专利名称：：具有新的“触发”内酯稳定的e环的喜树碱类似物及其制备和使用方法具有新的"触发"内酯稳定的E环的喜树碱类似物及其制备和使用方法发明领域本发明涉及(i)新的内酯稳定的"触发(flipped)"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物；Ui)所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的合成方法；(iii)含有所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物，和任选一种或多种其他化疗剂的药物学上可接受的制剂；(iv)将所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物，和任选一种或多种其他化疗剂给药于需要的患者的方法；和(v)用于将所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物，和任选一种或多种其他化疗剂给药于需要的患者的装置。
背景技术：
：I.喜树碱(CPT)和最初的临床试验喜树碱(CPT;IUPAC命名(S)-4-乙基-4-羟基-lH-吡喃[3，，4，6，7]氮茚并[l，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮)及其特定的类似物已经显示出具有不同程度的抗肿瘤活性。目前，在美国已经由食品药品管理局(FDA)批准了两种CPT类似物(伊立替康(Irinotacan)和拓朴替康(Topotecan)，如下文中所讨论的)用于治疗用途中，用于各种形式的实体肿瘤。最初在1966年由Wall等从喜树(Camptothecaaccuminata)(蓝果树科)(Nyssaceaefamily)分离出CPT，喜树是中国红豆杉的一种。参见，Wall,M.E.等，Plantchemotherapeuticagents.I.TheIsolationandStructureofCamptothecin,aNovelAlkaloidalLeukemiaandTumorInhibitorfromCamptothecaAcuminata.(植物化疗剂I.喜树碱的分离和结构，一种来自喜树的新的生物碱白血病和肿瘤抑制剂)J.Am.Chem.Soc.3888-3890(1966))。以下显示了这种最初分离的喜树碱(CPT)的结构到19世纪70年代早期，CPT已经达到了I期和II期临床试验，尽管发现其具有抗肿瘤活性，但存在着许多与其使用相关的有害生理副作用。副作用包括，但不限于，严重且不可预测的骨髓抑制、胃肠道毒性、出血性膀胱炎、脱发、腹泻、恶心、呕吐等。这些在早期临床研究过程中发现的毒性使得药物在该时间段中为"难以控制的"。参见，F.M.;等，PhaseIClinicalTrialofWeeklyandDailyTreatmentWithCamptothecin(NSC-100880):CorrelationWithPreclinicalStudies.(用喜树碱(NSC-100880)每周和每日治疗的I期临床试验与临床前研究相关联)CancerChemother.Rep.^:515-521(1972);Schaeppi，U.等，ToxicityofCamptothecin(NSC-100880).(喜树碱(NSC-100880)的毒性)CancerChemother.Rep.1^25-36(1974)。为了证明本发明的实用性和新颖性，将指导性地简要回顾涉及用非肠道方式给药进行人临床试验的公开文献。CPT的物理化学研究发现闭合E-环内酯形式的CPT在水中具有非常差的溶解度(即，大约1ml水中溶解0.lpig药物)。此外，在两种CPT对映异构体中，发现天然产生的(S)-异构体比(R)-异构体更有效。参见，例如，Motwani，M.V.等，Flavopiridol(Flavo)PotentiatestheSN-38-InducedApoptosisinAssociationwithDownregulationofCyclinDependentKinaseInhibitorp21wafl/ciplinHCT116Cells.(Flavopiridol(Flavo)加强了HCT116细胞中与细胞周期蛋白依赖13性激酶抑制剂p21wafl/cipl的下调相关的SN-38-诱导的凋亡)Proc.Am.Assoc.CancerRes.32-43(2000)。这些各种类似物的不同特征是由CPT核心结构上的不同化学取代所引起的。因此，由于其非常差的水溶性，为了在人临床试验中给药CPT，最初使用氢氧化钠来配制。重要的是要注意所有这些使用氢氧化钠CPT制剂的早期临床研究是为了显著提高分子的水溶性(即，亲水性)，以使得能将足量的药剂非肠道给药于患者。CPT的氢氧化钠制剂形成了水溶性更大的CPT物质，允许临床医师使用较小药物体积的给药来给药更大浓度的CPT,因此使得可以将足够高剂量的药物给药于经受I期和II期临床试验的癌症患者。然而，随后确定了该制剂导致喜树碱分析的内酯E-环的水解，因此形成CPT的水溶性羧酸盐形式，其只具有最初非水解内酯形式CPT大约十分之一或更少的抗肿瘤功效。由于经常观察到显著的全身毒性和缺乏抗肿瘤活性，因此使用氢氧化钠配制的CPT进行的临床试验是非常令人失望的。随后确定了药物相对低的亲水性是这些副作用最重要的原因。