/天直到400毫克/天剂量的拉莫三嗪，以及拉考沙胺，该拉考沙胺剂量为至少100毫克/天，优选至少200毫克/天，更优选至少300毫克/天，最优选至少400毫克/天并且剂量至多6克/天，更优选至多I克/天且最优选至多600毫克/天。本发明再另一特别优选的药物组合物包含卡马西平和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。此特别优选的组合物相比于拉考沙胺和卡马西平单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。在此特别优选的组合物中，卡马西平和拉考沙胺可以以至少约1:3、至少约1:1或至少约3:1的卡马西平拉考沙胺的固定剂量比存在，其中该固定剂量比是以卡马西平和拉考沙胺的单独ED5tl值计算的。在此特别优选的组合物中，卡马西平拉考沙胺的固定剂量比可以为最大值约6: I。该固定剂量比可以基于本文公开的卡马西平ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值计算，或者基于本领域已知的ED5tl值计算。此特别优选的组合物可包含至少400毫克/天直到1600毫克/天剂量的卡马西平，以及拉考沙胺，该拉考沙胺剂量为至少100毫克/天，优选至少200毫克/天，更优选至少300毫克/天，最优选至少400毫克/天并且剂量至多6克/天，更优选至多I克/天且最优选至多600毫克/天。本发明另一特别优选的药物组合物包含托吡酯和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。此特别优选的组合物相比于拉考沙胺和托吡酯单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。 在此特别优选的组合物中，托吡酯和拉考沙胺可以以至少约1:3、至少约1:1或至少约3:1的托吡酯拉考沙胺的固定剂量比存在，其中该固定剂量比是以托吡酯和拉考沙胺的单独ED5tl值计算的。在此特别优选的组合物中，托吡酯拉考沙胺的固定剂量比可以为最大值约6: I。该固定剂量比可以基于本文公开的托吡酯ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值计算，或者基于本领域已知的ED5tl值计算。此特别优选的组合物可包含至少200毫克/天直到400毫克/天剂量的托吡酯，以及拉考沙胺，该拉考沙胺剂量为至少100毫克/天，优选至少200毫克/天，更优选至少300毫克/天，最优选至少400毫克/天并且剂量至多6克/天，更优选至多I克/天且最优选至多600毫克/天。本发明另一特别优选的药物组合物包含加巴喷丁和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。此特别优选的组合物相比于拉考沙胺和加巴喷丁单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。在此特别优选的组合物中，加巴喷丁和拉考沙胺可以以至少约1:3、至少约1:1或至少约3:1的加巴喷丁 拉考沙胺的固定剂量比存在，其中该固定剂量比是以加巴喷丁和拉考沙胺的单独ED5tl值计算的。在此特别优选的组合物中，加巴喷丁 拉考沙胺的固定剂量比可以为最大值约6: I。该固定剂量比可以基于本文公开的加巴喷丁 ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值计算，或者基于本领域已知的ED5tl值计算。此特别优选的组合物可包含至少900毫克/天直到3600毫克/天剂量的加巴喷丁，以及拉考沙胺，该拉考沙胺剂量为至少100毫克/天，优选至少200毫克/天，更优选至少300毫克/天，最优选至少400毫克/天并且剂量至多6克/天，更优选至多I克/天且最优选至多600毫克/天。本发明另一特别优选的药物组合物包含乙琥胺和拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐，任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。