专利名称：一种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种医用配制品，具体涉及一种以植物为原料的药物组合物。
背景技术：
慢性肾功能衰竭(Chronic Renal Failure，CRF)是各种原发性和继发性肾脏疾病的晚期，肾实质严重毁损，致使氮质代谢产物潴留，水、电解质及酸碱平衡失调和内分泌紊乱等表现的一种临床综合征。终末期肾病(End stage of Renal Disease, ESRD)患者面临着高住院率、高死亡率及高额治疗费用的风险。美国肾脏数据库2005年年度报告表明美国CRF的发病率和患病率已分别由1980年的84例/IO6和283例/IO6增至2003年的337. 6例/IO6和1496例/106。在欧洲，慢性肾功能衰竭的发病率为700/106，在澳大利亚其发病率为1893/106。中国目前尚缺乏具有权威的统计数据，上海地区的CRF患病率与透析率已接近发达国家水平，而偏远地区仍有大量病例限于技术和经济原因尚不能得以及时诊治。根据200万城镇人口的统计调查结果推测，我国CRF的发病率约为568/106，是临床常见的危重病。随着经济的发展、生活水平的提高及人口老龄化，慢性功能衰竭的发病率有逐年增高的趋势。目前，CRF进展到肾衰终末期，有效的治疗方案是肾替代疗法，包括血液透析、腹膜透析和肾移植。虽然血液透析、腹膜透析及肾移植的开展为CRF的治疗开辟了新的途径，延长了患者的生命，但存在费用高、肾源不足以及各种并发症的问题，在发展中国家尚无法普及，许多患者无法得到治疗，所以寻求价格低廉的治疗药物是医药工作者研究的主要方向。现代医学主要针对疾病的器质性病变，不能从整体对功能性病变进行调节，而中医以其独有的辨证思维，对机体进行整体调节，改善肾功能，促进机体自身对堆积毒素的排泄，达到延缓和治疗慢性肾功能衰竭的目的。但目前发表的关于治疗慢性肾功能衰竭的经验方和申请专利的药物大多偏重于活血化瘀、改善微循环，如灯盏细辛注射液、丹参注射液、肾康注射液等，适用于瘀血内阻较重的慢性肾功能衰竭患者；或者重于泄利二便，清热祛浊，如含有大黄、茯苓、黄连、苦参等药，适用于脾胃湿热，水湿内停的慢性肾功能衰竭患者；亦有一部分用药偏重于补虚，如肾可舒胶囊(含虫草菌粉)、肾康散、蝉花等，适用于气血亏虚较重的慢性肾功能衰竭患者。但慢性肾功能衰竭是一个以气血亏虚为本，以浊毒内蕴为标虚实并现的疾病,应补益气血、泄浊利水同重,而不是单纯重于补虚或活血化瘀。 陕西中医学院路凌2011年5月发表的硕士论文《“健脾补肾方”对慢性肾衰血透患者营养不良的影响》中提到为脾肾气虚证的合并营养不良的血液透析患者用“健脾补肾方”(处方黄芪20g,当归10g，丹参10g，熟地12g，山药12g，山萸肉10g，党参15g，茯苓12g，白术10g，牛膝10g，枸杞子10g，泽泻10g，淫羊藿12g)进行干预，与对照组相比各项营养指标均有明显改善。但本方重在补脾肾之气虚，滋阴养血、泄浊之药甚少，适合于脾肾气虚、食欲不振的慢性肾衰竭患者，对于脾肾气阴两虚，浊邪留滞之标本虚实兼杂之症治疗效果欠佳
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物，该药物组合物治疗脾肾气阴两虚和浊邪留滞所致慢性肾功能衰竭的效果显著。本发明解决上述问题的的技术方案是一种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物，该药物组合物由有效成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于所述的有效成分为以下重量百分比原料药制成的水提物黄芪10 26%，熟地黄5 18%，牡蛎5 23%，丹参5 14%，海藻15 18%，首乌11 23%，陈皮2 8%，荆芥穗I 4%，当归2 8%，牛膝2 7%。