这种内酯形式的CPT的低水溶性很大程度上限制了药物的临床实用性，因为为了提供有效剂量的药物，必需将体积大得惊人的流体给药于患者。由于CPT内酯形式及其许多类似物在水中有效的抗肿瘤活性和差的水溶性，许多努力都针对产生具有更大水溶性的新CPT内酯类似物。为了是有活性的，不应当大量存在开E-环形式的水溶性CPT类似物，但是交替地，应当主要以闭环内酯形式存在。因此，其中平衡偏好闭环内酯形式的CPT类似物利于给药。II,CPT的药物活性尽管较早的令人失望的副作用，作为其作用机理(即，拓朴异构酶I抑制)揭示的结杲，在20世纪80年代期间引起了对CPT日益递增的临床关注。这种关于CPT作用机理的新信息用来复燃对研发用作抗肿瘤药物的新TopoI抑制剂的兴趣，并且随后几个研究组开始尝试研发用于癌症治疗的新CPT类似物。参见，Hsiang，Y.H.，等，14CamptothecinInducesProtein-LinkedDMBreaksViaMammalianDNATopoisomeraseI.(喜树碱通过哺乳动物DNA拓朴异构酶I诱导了蛋白相关的DNA破坏)J.Biol.Chem.260:14873-14878(1985);Hsiang，Y.H.;Liu，L.F.，IdentificationofMammalianDNATopoisomeraseIasanIntracellularTargetoftheAnticancerDrugCamptothecin.(哺乳动物DNA拓朴异构酶I作为抗癌药物喜树碱的胞内目标物的鉴定)CancerRes.^:1722-1726(1988);Hsiang，Y.H.等，ArrestofReplicationForksbyDrug-Stabi1izedTopoisomeraseIDNACleavableComplexesasaMechanismofCellKillingbyCamptothecin.(通过药物稳定的拓朴异构酶IDNA可分裂复合物捕获复制叉作为喜树碱杀灭细胞的机理)CancerRes.^:5077-5082(1989)。几种临床上重要的抗癌药物通过影响DNA拓朴异构酶来杀灭肿瘤细胞。拓朴异构酶是在DM复制和通常在复制、转录和可能的其他DNA过程中引起的三级结构改变(例如，过旋、欠旋和链状排列)中起作用的必需核酶。所有真核细胞中都存在的两种主要拓朴异构酶U)拓朴异构酶I(Topo1)，其分裂单链DNA和(II)拓朴异构酶II(TopoII)，其分裂双链DNA。拓朴异构酶I涉及DNA复制；其消除了移动复制叉前面引入的扭转应变。拓朴异构酶I(TopoI)是含有765个氨基酸的单体100kDal多肽，由位于染色体20ql2-13.2上的基因编码。参见，例如，Creemers，G.J.等，TopoisomeraseIInhibitors:TopotecanandIrinotecan.(拓朴异构酶I抑制剂拓朴替康和伊立替康)CancerTreat.Rev，20:73-96(1994);Takimoto,C.H.;Arbuck，S.G.TheCamptothecins.(喜树碱)CancerChemotherandBiother.2ndedition(B.L.Chabner，D.L.Longo(eds))，463-384(1996)。它是DM复制和RNA转录中必需的酶，并且存在于所有真核(包括肿瘤)细胞。由于正常的DNA是超螺旋的，并且紧紧置于染色体中，因此DNA复制叉不能合成这种拓朴限定的DNA之外的新DNA。TopoI以ATP无关性方式15起作用，通过结合超螺旋的DNA和分裂磷酸二酯键，形成单链打开。同时，TopoI在TopoI的位置723的酪氨酸和单链DNA分子的3，端之间形成共价可逆加合物，称为可分裂复合物。DNA分子能够围绕完整DM单链自由旋转，并且产生DM的松弛。分裂再连接后，TopoI与DNA分离。可分裂复合物通常只存在较短的时间，正好允许未分裂的单链DNA解旋。特别地，发现CPT形成包括TopoI-CPT-DNA的可逆共价复合物。简而言之，CPT的主要作用机理是通过阻断TopoI的分裂/再连接反应的再连接步骤抑制TopoI，因此导致共价反应中间产物(即，可分裂复合物)的累积。基于CPT的细胞凋亡是通过前进中的复制叉和TopoIDNA复合物之间的潜在致命碰撞的S-期特异性杀灭。已经鉴定了两种涉及TopoI共价改变的TopoI介导的DNA损伤的修复应答。第一种涉及泛素/26S蛋白酶体途径的激活，导致TopoI的降解(CPT诱导的TopoI下调)。第二种涉及小泛素样修饰剂(SUMO)与Topo1缀合。这些用于TopoI介导的DNA损伤的修复机理在测定肿瘤细胞中的CPT敏感性/抗性中起着重要作用。从人结肠癌细胞或牛犊胸腺纯化的TopoI已经显示出受到CPT的抑制。CPT，伊立替康tm(CPT-ll)和其他的TopoI抑制剂拓朴替康已经用于临床试验中来治疗特定类型的人类癌症。出于本发明的目的，CPT类似物包括7-乙基-10[4-(l-哌啶)-l-哌啶]羰基氧喜树碱(伊立替康tm或CPT-ll)，lO-羟基-7-乙基喜树碱(HECPT)，9-氨基喜树碱，10，11亚甲基二氧喜树碱和9-二甲基氨基曱基-10-羟基喜树碱(拓朴替康)。这些CPT类似物使用相同的机理来抑制TopoI;它们稳定酶和链分裂的DM的共价复合物，其是催化机理中的中间产物。这些类似物对分离的DNA或TopoI没有结合亲和性，但是以可测量的亲和性结合酶-DM复合物。由CPT和类似物稳定的TopoI"可分裂复合物"是易于可逆的。