专利名称：三环吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及三环吡唑衍生物，尤其是通式1的三环1-氨基乙基吡唑衍生物及通式1基本化合物的可药用盐 其中R1-R4每个表示氢，羟基，卤素，低级烷基，低级烷氧基或苯基；R5表示氢或低级烷基，R6表示氢，低级烷基或低级烷氧基；X表示-(CR7R8)n-或-CH＝CH-；R7和R8表示氢或低级烷基，n表示1或2。
这些化合物和盐是新的，且因有价值的药理活性而是杰出的。
本发明的目的是通式1化合物及其可药用盐本身及其作为药物活性物质，通式I化合物及其盐的生产，含这些化合物和盐的药剂及这些药剂的生产，以及通式I化合物及其可药用盐在预防或控制疾病或在增进健康方面的应用，尤其是在预防或治疗中枢神经疾病，如抑郁症，两极(神经)细胞疾病(bipolar disorder)，焦虑症，睡眠和性功能异常，精神病、精神分裂症，偏头痛和与头侧疼痛或其他种类头痛相关的症状，人格障碍，强迫观念与行为疾病，社会恐惧症或恐慌症，器质性精神病性障碍(mental organic disorders)，儿童期精神病性障碍，攻击性行为，与年龄相关的记忆失常和行为异常，成瘾，肥胖，贪食等；外伤、中风、神经变性疾病等引起的神经系统损伤等；心血管疾病，如高血压，血栓形成，中风等；胃肠疾病，如胃肠道运动机能障碍；及与此分别相应的药剂的生产。
而且，通式II的化合物也是本发明的目的， 其中R6-R6和X具有上述意义，R9表示叠氮基，羟基或受保护的氨基。
式II的化合物是生产药理上有价值的通式I化合物的重要中间体。
当式I中标记R1-R6都无不对称中心时，本发明的化合物可以存在对映体，在其它情况下可能有不同的非对映体。本发明包括所有可能的立体异构体及其混合物。
用于本发明的术语“低级”表示最大为7，优选至多为4个碳原子的残基，“烷基”表示直链，支链或饱和环烃基如甲基，乙基，丙基，异丙基或叔丁基，“烷氧基”表示经氧原子结合的烷基。术语“卤素”可表示Cl，Br，F或I。
术语“可药用盐”包括与无机和有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等成的盐。
R5可方便地表示低级烷基，优选甲基。
在本案中尤其优选的化合物是其中R2表示甲基或甲氧基，X表示-CH2-或-C(CH3)2-及R1，R3，R4和R6表示氢的那些化合物。
本发明范围内尤其优选的由通式I定义的一些典型化合物为(RS)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，(S)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，(S)-2-(4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，(S)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，(RS)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，(RS)-2-(7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，
(R)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，(RS)-2-(8-甲氧基-1-H-苯并〔g〕吲唑-1-基-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶0.5)。
通式I的化合物及其可药用盐可按本发明由下面步骤生产a)将通式IIa的化合物转变成相应的氨基化合物 其中R1-R6和X与上面给定意义相同，R91表示可转变成氨基的基团，b)如果需要，将所得的式I化合物转变成可药用盐。
其中R91表示可转变成氨基的基团，优选叠氮基，乙酰基氨基或另外受保护的氨基的通式IIa化合物可按下面详细描述的已知方法制备。
当R81表示叠氮基时，式I化合物通过还原生产。这可按已知方法与复合氢化物如氢化锂铝一起进行，或通过在金属催化剂如铂或钯上催化氢化进行。当氢化锂铝用作还原剂时，无水醚或四氢呋喃尤其适合作为溶剂。
在室温下容易实现在金属催化剂如铂或钯上的催化氢化。尤其适合于此的溶剂为水，乙醇，乙酸乙酯，二噁烷或这些溶剂的混合物。或在高压釜中或在摇动设备中在氢气氛下进行氢化。
当R91表示乙酰氨基或另外受保护氨基如三氟乙酰氨基时，用水解实现向相应氨基化合物的转化。
水解成通式I的相应氨基化合物按照已知方法进行。为此存在适当的金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，在水和与水混溶的有机溶剂如乙醇，乙二醇或类似物存在下其水解成式I的化合物。
在最后操作阶段即在氢化或水解成式I化合物后，实现将式I化合物向其酸加成盐的转化。
因其稳定性，富马酸盐尤其适合于药物应用。然而，上述所有其它酸都形成可药用盐。按照本技术领域内熟练人员熟悉的方法于室温进行成盐，醇-醚混合物尤其适合作为溶剂。
在反应式1和2提出了生产通式I化合物所要求的式II原料的制备。
在这些反应式中所有取代基R1-R5与式I中给定的意义相同，R61表示氢或低级烷基，Me表示甲基。X1与式I中X具有相同意义，只是X＝-CH＝CH-的化合物例外，其制备示于反应式3。
反应式1表示式IIa1化合物的制备，其中R61表示氨基或低级烷基，所有其它取代基具有上述意义，只是X＝-CH＝CH-例外。
使用下面步骤是方便的在水分离器上在无水甲苯中用1-肼基-2-丙醇和对甲苯磺酸将已知的或可由已知方法制备的式III化合物转变成通式IIb1的相应吡唑化合物。随后，按照已知方法羟基可转变成离去基，例如通过与磺酰氯，优选甲磺酰氯反应转变成磺酸酯。式IIb1的化合物可通过在极性溶剂如DMF中用叠氮化物，优选用叠氮化钠处理而转变成式IIa1的相应叠氮基化合物，如所描述，按照本发明通过还原叠氮基其可转变成式I的化合物。
反应式2表示通式IIa2化合物的制备，其中取代基R1-R5和LX具有上述意义，只是X＝-CH＝CH-例外。
在本例中，文献中已知或可通过已知方法制备的式IV化合物按上述用1-肼基-2-丙醇容易转变成式V的化合物。随后，该化合物在无水溶剂中烷基化。磺酸二烷基酯或重氮甲烷可优选用作烷基化剂。随后，化合物V的OH基可按上述方法转变成离去基，然后被叠氮基替代。
此后反应式3表示式Ib化合物的生产，其中取代基R1-R6具有上述意义。
使用下面步骤是方便的式1a化合物在由三乙胺和三氟乙酸乙酯组成的溶液中在无水溶剂，优选甲醇中反应。除去溶剂后，残余物溶于二噁烷，用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-苯醌)处理，回流。这样脱氢后，保护基可与所述氨基分离。氨基保护基-COCF3尤其适合该反应，但也可使用其它保护基。
如前所述，式I化合物及其可药用盐具有有价值的药理性能。它们能结合5-羟色胺受体，因此适合于预防或治疗前述各种疾病，也适合于生产相应的药剂。
在体外通过标准方法测定本发明式I化合物与5-羟色胺受体的结合。按下面给出的测定方法研究这些化合物a)为测定某一化合物对5HT1a受体的亲合性，用〔3H〕-5-HT(1nM)作放射配体在表示于鼠3T3细胞中的重组体人-5HT1A受体上进行置换测定，从2×105细胞得到的膜用作各个试验化合物的不同浓度。b)为结合到5HT2C受体上，根据S.J Peroutka等人，Brain Reseerch584,191-196(1992)的方法用〔3H〕-5-HT进行结合测定。c)为结合到5HT2A受体上，根据T.Branchek等人，Molecularpharmacology 38，604-609(1990)的方法用〔3H〕-DOB进行结合测定。
给出试验物质的Pki值(Pki＝-log10Ki)。Ki值由下式定义Ki=IC501+[L]KD]]>其中1C50值为与受体结合的配体50％被置换时试验化合物(以nmol计)的那些浓度。〔L〕为配体浓度，KD值为配体的离解常数。
从下表明显看出本发明一些化合物的这样测定的活性试验方法
1＝(RS)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，2＝(S)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，3＝(S)-2-(4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，4＝(S)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，5＝(RS)-2-(4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，6＝(RS)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，7＝(R)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，8＝(RS)-2-(7-甲氧基-4-甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，9＝(RS)-2-(3，7-二甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，10＝(RS)-2-(7-甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，11＝(RS)-2-(7-氟-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，12＝(RS)-2-(7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，13＝(RS)-2-(7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，14＝(RS)-2-(6-甲氧基-4-甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，15＝(RS)-2-(8-甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并〔g〕吲唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，16＝(RS)-2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶0.5)，17＝(R)-2-(7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐，18＝(S)-2-(7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐，阴茎竖起(大鼠)已表明阴茎竖起取决于对5HT2c受体的刺激(见Berendsen&Broekkamp，Eur.J.pharmacol.135，179-184(1987))。
