专利名称：乳核散结胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明内容属于医药品的制备技术领域，涉及一种治疗妇女乳腺增生疾病的药物及其制备方法。
背景技术：
乳腺增生病属中医学“乳癖”、“乳痞”、“乳中结核”的范畴，临床一般分为小叶增生型，纤维囊性型和纤维硬化型三型，是青壮年妇女的一种常见病和多发病。此病有病程长、病因复杂多变、临床治愈率低、易于复发等特点，其病发时的疼痛不适给患者带来诸多的痛苦，严重影响着广大妇女的身心健康。近年来，由乳腺增生病引起的乳腺纤维瘤等症有上升趋势，且转化为乳腺癌的概率也越来越高。据有关资料报道，目前国内每10名妇女中就有一个人患乳腺增生，发病率在10%左右，若不及早治疗，则又约有2% 4%的患者可发生 囊性增生而引起癌变。现代医学认为乳腺增生病的发生与内分泌失调，如雌激素分泌量增高有关，故临床多用雄性激素或雌性激素拮抗剂治之，疗效虽好，但副作用较大。目前，依据乳腺增生病的成因，市场上推出的中医治疗药物也较多，如乳核散结片、乳核消丸、乳核内消液等，虽也取得了一定的疗效，但药物稳定性差，生物利用度较低，质量标准不易控制，剂型也相对落后(多为片剂、散剂、液剂等)，有些药物制剂内还添加有防腐剂，影响制剂的安全使用
发明内容
本发明的目的在于对现有技术存在的问题加以解决，提供一种处方明确、生物利用度及安全性高、药理作用突出的用于治疗妇女乳腺增生类疾症的中药制剂——乳核散结胶囊，本发明的另一个目的是提供上述中药制剂的制备方法，该制备方法具有工艺过程合理、提取物成分确定可控等优点。本发明所述乳核散结胶囊的有效成分由下述重量份配比的药物原料组成当归 2O 24，黄芪 2O 24，光慈菇20 24，漏芦 20 24，柴胡 15 18，郁金 30 35，昆布 41 45,海藻 41 45,淫羊藿52 57，鹿衔草52 57;用于制备该胶囊剂的方法包括以下的工艺步骤I、将药物原料中的当归粉碎至24 60目，采用超临界CO2萃取法或水蒸气蒸馏法提取得到当归挥发油，其余药液、药渣备用；2、按I : 4 8的重量配比(最佳配比为I : 6. 7)取阿拉伯胶和水相溶化，在溶化液内按I : 0. 01 0. 03的重量配比(最佳配比为I : 0. 017)加入甘油，混合均匀；3、将当归挥发油加入上述混合溶化液中，用乳化机搅拌，乳化完全后得到当归乳浊液；将当归乳浊液喷雾干燥，进风温度140°C 150°C，进样速度15 20ml/min，喷雾空气流量35 45L/h，制成当归挥发油微囊，备用；4、将剩余九味药物原料和当归药渣加水煎煮两次，两次加水均为8倍量，每次煎煮两小时，温度98°C 100°C，分别滤过后，合并滤液；5、将上述滤液与当归药液合并后，将合并液浓缩至相对密度为I. 30 I. 35的稠膏；6、在上述稠膏中加入稠膏重量2% 5%的磷酸氢钙搅拌均匀，减压干燥后，将稠膏粉碎成40目颗粒,整粒；7、将经步骤3中制得的当归挥发油微囊递加入上述颗粒中，混合均匀；

8、将淀粉加入上述混合颗粒中调至总量为400 455个重量份，混合均匀后，装入胶囊，每胶囊重0. 4 0. 45g，即得产品。在上述的制备该胶囊剂方法中，采用超临界CO2萃取法提取当归挥发油的工艺步骤为将粉碎至24 60目粒度(最佳粒度为40目)的当归原料装入CO2萃取罐，循环加入CO2液体萃取，萃取温度20°C 55°C (最佳温度为40°C )，萃取压力20 30MPa (最佳萃取压力为25MPa)，萃取时间I 3小时(最佳时间为2小时)，CO2流量为15 25L/h (最佳流量为20L/h)，分离釜压力为5 15MPa (最佳压力为8MPa)，分离釜温度为40°C 60°C (最佳温度为50°C )，经此提取得到当归挥发油。