拓朴异构酶II(TopoII)以与TopoI相似的方式工作，差异在于前一种酶是在DNA松弛中ATP-依赖性地作用，以引起可逆的双链DNA分裂。CPT与TopoII的直接干涉还没有得到描述。然而，已经报道了在24和48小时后通过提高TopoIImRNA表达，伊立替康(CPT-11)治疗使小鼠中的一些肿瘤异种移植物对TopoII抑制剂变得敏感。这表明针对用于人实体肿瘤的化疗的TopoI和TopoII的联合治疗可能是有价值的。通过选择性地诱导在酶介导打开的5，-端带有鸟嘌呤的TopoI位点的可分裂复合物的稳定，CPT类似物抑制TopoI的再连接反应。参见，例如，Svejstrup，J.Q.等，TechniqueforUncouplingtheCleavageandReligationReactionsofEukaryoticTopoisomeraseI.(解开真核生物拓朴异构酶I的分裂和再连接反应的技术)TheModeofActionofCamptothecinataSpecificRecognitionSite.(喜树碱在特定识别位点的作用模式)J.Mol.Biol.222:669-678(1991);Jaxel，C.等，EffectofLocalDNASequenceonTopoisomeraseICleavageinthePresenceorAbsenceofCamptothecin.(在喜树碱存在或不存在下局部DNA序列对拓朴异构酶I分裂的作用)J.Biol.Chem.266:20418-20423(1991);Tanizawa，A.等，InductionofCleavageinTopoisomeraseIc-DNAbyTopoisomeraseIEnzymesFromCalfThymusandWheatGerminthePresenceandAbsenceofCamptothecin.(在喜树碱存在或不存在下通过来自牛犊胸腺和麦芽的拓朴异构酶I诱导拓朴异构酶Ic-DNA的分裂)Nucl.AcidsRes.1^5157-5166(1994)。尽管这种稳定自身是可逆的，当复制叉遇到可分裂复合物时，产生了不可逆的双链打开。TopoI水平越高，可分裂复合物的频率越高，越多数量的DNA打开。这些打开导致细胞周期停止于S/G2-期，细胞凋亡途径激活，并最终导致细胞死亡。参见，例如，Hsiang，Y.H.等，ArrestofReplicationForksbyDrug-StabilizedTopoisomeraseIDNACleavableComplexesasaMechanismofCellKillingbyCamptothecin.(通过药物稳定的拓朴异构酶IDNA可分裂复合物的复制叉的停止作为喜树碱杀灭细胞的机理)CancerRes.49:5077-5082(1989)。作为这种情况的结果，TopoI抑制剂只在正在进行中的DNA复制或RNA转录存在下才是致命的。参见，例如，D'Arpa，P.等，InvolvementofNucleicAcidSynthesisinCellKillingMechanismsofTopoisomeraseIPoisons.(拓朴异构酶I毒杀的细胞杀灭机理中涉及核酸合成)CancerRes.!6919-6924(1990)。与Gl或G2/M细胞相比较，S-期同步化的细胞似乎对TopoI抑制剂敏感得多，表明对这种类型的药物的S-期特异性细胞毒性。参见，例如，Takimoto,C.H.等，PhaseIandPharmacologicStudyofIrinotecanAdministeredasa96-HourInfusionWeeklytoAdultCancerPatients.(作为每周96小时灌输给药于成年癌症患者的伊立替康的I期和药理研究)J.Clin.Oncol.U:659-667(2000)。在结肠、前列腺、卵巢和食道肿瘤中，已经发现了升高水平的TopoI，而在肾脏肿瘤和非霍奇金淋巴瘤中，没有这种情况。参见，例如，VanderZee，A.等，P-glycoproteinExpressionandDNATopoisomeraseIandIIActivityinBenignTumorsoftheOvaryandinMalignantTumorsoftheOvary,BeforeandAfterPlatinum/CyclophosphamideChemotherapy.(在铂/环磷酰胺化疗之前和之后，良性卵巢肿瘤和恶性卵巢肿瘤中的P-糖蛋白表达和DNA拓朴异构酶I和II活性)CancerRes.ii:5915-5920(1991)。最近的研究已经表明伊立替康，和拓朴替康也是血管生成的抑制剂，这是一种可能有助于它们的化疗活性的特征。新血管形成与各种人类肿瘤提高的入侵和转移成正相关。在小鼠角膜模型中，研究了包括伊立替康tm(CPT-11)的一些CPT的抗血管生成作用。血管生成是通过成纤维细胞生长因子诱导的，而通过递增伊立替康TMCPT-11的剂量，肺瘤中血管生成区域将减少，遵循负的，几乎是指数的曲线。在210mg/kg的剂量水平，观察到新血管形成的显著降低。尽管CPT和上述的CPT类似物对TopoII不具有可辨别的直接作用，但认为这些CPT类似物能以类似于表鬼臼毒素糖苷和各种蒽环类抗生素抑制TopoII的方式来稳定"可分裂复合物"。CPT和类似物对TopoI的抑制诱导了蛋白相关的DNA单链断裂。18事实上所有在用CPT处理的体外细胞中观察到的DM链断裂是蛋白相关的。