给入试验物质后45分钟内测定阴茎竖起数。ED50为引起50％阴茎竖起的剂量
式I化合物及其可药用酸加成盐可用作药剂，例如以药物制剂形式。药物制剂可以例如片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬和软明胶胶囊，溶液，乳液或悬浮液形式口服给药。然而，也可以例如栓剂形式直肠给药，以例如注射溶液形式非经肠给药或鼻腔给药。
为生产药物制剂，可用药理上惰性的、无机或有机载体处理式I化合物及其可药用酸加成盐。例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其盐等可用作片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体例如是植物油，石蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。依据活性成份的性质，然而在软明胶胶囊情况下通常不要求载体。生产溶液和糖浆的适当载体例如是水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体例如是天然或硬化油，石蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
而且药物制剂可以含防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，增甜剂，调色剂，调香剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，涂覆剂或抗氧剂。它们也可以含有其它治疗上有价值的物质。
含式I化合物或其可药用盐及治疗上惰性载体的药剂也是本发明的一个目的，包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用酸加成盐与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成植物制剂给药形式的药剂生产方法也是本发明的一个目的。
具有通式(I)的本发明化合物及其可药用酸加成盐可以用于治疗或预防中枢神经疾病，如抑郁症，两极(神经)细胞疾病，焦虑症，睡眠和性功能异常，精神病，精神分裂症，偏头痛和与头侧疼痛或其他种类头痛相关的症状，人格障碍，强迫观念与行为疾病，社会恐惧症或恐慌症，器质性精神病性障碍，儿童期精神病性障碍，攻击性行为，与年龄相关的记忆失常和行为异常，成瘾，肥胖，贪食等；外伤、中风、神经变性疾病等引起的神经系统损伤等；心血管疾病，如高血压，血栓形成，中风等；胃肠疾病，如胃肠道运动机能障碍；及与此分别相应的药剂的生产。剂量变化范围很宽，当然，在每个特殊病例中应适合个体的需要。口服时剂量变化范围是每次约0.01mg至每天约500mg通式(I)的化合物或其相应量的可药用酸加成盐，需要时可以超出上限。
下面实施例更详细地说明本发明。然而，它们无论如何不打算限制本发明的范围。所有的温度以摄氏度给出。
实施例1a)0.95g(5mmol)2-羟基亚甲基-6-甲氧基-1-2，3-二氢茚酮，0.55g(6mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和60mg对甲苯酸酸于60ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热2小时。真空浓缩后，在硅胶上用柱色谱纯化反应混合物(乙酸乙酯/己烷4∶1)，得到0.9g(74％)黄色油状(RS)-1-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，它可直接用于下一反应。b)随着搅拌0.6ml(7.4mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的0.9g(3.7mmol)(RS)-1-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并-〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和2ml(14.8mmol)三乙胺在40ml二氯甲烷中的溶液，混合物在该温度下再搅拌1.5小时。随后用100ml二氯甲烷稀释反应混合物，每次用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用50ml二氯甲烷萃取合并的水相。用50ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得黄色油溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.48g(7.4mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到70℃，保持15小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入80ml半饱和氯化钠溶液，每次用80ml乙醚萃取两次。用80ml水洗合并的有机相一次，用80ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在硅胶上通过柱色谱(乙酰乙酯/甲苯1∶1)纯化得到的棕色油，得到0.87g(87％)浅黄色油状(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml无水乙醇中的0.85g(3.2mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑在85mg氧化铂上氢化2小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得无色油溶于70ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用371mg(3.2m-mol)富马酸在10ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌15小时，随后滤出白色结晶。得到0.9g(78％)(RS)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，熔点182℃。
实施例2a)1.5g(7.9mmol)2-羟基亚甲基-6-甲氧基-1-2，3-二氢茚酮，0.78g(8.6mmol)(R)-1-肼基-2-丙醇和100mg对甲苯磺酸在100ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热1.5小时，真空浓缩后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷4∶1)纯化反应混合物，得到1.3g(68％)黄色固体(R)-1-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反应。b)随着搅拌0.85ml(10.7mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.3g(5.3mmol)(R)-1-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和3.05ml(21.4mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液，在该温度下再搅拌反应混合物1.5小时。随后用150ml二氯甲烷稀释反应混合物，每次用70ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得黄色油溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.83g(12.5mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到70℃，保持15小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入100ml半饱和氯化钠溶液，每次用100ml乙醚萃取两次。用100ml水洗合并的有机相一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在通过硅胶柱色谱(乙酰乙酯/甲苯1∶1)纯化得到的棕色油，得到1.3g(90％)浅黄色(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml无水乙醇中的1.3g(4.8mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑在130mg氧化铂上氢化2小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得无色油溶于80ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用560mg(4.8mmol)富马酸在10ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌4小时，随后滤出白色结晶。得到1.4g(81％)(S)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，熔点；180℃。