此特别优选的组合物相比于拉考沙胺和乙琥胺单独的作用，在预防、缓解或/和治疗癫痫发作中可具有协同作用，其中癫痫发作如本文中所定义。在此特别优选的组合物中，乙琥胺和拉考沙胺可以以至少约I: 3、至少约I: I或至少约3:1的乙琥胺拉考沙胺的固定剂量比存在，其中该固定剂量比是以乙琥胺和拉考沙胺的单独ED5tl值计算的。在此特别优选的组合物中，乙琥胺拉考沙胺的固定剂量比可以为最大值约6: I。该固定剂量比可以基于本文公开的乙琥胺ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值计算，或者基于本领域已知的ED5tl值计算。此特别优选的乙琥胺和拉考沙胺的组合物可包含医生公知剂量例如至少15mg/kg体重直到40mg/kg体重或/和约I克/天的乙琥胺，以及拉考沙胺，该拉考沙胺剂量为至少100毫克/天，优选至少200毫克/天，更优选至少300毫克/天，最优选至少400毫克/天并且剂量至多6克/天，更优选至多I克/天且最优选至多600毫克/天。在本文描述的特别优选的组合物中，协同作用也可以以本文所述术语相互作用指数a来定义，或者以本文所述术语利益指数来定义。本文描述的特别优选的药物组合物可优选制备用于静脉内或口服施用。在另一优选的实施方案中，本发明药物组合物的化合物(b)不是选自以下的化合 物丙戍Ife盐、本妥央、本巴比妥(本巴比妥)和美分妥央。在另一优选的实施方案中，本发明药物组合物的化合物(b)不是选自以下的化合物苯妥英、苯巴比妥(苯巴比妥)和美芬妥英。在另一优选的实施方案中，本发明药物组合物的化合物(b)不是丙戊酸盐或苯妥英。丙戊酸盐或苯妥英与拉考沙胺的组合在癫痫发作的治疗中似乎仅显示出小的无意义的协同治疗作用。因此更优选的是，在本发明与协同治疗作用相关的那些实施方案中，药物组合物的化合物(b)不是丙戊酸盐或苯妥英。 在本发明的再另一实施方案中，本发明药物组合物的协同作用被定义为与单独给予的化合物(a)和(b)相比，化合物(a)和化合物(b)的组合的不良作用减少。在癫痫发作的治疗中，协同的副作用减少不但可以发现于呈现协同治疗作用的那些组合中，而且也可以发现于呈现加和的治疗作用或不显著的协同治疗作用的化合物(a)和(b)的那些组合中，例如，作为化合物(b)与拉考沙胺组合的丙戊酸盐或苯妥英。因此，本发明优选实施方案的主题是本文所定义的化合物(a)与丙戊酸盐或苯妥英的组合，其中该协同作用可以是与单独给予的化合物(a)和丙戊酸盐或苯妥英相比，化合物(a)和丙戊酸盐或苯妥英的组合的不良作用减少。更优选的是丙戊酸盐和拉考沙胺或者苯妥英和拉考沙胺的组合。在优选的实施方案中，癫痫发作选自有和没有继发性全身化的部分性癫痫发作、原发性全身性癫痫发作和癫痫持续状态。本发明的再另一方面是本发明药物组合物在制备用于预防、缓解或/和治疗癫痫发作的药物中的用途，其中癫痫发作如本文中所定义。本发明的再另一方面是预防、缓解或/和治疗癫痫发作的方法，其中癫痫发作如本文中所定义，该方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本发明药物组合物。式(I)、(II)或/和(III)的本发明化合物，特别是拉考沙胺，是良好耐受的，其比其它常用于治疗癫痫发作的治疗剂更有利。本文描述的式(I)、(II)或/和(III)的化合物和化合物(b)可以配制在一个药物制剂(一个剂型)中供同时施用，或者可以配制在两个或更多个不同的制剂(单独的剂型)中，该单独的剂型可以同时或/和依次施用。在该单独的剂型中的不同制剂可以通过相同途径或者不同途径施用。本发明药物组合物可以因此包括单个剂型，该剂型包含至少一种式(I)、(II)或/和(III)的化合物和至少一种化合物(b)。本发明药物组合物还可包括单独的剂型，其包含⑴包含至少一种式⑴、(II)或/和(III)的化合物的第一组合物，以及(ii)包含至少一种化合物(b)的第二组合物。在本发明再另一优选实施方案中，该第二组合物(ii)可以是商业可得的组合物。