然而，在用CPT处理的L1210细胞中检测到无法解释的蛋白无关断裂的增加。类似物似乎在末端标记的线性DNA中产生了相同的DNA分裂模式。还没有证明CPT或CPT类似物在TopoI酶不存在下分裂DNA。III.喜树碱的细胞周期特异性活性CPT的活性是细胞周期特异性的。在暴露于CPT的细胞中观察到的最大定量生化作用是S-期过程中发生的DNA单链断裂。因为S-期是细胞周期中相对短的时期，较长时间暴露于药物导致提高的细胞杀灭。肿瘤细胞简短暴露于药物产生很少或没有细胞杀灭，而静止的细胞是难治的。这些上述的结果很可能是由于以下的两个因素(i)这类药物可逆地抑制TopoI的正常活性。尽管它们可以在DNA复制过程中潜在地产生致命的DNA结构改变，但在药物清除后可以修复DNA链断裂。(ii)用TopoI抑制剂如CPT处理的细胞趋于停止于细胞周期的G。，直至除去药物，并且修复了分裂的DNA。这些酶的抑制剂可以影响细胞代谢的许多方面，包括复制、转录、重组和染色体分离。IV.之前测试过的喜树碱类似物如上所述，CPT及其许多类似物(参见，例如，Wall和Wani，CamptothecinandTaxol:DiscoverytoCIinic-ThirteenthBruceF.(喜树碱和紫杉醇临床-第十三BruceF的发现)CainMemorialAwardLectureCancerResearch753-760(1995))水溶性差并且报道了在许多药物学上可接受的有机溶剂中的水溶液也差。然而，存在各种新形成的水溶性CPT类似物的报道(Sawada，S.等，SynthesisandAntitumorActivityofNovelWaterSolubleAnalogsofCamptothecinasSpecificInhibitorsofTopoisomeraseI.(作为拓朴异构酶I的特异性抑制剂的新水溶性喜树碱类似物的合成和抗19肿瘤活性)Jour.Med.Chem.395-401(1995)),已经在克服将水溶性差的喜树碱给药于癌症患者中的一些显著技术问题的尝试中合成了这些类似物。已经在解决水溶性差和难以给药于患者的尝试中合成了几种水溶性CPT类似物。以下的表I中列出了这些水溶性CPT类似物中的几种实例表I9-二甲基氨基曱基-10-羟基喜树碱(拓朴替康)7-[(4-甲基哌啶)甲基]-10，11-乙烯二氧喜树碱7-[(4-甲基哌啶)甲基]-10，ll-亚甲基二氧喜树碱7-乙基-10-[4-(1-哌啶)-l-哌啶]羰基氧喜树碱(伊立替康或CPT-ll)9-硝基喜树碱(鲁比替康(Rubitecan))还已经合成了具有不同溶解度和药物特性的其他取代的CPT类似物；这些喜树碱类似物的实例包括在含水和非水介质中溶解度都差的9-氨基喜树碱和9-硝基喜树碱(鲁比替康)，并且已经在人类中进行了测试。鲁比替康(9-硝基喜树碱)是9-氨基喜树碱的药物前体，并且已经显示出在含水介质以及小鼠、狗和人体内自发地转化成9-氨基喜树碱(参见，Hinz，等，PharmacokineticsoftheinvivoandinvitroConversionof9-Nitro-20(S)-camptothecinto9-Amino-20(S)-camptothecininHumans,DogsandMice,(9-硝基-20(S)-喜树碱在人、狗和小鼠体内和体外转化成9-氨基-20(S)-喜树碱的药物动力学)CancerRes.3096-3100(1994))。9-硝基喜树碱和9-氨基喜树碱的药物动力学行为与水溶性的喜树碱类似物(即，拓朴替康和伊立替康TM)相似，因为血浆半衰期明显短于脂溶性更大的CPT类似物。9-氨基喜树碱的另一个主要问题是它的化学合成，使用通过CPT的硝基化来进行的半合成方法，接着通过还原成氨基，这是产量非常低的合成类型。9-氨基喜树碱也是光敏感、热敏感和氧敏感的，这在最佳情况下使得9-氨基喜树碱最初的合成和随后的稳定性(即，货架期)成为问题。此外，9-氨基喜树碱的而纯的9-氨l:喜树碱毒性明显低。'^如之前所讨论的，9-氨基喜树碱也难以给药于患者，因为它在含水和有机溶剂中水溶性都差。或者，尽管9-硝基喜树碱比较容易生产并且在化学上更稳定，但据说9-氨基喜树碱的化学转化使得药物对MDR/MRP肿瘤介导的抗药性敏感，这进一步限制了其在不幸地常见抗药性肿瘤情况中的效用。基于药物动力学行为和化学特征，预测9-氨基喜树碱相对于脂溶性更大的喜树碱类似物具有降低的组织渗透和保持。此外，其差的水溶性减少了可以穿过血/脑屏障的药物量。在经历了人类临床研发的这种种取代的CPT类似物组中，伊立替康(CPT-ll)是在人类癌症患者的I期和II期临床试验中得到最广泛研究的一种。值得注意的是是水溶性药物前体的7-乙基-10-[4-(1-哌啶)-l-哌啶]羰基氧喜树碱(伊立替康)在生物学上是没有活性的并且需要通过推定的羧酸酯酶来激活。伊立替康TM的活性物质是去哌啶基内酯化的10-羟基-7-乙基喜树碱(如Miyasaka等在美国专利No.4,473,692中所要求的(1984)中)，它也被称为SN38。SN38是一种有毒的亲脂性代谢产物，通过公认的羧酸酯酶在体内生物活化伊立替康而形成。SN38具有非常低的水溶性，不能直接给癌症病人使用。最近，据报道在病人中SN38经历进一步代谢，形成葡糖苷酸类，就抗肿瘤活性而论，它是该药物的无活性形式，也似乎参与产生人的毒性(例如，腹泻、白细胞减少)和实质的患者间游离代谢产物及其葡糖苷酸的药物水平变异性。伊立替康一直在美国、欧洲和日本的人临床试验中进行试验。