在上述的制备该胶囊剂方法中，采用采用水蒸气蒸馏法提取当归挥发油的工艺步骤为将粉碎至24 60目粒度(最佳粒度为40目)的当归原料置于蒸馏锅内筛板或直接放入蒸馏锅，锅内加水，锅底进行加热蒸馏，加热温度为100°C 120°C (最佳温度为100°C )，利用油水分离器使馏出液中的当归挥发油分离，经此提取而得到当归挥发油。本发明配方中各味药物原料的药用成分与药理作用如下所述。当归:本品为伞形科植物当归Angelicasinensis (Oliv. )Diels.的干燥根。甘、辛，温。归肝、心、脾经。补血活血，调经止痛，润肠通便。当归的主要成份当归多糖能通过诱导造血微环境的成纤维细胞分泌某些造血生长因子，从而促进造血细胞增殖分化。当归多糖还能促进BALB/c小鼠腹腔巨噬细胞释放肿瘤坏死因子a(TNF-a)，间接发挥抗肿瘤作用。黄苗本品为豆科植物蒙古黄苗Astragalusmembranaceus (Fisch. )Bge. var.mongholicus (Bge. ) Hsiao 或膜荚黄苗 Astragalus membranaceus (Fisch. ) Bge.的干燥根。补气升阳，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹，托毒排脓，敛疮生肌。黄芪的药理作用显示，黄芪可以提高淋巴因子(白介素-2)激活的自然杀伤细胞(LAK)的活性，增强机体免疫功能。黄芪具有扩张血管、降低区域血管阻力，保护血管内皮细胞，改善微循环的作用。黄芪还能不同程度地促进血管内皮细胞游走与增值，提高内皮细胞整合素活性，具有较好的促进血管生成的作用；另外，黄芪多糖(APS)对刀豆素A刺激的T淋巴细胞体外增殖有明显的促进作用，其中2种APS对细菌脂多糖诱导的鸡外周血B淋巴细胞体外增殖也有明显的促进作用光慈菇功效散结化瘀。光慈菇中所含的秋水仙碱及其衍生物秋水仙酰胺的抗肿瘤效果较明显，其机制是由于它们是特异性细胞有丝分裂中期(M期)阻滞剂之故。漏芦:清热解毒，消痈，下乳，舒筋通脉。用于乳痈肿痛，痈疽发背，瘰疬疮毒，乳汁不通，湿痹拘挛。漏芦水提液具有一定的抑瘤作用且有着明显的量效关系；保护机体的免疫力，增加体重，明显延长实验荷瘤动物的生存时间。与西药配合使用，可发挥明显的增效、增敏、减毒作用；可显著下调MDR/P-gp、端粒酶、BcL-2基因表达，而且呈现剂量-疗效关系。因而具逆转耐药和诱导凋亡的作用。其机制是1、漏芦作用于肿瘤细胞G2/M期，阻滞肿瘤细胞有丝分裂；2、漏芦能显著下调肿瘤细胞端粒酶的表达，可诱导肿瘤细胞凋亡；3、漏芦影响肿瘤细胞基因表达，能下调促癌生长基因bcl-2表达；4、漏芦能显著抑制肿瘤细胞耐药基因MDR/P-gp的表达，抑制耐药细胞膜转运活性，减少耐药细胞对化疗药物的外排，提高细胞内化疗药物浓度，增强对癌细胞的杀伤力，从而逆转肿瘤细胞的耐药性；5. RHU具有有效抗恶病质作用，保护机体的免疫力，增加体重，明显延长实验荷瘤动物的生存时间。柴胡本品为伞形科植物柴胡Bupleurumchinense DC.或狭叶柴胡Bupleurumscorzonerifolium Willd.的干燥根。疏散退热，疏肝解郁，升举阳气。柴胡阜苷具有显著的抗炎作用，对多种致炎剂所致踝关节肿和结缔组织增生性炎症均有抑制作用，包括对炎症过程渗出、毛细血管通透性、白细胞游走和结缔组织增生、炎症介质释放等均有明显影 响。