单独的剂型可以任选被共同包装，例如包装在一个容器中，或者包装在一个外层包装内的多个容器中；或者以单独的包装共同呈现(“共同提供”)。作为共同包装或共同 提供的实例，考虑药盒产品，其在单独的容器中包括式(I)，(II)或/和(III)的化合物和化合物(b)。在另一实例中，式(I)、(II)或/和(III)的化合物和化合物(b)被分别包装并且可用于相互独立地销售，但是根据本发明的用途将它们共同上市或者共同推销。所述单独的剂型还可以单独和独立地提供给受试者，用于根据本发明的用途。本发明药物组合物优选制备供哺乳动物施用，优选供人施用。包含(a)至少一种式(I)、(II)或/和(III)的化合物和至少一种化合物(b)的本发明药物组合物可制备用于预防、缓解或/和治疗如本文中所定义的癫痫发作。式(I)、(II)或/和(III)的化合物与化合物(b)的施用间隔可取决于剂型。可以首先施用式(I)、(II)或/和(III)的化合物，或者可以首先施用化合物(b)。化合物(a)是一种式(I)、(II)或/和(III)的化合物。根据本发明的化合物(a)具有通式(I)
R2
I
R-N~Lc-CNH-r—C—R,
I H
O % O式⑴其中R是氣、烧基、稀基、块基、芳基、芳基烧基、杂环基、杂环烧基、烧基杂环基、环烧基或环烷基烷基，并且R未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R1是氣或烧基、稀基、块基、芳基烧基、芳基、杂环烧基、烧基杂环基、杂环基、环烧基、环烷基烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代；以及R2和R3独立地是氣、烧基、稀基、块基、烧氧基、烧氧基烧基、芳基烧基、芳基、齒素、杂环基、杂环基烧基、烧基杂环基、环烧基、环烧基烧基或Z_Y,其中R2和R3可未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；Z 是 O、S、S (0) a、NR4、NR’ 6、PR4 或者化学键；
Y是氣、烧基、芳基、芳基烧基、稀基、块基、齒素、杂环基、杂环基烧基、烧基杂环基并且Y可未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或者ZY 一起是 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7,NR4PR5R6' PR4NR5R7 或 N+R5R6R权利要求
1.一种药物组合物或组合，其包含(a)拉考沙胺，以及(b)左乙拉西坦，或/和它们药学上可接受的盐，其中该组合物被制备用于治疗，拉考沙胺或/和其药学上可接受的盐的剂量为至少100毫克/天，最大剂量为600毫克/天，左乙拉西坦或/和其药学上可接受的盐的剂量为至少1000毫克/天，最大剂量为3000毫克/天，并且其中该组合物任选含有药学上可接受的载体、稀释剂或/和辅助剂。
2.根据权利要求I的药物组合物或组合，其包含 (I)单一剂型，或者 (II)单独的剂型，其包含(i)包含化合物(a)的第一组合物，以及(ii)包含化合物(b)的第二组合物，其中所述第一组合物和第二组合物被共同包装在一个容器中，或者被共同包装在一个外层包装内的多个容器中。
3.根据权利要求I或2的药物组合物或组合，其用于口服或静脉内给药。
4.根据权利要求I 3任一项的药物组合物或组合在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、缓解或/和治疗癫痫发作。
5.根据权利要求4的用途，其中所述的癫痫发作选自有和没有继发性全身化的部分性癫痫发作、原发性全身性癫痫发作和癫痫持续状态。
全文摘要
本发明涉及具有协同抗惊厥作用的药物组合物，其包含一类肽化合物的化合物(a)和至少一种用于预防、缓解或/和治疗癫痫发作的另外的化合物(b)。
文档编号A61K31/165GK102846601SQ20121033413
公开日2013年1月2日 申请日期2007年6月15日 优先权日2006年6月15日
发明者T·斯多尔 申请人:优时比制药有限公司