实施例3a)0.7g(3.5mmol)2-羟基亚甲基-3，3，6-三甲基-1-2，3-二氢茚酮，0.37g(4.1mmol)(R)-1-肼基-2-丙醇和50mg对甲苯磺酸在50ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热2小时，真空浓缩后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化反应混合物，得到0.8g(89％)黄色油(R)-1-(4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反应。b)随着搅拌0.5ml(6.24mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的0.8g(3.1mmol)(R)-1-(4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和1.75ml(12.5mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液，混合物在该温度下再搅拌1.5小时。随后用150ml二氯甲烷稀释反应混合物，每次用70ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得黄色油溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.41g(6.3mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到70℃，保持15小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入100ml半饱和氯化钠溶液，每次用100ml乙醚萃取两次。用100ml水洗合并的有机相一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在通过硅胶柱色谱(乙酰乙酯/甲苯1∶1)纯化得到的棕色油，得到0.7g(80％)浅黄色油状(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml无水甲醇中的0.7g(2.5mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑在70mg氧化铂上氢化2小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得无色油溶于70ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用290mg(2.5m-mol)富马酸在5ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌4小时，随后滤出白色结晶。得到0.5g(54％)(S)-2-(4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，熔点158℃。
实施例4a)1.5g(6.8mmol)2-羟基亚甲基-6-甲氧基-3，3-二甲基-1-2，3-二氢茚酮，0.74g(8.2mmol)(R)-1-肼基-2-丙醇和100mg对甲苯磺酸在100ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热1.5小时，真空浓缩后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷4∶1)纯化反应混合物，得到1.41g(76％)黄色油(R)-1-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反应。b)随着搅拌0.8ml(10.2mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的14.1(5.2mmol)(R)-1-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和2.9ml(20.4mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液，混合物在该温度下再搅拌1.5小时。混合物随后用150ml二氯甲烷稀释，每次用70ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得黄色油溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.76g(11.4mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到70℃，保持15小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入100ml半饱和氯化钠溶液，每次用100ml乙醚萃取两次。用100ml水洗合并的有机相一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在通过硅胶柱色谱(乙酰乙酯/甲苯1∶1)纯化得到的棕色油，得到1.38g(89％)浅黄色油状(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml无水乙醇中的1.38g(4.6mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-4，4，-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑在140mg氧化铂上氢化1.5小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得无色油溶于80ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用534mg(4.6mmol)富马酸在10ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌18小时，随后滤出白色结晶。得到1.23g(69％)(S)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，熔点160-162℃。
实施例5a)1.5g(7.4mmol)2-羟基亚甲基-3，3，6-三甲基-1-2，3-二氢茚酮，0.55g(6.1mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和100mg对甲苯磺酸在100ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热2小时，真空浓缩后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷4∶1)纯化反应混合物，得到1.6g(84％)黄色油(RS)-1-(4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反应。b)随着搅拌1ml(12.5mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.6(6.2mmol)(RS)-1-(4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和3.5ml(25mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在该温度下再搅拌1.5小时。随后用150ml二氯甲烷稀释反应混合物，每次用70ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得黄色油溶于60ml无水二甲基甲酰胺中，用0.81g(12.5mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到70℃，保持15小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入100ml半饱和氯化钠溶液，每次用100ml乙醚萃取两次。用100ml水洗合并的有机相一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在通过硅胶柱色谱(乙酰乙酯/甲苯1∶1)纯化得到的黄色油，得到1.1g(63％)浅黄色油状(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于60ml无水乙醇中的1.1g(3.9mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑在110mg氧化铂上氢化3小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得无色油溶于150ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用453mg(3.9mmol)富马酸在10ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌4小时，随后滤出白色结晶。得到1g(69％)(RS)-2-(4，4，7-三甲基--1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，熔点167℃。