单独在日本报道了直接归因于伊立替康药物毒性的近100患者的死亡。Miyasaka等专利(美国专利No.4，473，692和4，604，463)声称，他们的发明目的是"提供io-取代的喜树碱，它们具有强的抗肿瘤活性并具有优良的活体内吸收性和非常低的毒性"，并且"提供新的喜树碱衍生物，它们具有强的抗肿瘤活性并具有优良的水溶性和极低的毒性，，。具有多名药物相关的人死亡和严重的患者毒性，明显是Miyasaka等发明实现他们所声称目的的失败。值得注意的是，在癌症受试人中使用伊立替康tm时，报道了关于多种形式的药物水平、药物代谢、某些药物动力学性质和毒性的巨大患者间变异性。肠胃外给予伊立替康tm能获得微摩尔血浆浓度的伊立替康tm，它通过代谢成SN38，能产生纳摩尔浓度的活性代谢物SN38。最近报道了在受试人中，SN38进一步代谢形成SN38葡糖苷酸。(参见，例如，Gupta等，MetabolicFateofIrinotecaninHumans:CorrelationofGlucuronidationwithDiarrhea(人体中伊立替康的代谢速率葡糖苷酸化与腹泻的相关性)CancerResearchii:3723-3725(1994))。伊立替康tm的这种进一步代谢转化是重要的，由于也报道了伊立替康tm转化成SN38中巨大的变异性和SN38在受试人体内代谢成无活性(和毒性)的SN38葡糖苷酸的大患者间变异性。(Gupta等，MetabolicFateofIrinotecaninHumans:CorrelationofGlucuronidationwithDiarrhea(人体中伊立替康的代谢速率葡糖苷酸化与腹泻的相关性)，CancerResearch54:3723-3725和0he，Y.等，PhaseIStudyandPharmacokineticsofCPT-llwith5-DayContinuousInfusion(5天连续灌输的CPT-ll的I期研究和药物动力学)JNCI84(12):972-974,1992)。由于在个体患者中伊立替康tm和代谢的SN38的量是不可预测的，因此具有明显的临床局限性并产生危及生命的药物毒性的风险，和/或归咎于下列5种可能机制的药物失活的风险(i)更大量的伊立替康tm转化成SN38;Ui)SN38通过葡糖苷酸化失活；(iii)SN38葡糖苷酸转化成游离的SN38;(iv)由于更少量的伊立替康tm转化成SN38而缺乏抗肿瘤活性；和(v)由于SN38更迅速和更广泛地转化成葡糖苷酸类而缺乏抗肿瘤活性。重要的是注意到，甚至有效伊立替康tm代谢物SN38血浆浓度的加倍可能导致显著的毒性，因为游离的SN38在纳摩尔浓度时呈现抗肺瘤活性。患者间变异性和毒性的另一个来源是体内SN38的脱葡糖苷酸化作用和相似的CPT衍生物产生游离和活性的药物类。易遭受A-环葡糖苷酸化的CPT衍生物如SN38的脱葡糖苷酸化作用，导致药物的游离和活性形式的血浆或局部组织浓度的增加，并且如果达到足够高的水平，可能产生患者毒性，甚至死亡。除了上述两种FDA已经批准的药物之外，目前至少还有九种喜树碱衍生物处于人临床试验的各个阶段中。这些喜树碱类似物包括1.Karenitecin(BNP1350)BNP1350是具有7-三甲基甲硅烷基乙基部分的高亲脂性喜树碱衍生物，连同其制剂及用途，在美国专利No.5，910，491中得到保护。例如，美国专利No.5,726,181中要求保护了BNP1350与N-曱基吡咯烷酮(NMP)的制剂。2.勒托替康(NX211)NX211是具有10，11-亚乙二氧基部分和在C7位具有可裂解的4-曱基哌嗪子基甲基部分的水溶性喜树碱。例如，美国专利No,5，559，235公开和要求保护了该化合物及其制剂和用途。3.依沙替康(DX-8951f)DX-8951f是六环喜树碱衍生物，具有10-曱基和11-氟取代，并且其第六个环在C7和C9之间稠合。例如，且非限制，美国专利No.5，637，770描述和要求保护了该化合物及其制剂和用途。4.Diflomotecan(BN80915)BN80915是具有7-元E-环的10，11二氟代喜树碱(高喜树碱)(homocamptothecin)。例如，且非限制，美国专利No.5，981，542描述和要求保护了该化合物及其用途和制剂。5.卢比替康(9-硝基CPT)如上所述，9-硝基喜树碱在水性和有机溶剂中都是低溶解性的，被描述但没有要求保护在任何美国专利中，该化合物的首次公开出现在1982年曰本专利申请No.82-160944中。自那以后授予了数个专利，都是关于制备该化合物的方法及其用途的。6.Afeletecan(CPT糖缀合物)Afeletecan是C20糖缀合的、水溶性的喜树碱衍生物，被描述和要求保护在美国专利No.6，492，335中。7.Gimatecan(ST1481)ST1481是水溶性的前体药物，具有C7亚氨基部分，其键接至末端叔丁氧基。该化合物被描述和要求保护在美国专利No.6,242,257中。8.Mureletecan(PNU166148)Mureletecan是另一个水溶性的前体药物，具有可裂解的肽部分，它键接到C20位以形成酯。9.Pegbetotecan，Pegcamotecan，Peglinxotecan(PEGCPT;Prothecan)该前体药物包括可裂解的水溶性聚乙二醇部分，它在C20位形成酯。例如，该化合物被描述和要求保护在美国专利No.5，840，900中。