本发明上述方案，其中所述原料药的最佳配比是黄芪17%，熟地黄9%，牡蛎17%，丹参9%，海藻17%,首乌17%,陈皮5%，荆芥穗3%，当归3%，牛膝3%。上述方案中，所述有效成分可按常规的方法以水为溶媒提取得到，本发明人所推荐的制备方法如下 按配比取原料药用水提取2 4次，每次加8 12倍水煎煮I 3h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1. 10 1. 50的浸膏即可。上述有效成分加入药学上可接受的辅料按常规的方法可造成各种固体口服制剂，如颗粒剂、片剂或胶囊剂。本发明药物组合物的有效成分由熟地、黄芪、牡蛎、丹参、首乌、荆芥穗、海藻、当归、陈皮和牛膝十味中药制成，其中，黄芪、熟地黄为君药，具有益气养血，填精益髓养阴的作用；养阴安神的牡蛎和活血化瘀的丹参为臣药；海藻利水软坚，泽泻泄热利水，两者与臣药合用，加强利水排浊之功，牛膝性善下行，引浊毒通过小便排出，同时用首乌可润肠通便而解毒，使浊毒通过大便排出；荆芥穗疏风开窍，当归养血活血，共为佐药；陈皮理气为使药。方中诸药合用，共凑益气滋阴，健脾温肾，化淤降浊之功，适用于脾肾气阴两虚，浊邪留滞的慢性肾功能不全的病人。本药物组合物的有效成分是根据慢性肾功能衰竭的中医病机及现代医学的发病机理，按照中医的辨证及理法组方，用现代制药工艺制成有效延缓和治疗慢性肾功能衰竭的药物，经动物实验及临床病例对照证明能有效改善慢性肾功能衰竭出现的神疲乏力、头晕恶心、全身浮肿、纳差腹胀、皮肤瘙痒、小便癃闭、大便干结等症状。此夕卜，制备本发明药物组合物所用药材均为常见药材，价格适中，材料易得，且制备工艺简单，适于产业化生产。下面将通过动物实验和临床试验来证明本发明具有的技术效果。1、药效学实验为验证本发明药物在延缓和治疗慢性肾功能衰竭方面的药理作用，为其临床使用提供科学依据，特进行如下药效学实验。本实验采用慢性肾功能衰竭老鼠模型，根据慢性肾功能衰竭主要的疲劳、水肿尿少及相关血液指标检测。1.1实验材料1.1.1实验对象雄性SPF级Sprague Dawley大鼠(南方医科大学实验动物中心提供,合格证号粤检证字第2006 0015) 78只，体重300±10g。1.1. 2实验条件实验前全部大鼠大鼠适应性喂养3d，室温18 24°C，相对湿度65%，黑夜明暗交替12h，所有大鼠分笼饲养，5只/笼，自由饮水，标准饲料自由采食。
1.1.3主要实验仪器设备Roche Modular-1SE900_P800 型全自动生化分析仪；电子天平 BP121S 型；LDZ5-2台式低速自动平衡离心机；Spectrumlab22PC型分光光度计；日本光电MEK-6318K全自动血球分析仪；Thermo可调式移液器；LEICARM2135切片机；BMJ-1II型生物组织包埋机；TSJ-Q型全自动封闭式组织脱水机；PHY-1II型病理组织漂烘仪；OLYMPUS 一 BX40光学
显微镜。1.1. 4受试药品实验组1:取下述实施例5的颗粒剂，加入用蒸馏水，摇均，配成相当于Iml含原料药所制得的浸膏60mg。实验组2 :取下述实施例1的颗粒剂，加入用蒸馏水，摇均，配成相当于Iml含原料 药所制得的浸膏60mg。实验组3 :取下述实施例6的颗粒剂，加入用蒸馏水，摇均，配成相当于Iml含原料药所制得的浸膏60mg。1. 2实验方法1. 2.1实验分组购回后适应性饲养I周，选取尿蛋白定性检查为阴性者，称量每只大鼠体重，按体重分层，随机分为5组，即空白对照组10只、模型对照组20只(考虑到模型组动物死亡率较高，故多设4只)、实验组1、实验组2、实验组3每组16只。