实施例6a)1.5g(6.8mmol)2-羟基亚甲基-6-甲氧基-3，3-二甲基-1-2，3-二氢茚酮，0.74g(8.2mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和100mg对甲苯磺酸在100ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热2小时，真空浓缩后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷4∶1)纯化反应混合物，得到1.4g(75％)黄色油(RS)-1-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反应。b)随着搅拌0.8ml(10.2mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.4g(5.1mmol)(RS)-1-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和2.9ml(20.4mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液，混合物在该温度下再搅拌1.5小时。随后用150ml二氯甲烷稀释反应混合物，每次用70ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得黄色油溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.66g(10.2mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到70℃，保持15小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入100ml半饱和氯化钠溶液，每次用100ml乙醚萃取两次。用100ml水洗合并的有机相一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在通过硅胶柱色谱(乙酰乙酯/甲苯1∶1)纯化得到的棕色油，得到1.03g(68％)黄色油状(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml无水乙醇中的1.03g(3.5mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑在100mg氧化铂上氢化1.5小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得无色油溶于80ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用440mg(3.5mmol)富马酸在15ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌15小时，随后滤出白色结晶。得到0.72g(53％)(RS)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，熔点178-180℃。
实施例7a)0.51g(2.7mmol)2-羟基亚甲基-6-甲氧基-1-2，3-二氢茚酮，0.29g(3.2mmol)(S)-1-肼基-2-丙醇和50mg对甲苯磺酸在50ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热2小时，真空浓缩后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化反应混合物，得到0.6g(92％)黄色固体(S)-1-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反应。b)随着搅拌0.4ml(4.92mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的0.6g(2.46mmol)(S)-1-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和1.4ml(9.84mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在该温度下再搅拌1.5小时。随后用100ml二氯甲烷稀释反应混合物，每次用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用50ml二氯甲烷萃取合并的水相。用50ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得棕色油溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.32g(4.92mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到80℃，保持15小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入80ml半饱和氯化钠溶液，每次用80ml乙醚萃取两次。用80ml水洗合并的有机相一次，用80ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在通过硅胶柱色谱(乙酰乙酯/甲苯1∶1)纯化得到的棕色油，得到0.5g(75％)黄色油状(R)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml无水乙醇中的0.5g(1.85mmol)(R)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑在50mg氧化铂上氢化2小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得无色油溶于70ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用215mg(1.85m-mol)富马酸在5ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌15小时，随后滤出白色结晶。得到0.55g(83％)(R)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，熔点180℃。
实施例8a)0.9g(4.41mmol)2-乙酰基-6-甲氧基-1-2，3-二氢茚酮，0.51g(5.73mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和70mg对甲苯磺酸在70ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热2小时，真空浓缩后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化反应混合物，得到1.1g(96％)黄色固体(RS)-1-(7-甲氧基-3-甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反应。b)随着搅拌0.7ml(8.52mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.1g(4.26mmol)(S)-1-(7-甲氧基-3-甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和2.4ml(17mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在该温度下再搅拌1.5小时。随后用130ml二氯甲烷稀释反应混合物，每次用60ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用50ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得棕色油溶于60ml无水二甲基甲酰胺中，用0.55g(8.46mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到80℃，保持15小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入80ml半饱和氯化钠溶液，每次用80ml乙醚萃取两次。用80ml水洗合并的有机相一次，用80ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在通过硅胶柱色谱(乙酰乙酯/甲苯1∶1)纯化得到的棕色油，得到1g(83％)棕色油状(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-3-甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于60ml无水乙醇中的1.1g(3.88mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲氧基-3-甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑在110mg氧化铂上氢化2小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得无色油溶于120ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用450mg(3.88mmol)富马酸在5ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌15小时，随后滤出白色结晶。得到1.2g(83％)(RS)-2-(7-甲氧基-4-甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，熔点184℃。