24上述九种喜树碱类似物的各种化学结构示于以下的表II中:表II勒托替康(NX211)Diflomotecan(BN80915)DX8951(依沙替康)、N.0HO0Gimatecan(ST1481)25必需通过溶解或悬浮于有机溶剂中来配制水溶性差(即，疏水性)的喜树碱，以用于给药。美国专利No5,447,936;No.5,726,181;No.5，859，022;No.5,859,023;No.5,880,133;No.5,900,419;No.5，935，967;No.5,955，467等描述了高亲脂性、水溶性差的喜树碱类似物在各种有机溶剂中的药物制剂，有机溶剂即N，N-二甲基乙酰胺(DMA);N，N-二甲基异山梨醇(DMI);和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。V.CPT和类似物的配制和给药在20世纪70年代早期，在巴尔的摩癌症研究中心开始了使用喜树碱钠盐的临床研究。在该临床试验中，在5-10分钟的时间段内作为快速灌输IV溶液给药CPT，浓度为2mg喜树碱钠/升盐水。使用0.5至10.0mg/kg实际或理想体重(不管哪个更低)的CPT钠剂量。这些研究者报道了因为在几个早期试验中注意到了出血性无菌膀胱炎，接受喜树碱钠的患者在药物给药后通过静脉内(i.v.)或口服充分水合72小时。值得注意的是头48小时的CPT平均尿液回收为17.4%(范围为3.6%至38.9%)，最大排泄发生在最初的l2小时内。当这些研究者排除了五名排泄受损的患者后，CPT的平均尿液回收为22.8%。这些研究者注意到在iv药物给药后高浓度的未代谢喜树碱快速消失在尿液中并进一步陈述这种发现可能说明了在三名中度脱水患者中注意到的无菌出血性膀胱炎。尽管维持大量的尿液流出似乎能够防止这种并发症，但研究者报道了他们探究了尿液pH的各种变化，作为降低这种使人虚弱的毒性类型风险的另一种可能的途径。Muggia等(PhaseIClinicalTrialofWeeklyandDailyTreatmentwithCamptothecin(NSC-100880):CorrelationwithPreclinicalStudies.(用喜树碱(NSC-100880)每周和每日治疗的I期临床试验与临床前研究的相关性)CancerChemotherapyReports:Part1.56(4):515-521(1972))报道了以20-67mg/m2四个周剂量水平的CPT钠治疗的十五名患者中I期临床试验的结果。在患有可测量疾病并用与毒性相关剂量水平的5-天疗程治疗的八名患者中观察到没有临床益处。以1或lOmg/mL的浓度给药CPT并通常通过静脉内推注来给药。膀胱炎是该研究中观察到的最主要的非血液学毒性作用。膀胱毒性在接受20至30mg/ii^的三名患者中是剂量限制的，并且发生在另外两名30和44mg/ii^的患者中。临床前毒理学研究没有预测出膀胱炎，这是用喜树碱治疗后经常产生的另一种毒性作用。发明人具有的临床经验表明膀胱炎的发生可能与患者暴露于药物的持续时间相关。他们的经验是CPT通过肾脏未改变地排泄，尽管尿液中没有占据很大比例给药的药物。可能的是动物尿液中排泄相对较少的药物，因为已经证明了CPT是非常主动地转运至胆汁中。或者，需要假定人膀胱的粘膜对CPT的毒性作用更敏感或对人膀胱的作用是由于一些未识别的CPT代谢产物所引起的。在1972年，Moertel和同事给药2mg/mL浓度的溶解于生理盐水中的CPT钠并通过5-10分钟内的快速静脉内灌输来给药。在该研究中使用了两个给药进度表U)以3-周间隔重复单次注射；和(ii)每4周重复5-天疗程。用于单剂量方法的最初剂量为180mg/m2。由于毒性作用，研究者认为这是过量的，之后的患者以90至120mg/m2的剂量来治疗。用于5-天疗程的剂量为11至22mg/m2/天(总疗程"-100mg/m2)。在以下的表III-表VI中概括了该上述研究的毒性和应答数据。腹泻只在较高剂量是个问题，尽管可能非常严重到大便失禁的程度并持续长达4周。膀胱炎通常在治疗后约7-10天开始并且临床特征为排尿困难和尿频。毒性更严重的话，产生重血症。在病理学上，其特征在于多发性坏死溃疡，其涉及从肾脏骨盆到膀胱的整个尿道。根据这些研究者，出血性膀胱炎的发生没有组织进一步用CPT治疗，并且通过降低随后疗程中的剂量可以以滴定法测量降低其严重程度。这些研究者还报道了更长的进度表在给定的总剂量水平产生了更严重的毒性，但是差异没有临床前动物研究预测的那样大。这些研究者提出了对于单次注射方法，合理的CPT钠的最初剂量为110-120mg/m2，或对于5-天疗程为17mg/m2/天(总剂量85mg/m2)。他们注意到2个月(8或9周)后，61名患者中只有两名显示出部分客观改善的证据，在3个月时没有一人显示出改善。在2个月时证明了客观应答的两名患者具有大肠癌。这些研究者推断CPT"是在胃肠道癌症控制中没有临床价值并且是变化无常并具有不可预测毒性的药物。，，表III<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>*总共3名患者只在三周时显示出25%-50%应答。在另一个研究中，Gottlieb和Luce(TreatmentofMalignantMelanomawithCamptothecin(NSC-100880)(用喜树碱(NSC-100880)治疗恶性黑素瘤CancerChemotherapyReports,Part156(1):103-105(1972))报道了用CPT钠治疗恶性黑素瘤患者的结果(1972)。