专利名称：4-取代-4-(n-丙酰基)苯胺哌啶类化合物、制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有全身麻醉与镇痛效应的化合物，特别是4-取代-4-(N-丙酰基)苯胺哌啶类化合物，以及该化合物的制备方法和药学用途。
背景技术：
在临床手术及术后监护的医疗活动中，镇痛、镇静以及麻醉药物的联合使用确保了病人的手术顺应性。目前的临床麻醉都是在医生控制下的监控麻醉，麻醉师需要随时注意病人的生命体征以及对病人的疼痛感受进行针对性的处理，而实现这些处理主要依靠使用各种镇痛镇静药物。目前常用的镇痛药物为阿片类激动剂，如芬太尼，瑞芬太尼等。瑞芬太尼(Remifentanil，3 [4 (甲氧羰基)_4_ (N-苯基丙酰胺基)1_哌啶]丙酸甲酯)，结构如式(II a)所示。与之配伍的常用药物有咪唑安定、丙泊酚等。丙泊酚(Propofol，2，6-二异丙基苯酚)，结构如式(III)所示。瑞芬太尼与丙泊酚都具有起效时间迅速，代谢迅速的特点，此两种药物形成的药物组合能产生很好的镇痛镇静效应，并且停药后病人能快速恢复。但由于其代谢都很迅速，在手术过程中，麻醉医生需要随时调节两种药物的给药剂量，保持有效的药物浓度，增加了操作的复杂程度，因而临床上许多医生更倾向于使用镇痛和镇静时间较长的阿芬太尼和咪唑安定等，结果会使病人手术后的恢复较慢，延长了在手术室的停留时间，一定程度上导致了医疗资源的浪费。在病人的术后监护中，因还需继续使用镇痛镇静药物，目前由病人自控的镇痛泵已广泛使用，病人可以由简单的触碰按钮而按照其意愿，由相应设备将镇痛药剂输注到病人体内，产生镇痛效应，从而减少了过度给药或给药不足的情况。但是，虽然丙泊酚在低于麻醉浓度时能产生较好的镇静效果，但因其水溶性低，使得目前都是以乳剂的形式使用，而大量的脂肪乳不适合对术后病人的长时间给药。
Q0
权利要求
1.4-取代-4-(N-丙酰基)苯胺哌啶类化合物，结构如式(I )形式的游离碱或其盐酸盐(1，)
2.如权利要求I所述的化合物，其特征是为式(I )盐酸盐，式中R1为
3.如权利要求I所述的化合物，其特征是为式(I)游离碱，式中R1为
4.如权利要求I所述的化合物，其特征是式(I)盐酸盐，式中R1为
5.如权利要求I所述的化合物，其特征是式(I)游离碱，式中R1为
6.权利要求I所述化合物的制备方法，其特征是由丙泊酚(III)与4-甲酸-4-(N-苯基丙酰胺基)-N-取代哌啶化合物(II )，经回流脱水的酯化反应后得到式(I )产物，进一步通AHCl气体成盐后，得到式(I ’ )的盐酸盐产物，反应过程如下，式中R2选自3-丙酸甲酯基或苄基
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是先以R2为苄基的化合物(II)制备得到R2为苄基的产物(I )，氢化脱除R2后，在去酸剂存在下与丙烯酸酯反应，得到R2为3-丙酸甲酯基的式(I )产物，进一步通入HCl气体成盐后，得到R2为3-丙酸甲酯基的式(I ’)的盐酸盐产物。
8.如权利要求I中所述化合物的制备方法，其特征是在去酸剂存在下，由卤代乙酰卤与丙泊酚(III)在<0°C下制备得到相应的丙泊酚卤代酯中间体后，再与式(II)化合物反应，得到式(I )产物，进一步通入HCl气体成盐后，得到式(I ’)的盐酸盐产物，反应过程如下
9.如权利要求I中所述化合物的制备方法，其特征是由丙泊酚的卤代甲酸酯与卤乙醇或卤乙胺反应得到相应的酯或酰胺后，再与式(II)化合物在去酸剂存在下反应，得到式(I )产物，进一步通入HCl气体成盐后，得到式(I ’ )的盐酸盐产物，反应过程如下
10.权利要求I至5之一所述化合物在制备具有镇静催眠和/或麻醉及镇痛作用药物中的应用。
全文摘要
4-取代-4-(N-丙酰基)苯胺哌啶类化合物、制备方法及用途。该化合物的结构如式(Ⅰ)或其盐酸盐，式中R1为带有丙泊酚母核结构的取代基，R2选自3-丙酸甲酯基或苄基。该化合物可溶于水，能同时具有镇痛和镇静效果，适合对术后监护的病人进行镇痛镇静，特别是有利于实现病人对自控给药系统的操作，并可以减少麻醉医生的操作。该化合物的基本制备方法，是由丙泊酚(Ⅲ)与4-甲酸-4-(N-苯基丙酰胺基)-N-取代哌啶化合物(Ⅱ)缩合而成。
文档编号A61P23/00GK102617449SQ20121006506
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月13日 优先权日2012年3月13日
发明者刘进, 张文胜, 杨俊 申请人:四川大学华西医院