实施例9a)4.54g(20.6mmol)2-甲氧基羰基-6-甲氧基-1-2，3-二氢茚酮，2.3g(25.5mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和150mg对甲苯磺酸在150ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热4小时，真空浓缩后，反应混合物溶于乙醇，过滤分离的固体。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇9∶1))纯化，得到2.44g(46％)棕色油(RS)-1-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑啉-3-酮-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反应。b)0.79g(18.8mmol)重氮甲烷在56ml无水乙醚中的溶液随着搅拌加到2.44g(9.37mmol)(RS)-1-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑啉-3-酮-1-基)-丙-2-醇在80ml无水乙醚和50ml无水甲醇中的溶液中。混合物于室温再搅拌15小时，随后真空浓缩。得到2.08g(81％)棕色固体(RS)-1-(3，7-二甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1，-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一步反应。c)随着搅拌1.21ml(15.2mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的2.08g(7.6mmol)(RS)-1-(3，7-二甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和4.3ml(30.4mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在该温度下再搅拌1.5小时。随后用150ml二氯甲烷稀释反应混合物，每次用110ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用100ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得棕色油溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用1g(15.4mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到70℃，保持20小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入80ml半饱和氯化钠溶液，每次用80ml乙醚萃取两次。用80ml水洗合并的有机相一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在通过硅胶柱色谱(乙酰乙酯/甲苯1∶1)纯化得到的棕色油，得到1.11g(49％)棕色油状(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-3，7-二甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑。d)溶于60ml无水乙醇中的1.11g(3.71mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-3，7-二甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑在110mg氧化铂上氢化1.5小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得无色油溶于50ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用430mg(3.71mmol)富马酸在5ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌15小时，随后滤出原色结晶。得到0.56g(46％)(S)-2-(3，7-二甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶0.5)，熔点209℃。
实施例10a)1.4g(8.04mmol)2-羟基亚甲基-6-甲基-1-2，3-二氢茚酮，0.87g(9.65mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和100mg对甲苯磺酸在100ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热2小时，真空浓缩后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷4∶1)纯化反应混合物，得到1.7g(93％)黄色油(RS)-1-(7-甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反应。b)随着搅拌1.15ml(14.8mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.7g(7.45mmol)(RS)-1-(7-甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和4.12ml(29.7mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在该温度下再搅拌1.5小时。随后用100ml二氯甲烷稀释反应混合物，每次用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用50ml二氯甲烷萃取合并的水相。用50ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得黄色油溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.96g(14.8mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到70℃，保持15小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入100ml半饱和氯化钠溶液，每次用100ml乙醚萃取两次。用80ml水洗合并的有机相一次，用80ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在通过硅胶柱色谱(乙酰乙酯/甲苯1∶1)纯化得到的棕色油，得到1.38g(73％)浅黄色固体(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑，熔点70-72℃。c)溶于60ml无水乙醇中的1.38g(5.45mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑在140mg氧化铂上氢化2小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得无色油溶于80ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用633mg(5.45m-mol)富马酸在10ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌15小时，随后滤出白色结晶。得到1.62g(87％)(RS)-2-(7-甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕比唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，熔点205℃。