每2周重复用90-360mg/i^剂量的CPT治疗十五名晚期恶性黑素瘤患者。作为以2周的间隔重复120mg/W剂量开始的单次快速静脉内(IV)注射来给药CPT-钠。在八名患者中通过每剂增量60fflg/m2(至最大360mg/m2)来提高随后疗程中的剂量，这八名患者耐受他们最初的剂量，具有最小的毒性。为了防止该药物已知的膀胱毒性，治疗后将患者充分水合3天。没有一名患者肿瘤直径具有50%或更高的降低。在三名患者中注意到不太明显的瞬时肿瘤消退，但是没有临床益处与这些应答相关。剩余患者的疾病没有改变或继续发展。毒性作用包括骨髓抑制(ll名患者)、恶心和呕吐、脱发、腹泻和出血性膀胱炎。这些研究者推断CPT，至少如该研究中给药的，给予晚期弥散性黑素瘤患者很少贡献。Creaven等(PlasmaCamptothecin(NSC-100880)LevelsDuringa5-DayCourseofTreatment:RelationtoDoseandToxicity.(5-天疗程治疗过程中的血浆喜树碱(NSC-100880)水平与剂量和毒性的相关性)CancerChemotherapyReportsPart156(5):573-578(1979))报道了5-天疗程的治疗过程中血浆CPT水平的研究。这些研究证表明CPT的毒性在最初临床评价的过程中是广泛且不可预测地变化。即使排除了患有明显肾病的患者，还是会产生严重的毒性作用。在该研究中，他们研究了在5天总的进度表中一日一次给药CPT钠后24小时的血浆CPT水平，以确定这样的测量在预测毒性中是否是有价值的，并观察到剂量为6.5-20mg/m7天时，血浆CPT水平与给定剂量的相关性很小。存在几个特征，其使用上述利用CPT钠的这些研究确立了共性。首先，使用了CPT钠，其通过内酯E环水解形成羧酸盐物质使CPT水溶性更大(即，通过在氢氧化钠中配制CPT。羧酸盐形式的CPT的抗肿瘤活性降低至少10倍，这部分说明了这些研究中缺乏临床应答。其次，是药物的快速静脉内给药。CPT是S-期特异性药物，并因此作为连续静脉内灌输，在延长暴露的条件下发挥出较大的化疗效果。所有这些研究中短的灌输时间(i.v."推注"或快速i.v.灌输)没有提供足够长的暴露于合适水平药物的时间，这进一步通过给药水溶性羧酸盐形式的CPT来配合。第三个共同的特征是这些使用CPT钠的研究中值得注意的膀胱炎发生频率。VI.内酯形式稳定了CPT抗肿瘤活性但降低了水溶性利用HPLC和NMR技术，研究者已经证明了CPT类似物经历了E-环内酯的碱性、pH-依赖性水解。緩慢的反应动力学使得能够测定是否内酯和非内酯形式的药物都稳定了TopoI-分裂的DNA复合物。研究表明只有闭环内酯形式的药物稳定了可分裂的复合物。这种观察结果提供了实体肿瘤模型中观察倒的高程度CPT活性的推理。肿瘤细胞，特别是实体肿瘤中普遍的乏氧细胞，具有低于正常细胞的胞内PH水平。在低于7.O的pH水平，主要存在闭环形式的CPT。因此，本发明人主张CPT在酸性环境中对抑制TopoI比在具有较高胞内pH水平细胞中更有效。本发明的目的是提供内酯稳定的CPT，作为所要求主题的基础。将内酯稳定的CPT定义为在药物学上可接受的酸存在下溶解于DMI或DMA中的CPT。酸的存在稳定了内酯形式的CPT。尽管一些作者陈述了CPT的抗肺瘤作用与分子亲水性成反比，但不能说这是确定的，因为9-硝基喜树碱(9-NC)和9-氨基喜树碱(9-AC)既不亲水也不亲脂，并且这些化合物中任一种都^f皮证明了没有显著的抗肿瘤活性。因此，尽管水溶性不是抗肿瘤活性所需的，但内酯构造或等价物似乎是所有喜树碱提高抗肿瘤活性所需的。例如，内酯形式的CPT水溶性差，但仍然具有显著的抗肿瘤活性。因此，提供了E-环内酯水解成羧酸盐形式的CPT很大程度上提高了分子的水溶性，但是以显著降低抗肿瘤活性为代价的证据。如之前所述的，本发明新的"触发"E-环喜树碱类似物属于一类在药物学活性ct-羟基-5-内酯形式(即，内酯形式)和没有活性的oc-羟基-5-羧酸盐形式(即，羧基形式)之间pH-和蛋白质-依赖性转化的药物，这使得血样分析成为必要的(即，快速离心来收集血浆)。例如，测量总浓度时(即，a-羟基-5-内酉旨+a-羟基-5-羧酸盐)，该快速血液处理是至关重要的，因为只有内酯形式能够穿过红血球的细胞膜扩散，并且因此内酯形式(即，a-羟基-5-内酯)对羧酸盐形式(即，ct-羟基-5-羧酸盐)比例的变化对血浆间隔中的总药物浓度具有作用。通过直接冷冻血浆样品来稳定内酯与羧酸盐的比例是最常用于测定仅有cc-羟基-5-内酯浓度的方法。在分析的时候，可以通过固相或液-液提取技术同时操纵所有样品，其中只提取亲脂的内酯形式，而丟弃没有活性的ot-羟基-S-内酯形式。在样品酸化后的第二个分析中测量总的药物浓度。稳定内酯与羧酸盐比例的第二种简单方法是通过收集血浆后立即进行血浆样品的冷甲醇去蛋白。该方法的优势是同时在一个分析运行中可以测量a-羟基-5-内酯和a-羟基-5-羧酸盐形式。通常通过反相高性能液体色谱(HPLC)来进行CPT的定量，并且由于大部分CPT类似物具有强烈的荧光特征，荧光检测是最常用的检测技术。参见，例如，Loos，W.J.，等，DeterminationofCamptothecinAnalogsinBiologicalMatricesbyHigh-PerformanceLiquidChromatography.