实验时间为36天，前21天造模，每天上午9时除空白对照组外，其余各组空腹灌胃给予腺嘌呤蒸馏水混悬液I次(临用前现配制)，腺嘌呤剂量为250mg/kg，逐渐诱发大鼠CRF，空白对照组大鼠灌胃给予等容积蒸馏水250ml/kg，按体重精确给药，每7天称量I次体重，根据体重调整灌胃给药量。造模期间各组大鼠自由摄取普通饲料和饮水。造模结束后连续给药14天，每天上午9时按设计剂量，空腹灌胃给药，给药容积为13.61ml/kg，按体重精确给药，空白对照组大鼠灌服等容积蒸馏水，给药期间各组大鼠自由摄取普通饲料和饮水。每7天称量I次体重，根据体重调整灌胃给药量。正常对照组在大鼠造模期间置于笼中，每日空腹灌服等容积蒸馏水250ml/kg，正常饮食。21天后，每日空腹灌服等容积蒸馏水13. 61ml/kg，第14d处死采血。模型组每日空腹灌胃给予腺嘌呤蒸馏水混悬液I次(临用前现配制)，腺嘌呤剂量为250mg/kg。21天后，每日空腹灌服等容积蒸馏水13. 61ml/kg，第14d处死采血。实验组1:每日空腹灌胃给予腺嘌呤蒸馏水混悬液I次(临用前现配制)，腺嘌呤剂量为250mg/kg。21天后，每日灌胃上述该组所对应的受试药品13. 61ml/kg，第14d处死米血。实验组2 :每日空腹灌胃给予腺嘌呤蒸馏水混悬液I次(临用前现配制)，腺嘌呤剂量为250mg/kg。21天后，每日灌胃上述该组所对应的受试药品13. 61ml/kg，第14d处死米血。实验组3 :每日空腹灌胃给予腺嘌呤蒸馏水混悬液I次(临用前现配制)，腺嘌呤剂量为250mg/kg。21天后，每日灌胃上述该组所对应的受试药品13. 61ml/kg，第14d处死米血。1. 2. 3观察指标大鼠的一般状况，24小时尿量和24小时尿蛋白总量，肌酐、尿素氣、尿Ife、白蛋白、总蛋白、血清钟、纳、氣、I丐、憐、续含量。1. 2. 4数据统计利用SPSS13. O软件进行数据统计分析，结果以均数土标准差( 士λ·)表示，结果用独立样本t检验进行显著性分析，显著性差异P〈0. 05。1. 3 结果1. 3.1大鼠一般状况正常对照组大鼠神态安静，活泼好动，皮毛光洁整齐，眼睛有神，对食物敏感，逃避反应快。模型组大鼠灌服腺嘌呤后7天左右出现体重减轻、多饮、多尿、少动、精神萎靡，反应迟钝，卷缩，肢尾湿冷，外阴周围潮湿，卷曲弓背，鼠毛脱落，无光泽，有耸毛现象，耳廓苍白，目色淡红，眼睑浮肿，大便稀薄等现象，且随着大鼠灌胃给予腺嘌呤时间的延长而加重。 本发明药物组造模结束后开始灌胃进行药物治疗，与模型组对比，各组大鼠低靡状态均有一定的缓解，具体为实验组3〈实验组2〈实验组I。1.3. 2大鼠24小时尿量变化造模前各组大鼠24小时尿量无明显差异(P > O. 05)。灌胃造模第7天、14天、21天，除空白对照组外各组大鼠因灌胃给与腺嘌呤，大鼠24小时尿量均明显高于空白对照组(P < O. 001)。提示各组大鼠(除空白对照组外)灌服腺嘌呤后，肾功能受到了破坏，影响了肾小球的滤过、肾小管和集合管对尿量的重吸收和分泌功能，从而导致大鼠24小时尿量明显增多。各组大鼠在给与药物治疗(空白对照组、模型组灌胃给以等容积蒸馏水)后的第7天、第14天(即实验过程的第28天、35天)大鼠24小时尿量与空白对照组比较仍明显高于空白对照组大鼠24小时尿量(P < O. 001)。提示药物对模型大鼠24小时尿量无明显改善作用。表I药物对CRF大鼠24小时尿量的影响(f 士S)