实施例11a)1.42g(8.0mmol)6-氟-2-羟基亚甲基-1-2，3-二氢茚酮，0.87g(9.65mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和100mg对甲苯磺酸在100ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热1.5小时，真空浓缩后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化反应混合物，得到1.5g(81％)黄色固体(RS)-1-(7-氟-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反应。b)随着搅拌1ml(12.9mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.5g(6.46mmol)(RS)-1-(7-氟-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和3.6ml(25.8mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在该温度下再搅拌1.5小时。随后用100ml二氯甲烷稀释反应混合物，每次用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用50ml二氯甲烷萃取合并的水相。用50ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得黄色油溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用0.84g(12.9mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到90℃，保持5小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入70ml半饱和氯化钠溶液，每次用100ml乙酸乙酯萃取两次。用80ml水洗合并的有机相一次，用80ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在通过硅胶柱色谱(乙酰乙酯)纯化得到的棕色油，得到1.59g(96％)浅黄色油状(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-氟-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml无水乙醇中的1.59g(6.18mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-氟-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑在160mg氧化铂上氢化14小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得无色油溶于100ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用717mg(6.18mmol)富马酸在10ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌5小时，随后滤出白色结晶。得到1.68g(78％)(RS)-2-(7-氟-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，熔点168-170℃。
实施例12a)1.4g(6.8mmol)6-氟-2-羟基亚甲基-3，3-二甲基-1-2，3-二氢茚酮，0.74g(8.2mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和100mg对甲苯磺酸在100ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热2小时，真空浓缩后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化反应混合物，得到1.7g(96％)黄色油(RS)-1-(7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反应。b)随着搅拌1ml(13mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.7g(6.5mmol)(RS)-1-(7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和3.6ml(26mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在该温度下再搅拌1.5小时。随后用150ml二氯甲烷稀释反应混合物，每次用70ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得黄色油溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.85g(13mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到70℃，保持15小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入100ml半饱和氯化钠溶液，每次用100ml乙醚萃取两次。用100ml水洗合并的有机相一次，用100ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在通过硅胶柱色谱(乙酰乙酯/甲苯1∶1)纯化得到的棕色油，得到1.66g(90％)黄色油状(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于80ml无水乙醇中的1.66g(5.82mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑在160mg氧化铂上氢化1.5小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得黄色油溶于80ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用676mg(5.82mmol)富马酸在10ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌15小时，随后滤出白色结晶。得到1.81g(83％)(RS)-2-(7-氟-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，熔点144-146℃。
实施例13a)1.63g(8mmol)2-羟基亚甲基-6-乙氧基-1-2，3-二氢茚酮，0.87g(9.65mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和100mg对甲苯磺酸在100ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热1小时，真空浓缩后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化反应混合物，得到2g(97％)黄色固体(RS)-1-(7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反应。b)随着搅拌1.2ml(15.5mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的2g(7.7mmol)(RS)-1-(7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和4.3ml(31mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液，混合物在该温度下再搅拌50分钟。随后用130ml二氯甲烷稀释反应混合物，每次用70ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得黄色油溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用1g(15.5mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到75℃，保持15小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入80ml半饱和氯化钠溶液，每次用100ml乙醚萃取两次。用80ml水洗合并的有机相一次，用80ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在通过硅胶柱色谱(乙酰乙酯)纯化得到的棕色油，得到2.06g(94％)浅黄色油状(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml无水乙醇中的2.05g(7.2mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑在200mg氧化铂上氢化1.5小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得无色油溶于100ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用836mg(7.2mmol)富马酸在10ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌15小时，随后滤出白色结晶。得到2.35g(87％)(RS)-2-(7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，熔点191℃。