研究表明，柴胡皂昔除直接刺激肾上腺皮质，增加糖皮激素分秘外，还能提高GC与受体的亲和力，进而增强GC的抗炎作用。另外柴胡多糖使吞噬功能增强、自然杀伤细胞功能增强，提高病毒特异性抗体滴度，提高淋巴细胞转核率，提高皮肤迟发性过敏反应。郁金本品为姜科植物温郁金Curcumawenyujin Y. H. Chen et C. Ling、姜黄Curcuma longa L.、广西莪术 Curcuma kwangsiensis S. G. Lee et C. F. Liang 或蓬莪术Curcuma phaeocaulis Val.的干燥块根。功效活血止痛，行气解郁，清心凉血，利胆退黄。郁金中所含有的挥发油为抗肿瘤的主要成分，通过抑制肿瘤细胞DNA合成及增殖活性起到抗癌作用；研究显示郁金挥发油类对多种肿瘤细胞具有抑制及促进凋亡的作用，同时也可抑制肿瘤新生血管生成，起到抗肿瘤生长作用。昆布:本品为海带科植物海带Laminariajaponica Aresch.或翅藻科植物昆布Ecklonia kurome Okam.的干燥叶状体。功效消痰软坚散结，利水消肿。昆布中所含的昆布多糖是一种￠-1,3葡聚糖的聚合物，可以通过激活巨噬细胞，产生细胞毒性作用，抑制肿瘤细胞增殖而杀死肿瘤细胞；另外也可以通过抑制肿瘤血管生成而抑制肿瘤生长，也可以直接抑制肿瘤细胞生长。昆布中的褐藻多糖对正常和免疫功能低下小鼠的免疫功能具有促进作用，可使小鼠免疫器官增重，并可使经免疫抑制剂处理的小鼠外周血白细胞数下降恢复正常，能显著增加小鼠抗体形成细胞数、正常小鼠及经免疫抑制剂处理小鼠血清溶血素的含量，增加小鼠外周血液T淋巴细胞数，增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能，并能明显提高小鼠静脉注射炭粒廓清速率。海藻:本品为马尾藻科植物海蒿子Sargassumpallidum (Turn. )C. Ag.或羊栖菜sargassum fusiforme (Harv. ) Setch.的干燥藻体。功效消痰软坚散结，利水消肿。海藻中含有肽类化合物，海藻短肽能通过诱导人脐静脉血管内皮细胞的凋亡来抑制内皮细胞的生长，并能抑制CAM膜的血管生成。短肽也能在体内抑制B16黑色素瘤的生长活性，其抑瘤率达68.6%。初步证明海藻短肽具有抗肿瘤生成作用，且这种作用是通过抑制肿瘤的血管生成来实现的。海藻中的海藻多糖也能够有效杀伤肿瘤细胞，抑制癌细胞进入对数生长期，从而遏制肿瘤的增长；还能够通过促进巨噬细胞的功能，增强细胞毒活性，从而破坏和清除肿瘤细胞。淫羊藿本品为小檗科植物淫羊藿Epimediumbrevicornu Maxim 、箭叶淫羊藿 Epimedium sagittatum(Sieb. et Zucc.)Maxim.、柔毛淫羊藿 Epimedium pubescens.Maxim.或朝鲜淫羊藿Epimedium koreanum Nakai的干燥叶。补肾阳，强筋骨,祛风湿。淫羊藿中主要含有总黄酮，具有抗肿瘤的作用，能显著提高荷瘤小鼠巨噬细胞的吞噬功能和T淋巴细胞转化率，可促进巨噬细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞作用和特异性和T淋巴细胞的细胞毒作用，对荷瘤小鼠低下的细胞免疫功能具有一定的恢复作用。淫羊藿总黄酮能增加荷瘤小鼠的细胞免疫功能和红细胞免疫功能，在一定程度上可以抑制肿瘤细胞的生长。另外淫羊藿多糖和淫羊藿苷具有增强免疫的功能，对胸腺都有免疫激活作用。