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个 . 对照纽 6.81 士4.83 8.05*6.61 6.75*4.35 7.91^3.96 6.41*2.48 Ι0,3Κ±6.32税型对照纽 7.09±3,02 23.19=7.31 28.43±6.98 44.59±13,69 47.49*14.98 4Ι,91±14.Η)实验组 I 8.51土3.07 27.16±7.§9 32.52±7,36 46.83±8.47 49,87±13.04 42.25±10.03实验纰 2 9.29±4.49 25,47±12,78 35,84±4.66 45.94±10,72 48.19±8,42 45.25*13.42实验绀 3 8.44±2.87 22.66±9.26 34.17±5,16 52.07±11,99 52.66±11.25 47.28±12.701. 3. 3大鼠24小时尿蛋白总量(UTP)变化情况造模前各组大鼠24小时尿蛋白总量(UTP)无明显差异(P > O. 05)。灌胃造模第7天、14天、21天，除空白对照组外各组大鼠因灌胃给与腺嘌呤，大鼠24小时尿蛋白总量均明显高于空白对照组(P < O. 001)。提示各组大鼠(除空白对照组外)灌服腺嘌呤后，肾脏基底膜受到破坏，大分子蛋白质滤过肾小管，使大鼠24小时尿蛋白总量增多。
各组大鼠在给与药物治疗(空白对照组、模型对照组灌胃给以等容积蒸馏水)后，与模型对照组比较，实验组1-3大鼠第14天(即实验过程的第35天)24小时尿蛋白总量明显低于模型对照组大鼠的24小时尿蛋白总量(P < O. 05)。提示1. 25g/kg/d剂量对肾脏基底膜受到的破坏有一定的保护作用。表2药物对CRF大鼠24小时尿蛋白总量(UTP)的影响(f ±S)
权利要求
1.一种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物，该药物组合物由有效成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于所述的有效成分为以下重量百分比原料药制成的水提物黄芪10 26%，熟地黄5 18%，牡蛎5 23%，丹参5 14%，海藻15 18%，首乌11 23%,陈皮2 8%，荆芥穗I 4%，当归2 8%，牛膝2 7%。
2.根据权利要求1所述的一种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物，其特征在于，所述的原料药的配比是黄芪17%，熟地黄9%，牡蛎17%，丹参9%，海藻17%，首乌17%，陈皮5%，荆芥穗3%，当归3%，牛膝3%。
3.根据权利要求1或2所述的一种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物，其特征在于，所述的有效成分由以下方法制备得按配比取原料药用水提取2 4次，每次加8 12倍水煎煮I 3h，然后合并煎煮液， 过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1. 10 1. 50的浸膏，即可。
4.根据权利要求3所述的一种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为颗粒剂、片剂或胶囊剂。
全文摘要
本发明涉及一种医用配置品，具体涉及一种治疗慢性肾功能衰竭的药物组合物，该药物组合物由有效成分和药学上可接受的辅料组成，其特征在于所述的有效成分为以下重量百分比原料药制成的水提物黄芪10～26%，熟地黄5～18%，牡蛎5～23%，丹参5～14%，海藻15～18%，首乌11～23%，陈皮2～8%，荆芥穗1～4%，当归2～8%，牛膝2～7%。本发明所述的药物组合物治疗脾肾气阴两虚和浊邪留滞所致慢性肾功能衰竭的效果显著。
文档编号A61P13/12GK103006891SQ20131001546
公开日2013年4月3日 申请日期2013年1月16日 优先权日2013年1月16日
发明者罗仁, 毕建璐, 聂晓莉, 吴秀琼, 李俊, 孙晓敏, 魏敏, 赵晓山, 程静茹 申请人:南方医科大学