实施例14a)1.4g(7.36mmol)2-羟基亚甲基-5-甲氧基-1-2，3-二氢茚酮，0.8g(8.83mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和100mg对甲苯磺酸在100ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热1.5小时，真空浓缩后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷4∶1)纯化反应混合物，得到1.74g(97％)黄色油(RS)-1-(6-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反应。b)随着搅拌1.15ml(14.2mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.74g(7.12mmol)(RS)-1-(6-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和3.85ml(28.5mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在该温度下再搅拌50分钟。随后用100ml二氯甲烷稀释反应混合物，每次用70ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得黄色油溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，用0.92g(14.2mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到90℃，保持5小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入80ml半饱和氯化钠溶液，每次用100ml乙醚萃取两次。用80ml水洗合并的有机相一次，用80ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在通过硅胶柱色谱(乙酰乙酯/甲苯1∶1))纯化得到的棕色油，得到1.58g(82％)浅黄色油状(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于50ml无水乙醇中的1.58g(5.86mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-6-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑在160mg氧化铂上氢化2小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得无色油溶于80ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用680mg(5.86mmol)富马酸在10ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌15小时，随后滤出白色结晶。得到1.81g(86％)(RS)-2-(6-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，熔点192-194℃。
实施例15a)1.63g(7.98mmol)2-羟基亚甲基-7-甲氧基-1-2，3-二氢茚酮，0.87g(9.65mmol)(RS)-1-肼基-2-丙醇和100mg对甲苯磺酸在100ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热1.5小时，真空浓缩后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷4∶1)纯化反应混合物，得到1.52g(74％)黄色油(RS)-1-(4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反应。b)随着搅拌0.89ml(11.8mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.52g(5.88mmol)(RS)-1-(4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑-1-基)-丙-2-醇和3.27ml(23.5mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物在该温度下再搅拌1.5小时。随后用100ml二氯甲烷稀释反应混合物，每次用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用50ml二氯甲烷萃取合并的水相。用50ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得棕色油溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用0.76g(11.8mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到85℃，保持15小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入80ml半饱和氯化钠溶液，每次用80ml乙醚萃取两次。用80ml水洗合并的有机相一次，用80ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在通过硅胶柱色谱(乙酰乙酯/甲苯1∶1))纯化得到的棕色油，得到1g(60％)浅黄色油状(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)-4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑。c)溶于50ml无水乙醇中的1g(3.5mmol)(RS)-1-(2-叠氮基-丙基)4，5-二氢8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑在100mg氧化铂上氢化2小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得无色油溶于70ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用406mg(3.5mmol)富马酸在10ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌15小时，随后滤出白色结晶。得到0.98g(75％)(RS)-2-(4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，熔点174-176℃。
实施例16a)0.86g(3.34mmol)(RS)-2-(4，5-二氢-8-甲氧基-1H-苯并〔g〕-1-基)-1-甲基-乙基胺，0.56g(4mmol)三乙胺和0.56ml(4mmol)三氟乙酸乙酯在60ml无水甲醇中的溶液于室温下搅拌50小时。真空除去溶剂后，残余物溶于70ml无水二噁烷中，加入0.8g(3.5mmol)DDQ，混合物煮沸回流3小时。随后真空浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱(二氢甲烷/丙酮4∶1)纯化残余物，得到0.97g(82％)浅棕色固体(RS)-N-〔2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑-1-基)-1-甲基-乙基〕三氟乙酰胺，其无需重结晶而直接用于下一反应。b)0.97(2.76mmol)(RS)-N-〔2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑-1-基)-1-甲基乙基〕-三氟乙酰胺，3ml水中的1g(17.5mmol)氢氧化钾和50ml甲醇煮沸回流5小时。反应混合物随后倒入100ml 1N氢氧化钠溶液，每次用100ml乙醚萃取三次，合并的有机相在硫酸镁上干燥。真空浓缩后，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇9∶1)纯化残余物。得到溶于50ml乙醚中的0.62g(2.43mmol)黄色油，随着搅拌，用280mg(2.43mmol)富马酸在5ml无水甲醇中的溶液处理。混合物于室温再搅拌17小时，随后滤出白色结晶。得到640mg(74％)(RS)-2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶0.5)，熔点196-198℃。