鹿衔草:本品为鹿蹄草科植物鹿蹄草Pyrolacalliantha H. Andres或普通鹿蹄草Pyrola decorata H. Andres的干燥全草。功效祛风湿,强筋骨,止血,止咳。鹿衔草具有甾体类抗炎药作用.能减少炎症介质释放，对抗炎症介质的致炎。研究证明，鹿衔草醇提物对Hela细胞生长增殖具有非常显著的抑制作用，且有明显的剂量依赖；鹿衔草黄酮苷对大鼠急性心肌缺血有保护作用，其机制与抗脂质过氧化有关，并且黄酮苷可以通过抑制细胞 内钙离子浓度升高，发挥浓度依赖性舒张血管的作用。另外，鹿衔草能增加胸腺、脾脏重量，对免疫功能有促进作用。鹿衔草还有降血压、降血脂的功效。采用上述方法制成的乳核散结胶囊与传统的乳核散结片、乳核消丸、乳核内消液等药物相比，具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、生物利用度高、服用方便、毒副作用小等优点，对妇女乳腺增生类疾症具有良好疗效。临床观察及疗效在本发明研制过程中，为客观评价该药物制剂治疗妇女乳腺增生病的临床疗效及其对人体的安全性，申请人曾对本发明所述乳核散结胶囊进行了临床治疗观察，现将观察结果总结职如下I)临床资料参照国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》制定如下多数在乳房外上限有一扁平肿块，摸之有豆粒大小韧硬结节，可有触痛，肿块边界欠清，与周围组织不粘连，乳房可有胀痛，每随喜怒而消长，常在月经前加重，月经后缓解，本病多见于20-40岁妇女。体检发现一侧或双侧乳房外上限摸及扁平状肿块，质韧，边界不清，活动度良，表面呈颗粒状结节改变，与皮肤无粘连，伴压痛阳性，腋下及锁骨下未摸及肿大的淋巴结。辅助检查可用X线钥靶软片以协助诊断。80例门诊患者，均为女性，随机分为乳核散结片和构椽酸他莫昔分片两组，每组各为40例，乳核散结片组年龄24-50岁，其中24-30岁10例，31-40岁14例，41-50岁16例，平均42岁，病程2周-18年。单侧乳房发病16例，双侧24例。构椽酸他莫昔分片组年龄22-52岁，其中22-0岁12例，31-40岁17例，41-52岁11例，平均44. 8岁，病程2周-16年。单侧乳房发病18例，双侧22例。据统计学分析，两组在年龄、病程、病情上分布相近，具有可比性(P > 0.05)。2)治疗方法治疗组口服本发明所述中药乳核散结胶囊，I日3次，每次4粒(每粒5g)，饭后开水吞服，经期停服，以4周为I个疗程。对照组日服乳核散结片(广州众胜药厂生产)，1日2次，每次6片，余同前，全部病例连服4周，治疗期间停其他内、外治法。3)结果
3. I、疗效标准参照国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》，经一个疗程治疗后统计疗效，治愈乳房肿块、疼痛、心悸及易怒消失。好转乳房肿块缩小，疼痛及心悸易怒减轻或消失。未愈乳房肿块、疼痛及心悸易怒无变化或加重。3. 2、治疗结果见表I 3表I两组临床症状疗效比较例
权利要求