实施例17a)1.6g(7.83mmol)2-羟基亚甲基-6-乙氧基-1-2，3-二氢茚酮，0.85g(9.40mmol)(S)-1-肼基-2-丙醇和70mg对甲苯磺酸在80ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热2小时，真空浓缩后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化反应混合物，得到1.73g(86％)黄色固体(S)-1-(7-乙氧基-1，4-二氢茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反应。b)随着搅拌1.01ml(13.4mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的1.73g(6.7mmol)(S)-1-(7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和3.72ml(26.8mmol)三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液，混合物在该温度下再搅拌90分钟。随后用130ml二氯甲烷稀释反应混合物，每次用70ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用70ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得黄色固体溶于50ml无水二甲基甲酰胺中，用0.86g(13.4mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到90℃，保持16小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入80ml半饱和氯化钠溶液，每次用100ml乙醚萃取两次。用80ml水洗合并的有机相一次，用80ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在通过硅胶柱色谱(乙酰乙酯)纯化得到的黄色油，得到1.76g(97％)浅黄色固体(R)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于100ml无水乙醇中的1.76g(6.21mmol)(R)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑在180mg氧化铂上氢化17小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得无色油溶于100ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用721mg(6.21mmol)富马酸在10ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌15小时，随后滤出白色结晶。得到2.0g(86％)(R)-2-(7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)，熔点161℃。
实施例18a)0.5g(2.45mmol)2-羟基亚甲基-6-乙氧基-1-2，3-二氢茚酮，0.27g(2.94mmol)(R)-1-肼基-2-丙醇和50mg对甲苯磺酸在50ml无水甲苯中的溶液在水分离器上加热1小时，真空浓缩后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化反应混合物，得到0.49g(77％)黄色固体(R)-1-(7-乙氧基-1，4-二氢茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇，其直接用于下一反应。b)随着搅拌0.29ml(3.79mmol)甲磺酰氯滴加到冷至0℃的0.49g(1.9mmol)(R)-1-(7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-丙-2-醇和1.06ml(7.6mmol)三乙胺在30ml二氯甲烷中的溶液，混合物在该温度下再搅拌50分钟。随后用100ml二氯甲烷稀释反应混合物，每次用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗两次，用50ml二氯甲烷萃取合并的水相。用70ml饱和氯化钠溶液洗合并的有机相，在硫酸镁上干燥，真空蒸发。所得黄色固体溶于25ml无水二甲基甲酰胺中，用0.25g(3.8mmol)叠氮化钠处理，反应混合物加热到70℃，保持22小时，同时搅拌。冷却后，溶液倒入70ml半饱和氯化钠溶液，每次用70ml乙醚萃取两次。用50ml水洗合并的有机相一次，用50ml饱和氯化钠溶液洗一次，在硫酸镁上干燥，真空浓缩溶液。在通过硅胶柱色谱(乙酰乙酯)纯化得到的棕色油，得到0.53g(99％)浅黄色固体(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑。c)溶于25ml无水乙醇中的0.53g(1.87mmol)(S)-1-(2-叠氮基-丙基)-7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑在55mg氧化铂上氢化1.5小时。随后滤出催化剂，用乙醇洗，真空除去溶剂。所得无色油溶于50ml无水乙醚中，过滤，随着搅拌用217mg(1.87mmol)富马酸在10ml甲醇中的溶液处理。混合物于室温搅拌15小时，随后滤出白色结晶。得到0.54g(77％)(S)-2-(7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基一乙基胺富马酸盐(1∶1)，熔点157℃。
实施例A以常用方法生产下面组合物的片剂mg/片活性成份 100乳糖粉末95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠10硬脂酸镁 2片剂重量250实施例B以常用方法生产下面组合物的片剂mg/片活性成份 200乳糖粉末 100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠20硬脂酸镁4片剂重量400实施例C生产下面组合物的片剂mg/片活性成份 50结晶乳糖 60微晶纤维素 34滑石粉 5硬脂酸镁1胶囊重量150含适当粒径的活性成份，结晶乳糖和微晶纤维素彼此均匀混合，筛分，之后混合滑石粉和硬脂酸镁。最后的混合物装入适当大小的硬明胶胶囊。
权利要求
1.通式1的化合物及通式1基本化合物的可药用盐 其中R1-R4每个表示氢，羟基，卤素，低级烷基，低级烷氧基或苯基；R5表示氢或低级烷基，R6表示氢，低级烷基或低级烷氧基；X表示-(CR7R8)n-或-CH＝CH-；R7和R8表示氢或低级烷基，n表示1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R5表示甲基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2表示甲基或甲氧基，X表示-CH2-或C(CH3)2-，R1，R3，R4和R6表示氢。
4.(RS)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)。
5.(S)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)。
6.(S)-2-(4，4，7-三甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)。
7.(S)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)。
8.(RS)-2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)。
9.(RS)-2-(7-乙氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)。
10.(R)-2-(7-甲氧基-1，4-二氢-茚并〔2，1-c〕吡唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶1)。
11.(RS)-2-(8-甲氧基-1H-苯并〔g〕吲唑-1-基)-1-甲基-乙基胺富马酸盐(1∶0.5)。
12.通式II的化合物 其中R1-R6和X具有上述权利要求1相同的意义，R9表示叠氮基，羟基或受保护的氨基。
13.含权利要求1—11任一个中化合物和治疗惰性的载体物质的药剂，其尤其用于治疗或预防中枢神经疾病，如抑郁症，两极(神经)细胞疾病，焦虑症，睡眠和性功能异常，精神病、精神分裂症，偏头痛和与头侧疼痛或其他种类头痛相关的症状，人格障碍，强迫观念与行为疾病，社会恐惧症或恐慌症，器质性精神病性障碍，儿童期精神病性障碍，攻击性行为，与年龄相关的记忆失常和行为异常，成瘾，肥胖，贪食等；外伤、中风、神经变性疾病等引起的神经系统损伤等；心血管疾病，如高血压，血栓形成，中风等；胃肠疾病，如胃肠道运动机能障碍。
14.生产权利要求1—11中任一个中的化合物的方法，其包括a)将通式IIa的化合物 其中R1-R6和X表示权利要求1中给定的意义，R91表示能转变成氨基的基团，转变成通式I的相应氨基化合物；b)如果需要，将所得通式I的化合物转变成可药用盐。
15.按照权利要求1—11中任一个中用作治疗活性物质的化合物，其尤其用于治疗或预防中枢神经疾病，如抑郁症，两极(神经)细胞疾病，焦虑症，睡眠和性功能异常，精神病、精神分裂症，偏头痛和与头侧疼痛或其他种类头痛相关的症状，人格障碍，强迫观念与行为疾病，社会恐惧症或恐慌症，器质性精神病性障碍，儿童期精神病性障碍，攻击性行为，与年龄相关的记忆失常和行为异常，成瘾，肥胖，贪食等；外伤、中风、神经变性疾病等引起的神经系统损伤等；心血管疾病，如高血压，血栓形成，中风等；胃肠疾病，如胃肠道运动机能障碍。
16.如权利要求1—11中任一个中的化合物的用途，尤其是用于治疗或预防中枢神经疾病，如抑郁症，两极(神经)细胞疾病，焦虑症，睡眠和性功能异常，精神病、精神分裂症，偏头痛和与头侧疼痛或其他种类头痛相关的症状，人格障碍，强迫观念与行为疾病，社会恐惧症或恐慌症，器质性精神病性障碍，儿童期精神病性障碍，攻击性行为，与年龄相关的记忆失常和行为异常，成瘾，肥胖，贪食等；外伤、中风、神经变性疾病等引起的神经系统损伤等；心血管疾病，如高血压，血栓形成，中风等；胃肠疾病，如胃肠道运动机能障碍；及与此分别相应的药剂的生产。
全文摘要
本发明涉及通式I的三环吡唑衍生物，及其可药用盐，其中取代基定义见说明书，这些化合物和盐适合于用作治疗活性物质，尤其是预防或治疗中枢神经性疾病如抑郁症，精神病等，神经系统损伤，心血管疾病如高血压等，胃肠疾病如胃肠道运动机能障碍等。
文档编号A61P25/28GK1131666SQ9511554
公开日1996年9月25日 申请日期1995年8月10日 优先权日1994年8月12日
发明者J·威彻曼 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司