1. 一种乳核散结胶囊，其特征在于该胶囊的有效成分由下述重量份配比的药物原料组成 当归 20 24，黄芪 20 24， 光慈菇 20 24，漏芦 20 24， 柴胡 15 18，郁金 30 35， 昆布 41 45,海藻 41 45, 淫羊藿52 57，鹿衔草52 57 ; 用于制备该胶囊剂的方法包括以下的工艺步骤 I. I将药物原料中的当归粉碎至24 60目，采用超临界CO2萃取法或水蒸气蒸馏法提取得到当归挥发油，其余药液、药渣备用； I. 2按I : 4 8的重量配比取阿拉伯胶和水相溶化，在溶化液内按I : 0.01 0.03的重量配比加入甘油，混合均匀； I. 3将当归挥发油加入上述混合溶化液中，用乳化机搅拌，乳化完全后得到当归乳浊液；将当归乳浊液喷雾干燥，进风温度140°C 150°C，进样速度15 20ml/min，喷雾空气流量35 45L/h，制成当归挥发油微囊，备用； I. 4将剩余九味药物原料和当归药渣加水煎煮两次，两次加水均为8倍量，每次煎煮两小时，温度98°C 100°C，分别滤过后，合并滤液； I. 5将上述滤液与当归药液合并后，将合并液浓缩至相对密度为I. 30 I. 35的稠膏；I. 6在上述稠膏中加入稠膏重量2 5%的磷酸氢钙搅拌均匀，减压干燥后，将稠膏粉碎成40目颗粒，整粒； I. 7将经I. 3步骤中制得的当归挥发油微囊递加入上述颗粒中，混合均匀； 1.8将淀粉加入上述混合颗粒中调至总量为400 455个重量份，混合均匀后，装入胶囊，每胶囊重0. 4 0. 45g，即得产品。
2.根据权利要求I所述的乳核散结胶囊，其特征在于制备该胶囊剂方法中采用超临界CO2萃取法提取当归挥发油，其工艺步骤为将粉碎至24 60目的当归原料装入CO2萃取罐，循环加入CO2液体萃取，萃取温度20°C 55°C，萃取压力20 30MPa，萃取时间I 3小时，CO2流量为15 25L/h，分离釜压力为5 15MPa，分离釜温度为40°C 60°C，提取得到当归挥发油。
3.根据权利要求2所述的乳核散结胶囊，其特征在于提取当归挥发油的工艺步骤为将粉碎至40目的当归原料装入CO2萃取罐，循环加入CO2液体萃取，萃取温度40°C，萃取压25MPa，萃取时间2小时，CO2流量为20L/h，分离釜压力为8MPa，分离釜温度为50°C，提取得到当归挥发油。
4.根据权利要求I所述的乳核散结胶囊，其特征在于制备该胶囊剂方法中采用水蒸气蒸馏法提取当归挥发油，其工艺步骤为将粉碎至24 60目的当归原料置于蒸馏锅内筛板或直接放入蒸馏锅，锅内加水，锅底进行加热蒸馏，加热温度为100°C 120°C，利用油水分离器使馏出液中的当归挥发油分离，得到当归挥发油。
5.根据权利要求4所述的乳核散结胶囊，其特征在于提取当归挥发油的工艺步骤为将粉碎至40目的当归原料置于蒸馏锅内筛板或直接放入蒸馏锅，锅内加水，锅底进行加热蒸馏，加热温度为100°C，利用油水分离器使馏出液中的当归挥发油分离，得到当归挥发油。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗妇女乳腺增生疾病的乳核散结胶囊及其制备方法，将当归粉碎后采用超临界CO2萃取法或水蒸气蒸馏法提取得到当归挥发油、当归药液及药渣，继而将当归挥发油制成当归挥发油微囊；将黄芪、光慈姑、漏芦、柴胡、郁金、昆布、海藻、淫羊藿、鹿衔草和当归药渣加水煎煮，煎煮后的滤液与当归药液合并再浓缩为稠膏，将稠膏粉碎、整粒后，加入当归挥发油微囊和淀粉，最后制成胶囊剂。本发明所述的乳核散结胶囊与传统的乳核散结片、乳核消丸、乳核内消液等药物相比，具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、生物利用度高、服用方便、毒副作用小等优点，对妇女乳腺增生类疾症具有良好疗效。
文档编号A61K36/9066GK102716423SQ201210208389
公开日2012年10月10日 申请日期2012年6月21日 优先权日2012年6月21日
发明者刘坤 申请人:刘坤