(通过高性能液相色谱测定生物基质中的喜树碱类似物)AnticancerDrugs11:315-324(2000)。在两种形式的六元E-环喜树碱类似物之间存在非酶的、pH-依赖性的、可逆的互换。第一种形式，是本发明的药物学上活性的、新的、"触发"a-羟基-5-内酯E-环形式(其主要存在于酸性pH)，其中E-环是闭合方向的。第二种形式，是本发明的药物学上没有活性的a-羟基-5-羧酸盐E-环形式(其主要存在于碱性pH)，其中E-环是打开方向的。没有活性的"开环"a-羟基-5-羧酸盐形式不仅缺乏稳定可分裂复合物的能力，而且也不能够被动扩散穿过细胞膜，因此在药物学上是没有活性的。"闭环"ot-羟基-5-内酯形式和"开环"cc-羟基-5-羧酸盐形式之间的平衡不仅取决于溶液的pH，而且还取决于两种不同物质对蛋白质的不同亲和性。例如，CPT已经显示出受到人血清白蛋白的灭活，通过潜在的羧酸盐形式与人血清白蛋白的結合，导致平衡转移至羧酸盐形式。参见，Loos，W.J.，等，A.RoleofErythrocytesandSerumProteinsintheKineticProfileofTotal9-Amino-20(S)-CamptothecininHumans.(红血球和血清蛋白在人的总9-氨基-20(S)-喜树碱的动力学特征中的作用)AnticancerDrugsig:705-7109(1999)。许多研究者已经主张之前使用氢氧化钠处理的CPT(CPT钠)引起出血性膀胱炎的原因与羧酸盐形式的CPT暴露于肾脏远端盘绕细管的较低pH(—pH5)时提高的肾脏排泄相关，羧酸盐形式的CPT转化成内酯形式的CPT。远端盘绕细管高浓度内酯形式的形成导致高浓度的内酯形式的CPT排泄至收集管中并进入输尿管和膀胱，这导致出血性膀胱炎。通过给药羧酸盐形式提高了通过肾脏途径的CPT消除，而通过给药CPT内酯形式降低了这种消除。两种CPT类似物(即，CPT-ll和拓朴替康)，具有较低的散发性毒性，但是保持了母体类似物显著的活性。目前在美国已经由U.S.食品药品管理局批准了CPT-11和拓朴替康用于人类使用。此外，10，11-亚甲基氧喜树碱据报道是在临床前研究中是非常活性的，但是也报道了在水中是相对不溶的，这限制了其在临床中的使用。以下的表VII呈现了概括CPT-llI期临床试验的数据。嗜中性白血球减少症和腹泻是主要报道的CPT-11的剂量限制毒性。TableVIICPT-ll的I期研究<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>*剂量限制毒性应当注意到本发明中公开的类似物，可以基本上以内酯形式口服或非肠道给药于患者，这很大程度上改善了CPT的肾脏清除和出血性膀胱炎的伴随发生。除了上述的毒性和对之前所述的CPT有限的临床应答，还认为CPT不适于直接临床使用，因为水溶性差。本发明的一个有用的目的是以药物学上可接受的方式来配制CPT以溶解内酯环形式的CPT。这是内酯稳定的CPT制剂，其使得可以将CPT直接给药于癌症患者。本发明的另一个目的是提供内酯稳定喜树碱的特定适应症、进度表、剂量和给药途径，用于治疗人类癌症的目的。本发明的另一个优势是给临床医师提供将CPT血浆水平直接调节至治疗耐受点的能力，这通过控制给药的剂量和进度表来完成。本发明人主张这应当导致较好的能力来获得更好的化疗活性并降低CPT血浆水平的患者间变异性。如之前所述的，内酯稳定形式的CPT还没有通过非肠道或口服途径给药于人患者，用于抑制癌细胞生长的目的。本发明克服了这些限制并公开和要求(i)新的、内酯稳定的、"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物；(ii)所述新的、内酯稳定的、"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的合成方法；(iii)含有所迷新的、内酯稳定的、"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物以及任选的一种或多种其他化疗剂的药物学上可接受的制剂；(iv)将所述新的、内酯稳定的、"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物以及任选的一种或多种其他的化疗剂给药于需要患者的方法；和(v)用于将所述新的、内酯稳定的、"触发，，E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物以及任选的一种或多种化疗剂给药于需要患者的装置。发明概述在此所述和所要求的本发明具有许多特征和实施方案，包括但不35限于，该概述中所列出或所述或所提及的那些。并没有打算是全部包括的，且在此所述和所要求的本发明不限于该概述中确定的特征或实施方案或受到该概述中确定的特征或实施方案的限制，将其包括只是为了说明的目的，而非限制。本发明公开了组合物、方法、制剂、装置和前述这些的使用。本发明的组合物、方法、制剂和装置可以用于患有一种或多种类型癌症患者的医学治疗，这些癌症包括但不限于下列器官的癌症卵巢、乳房、肺、食道、膀胱、胃、胰腺、肝脏、睾丸、头部、颈部、口腔粘膜、结直肠、肛门、肾脏、膀胱、尿路上皮、淋巴瘤、中枢神经系统、前列腺、子宫内膜、子宫、输卵管、间皮瘤、外周神经系统、黑素瘤、骨髓瘤、白血病和卡波西肉瘤。本发明的一个实施方案公开了由以下所示结构构成的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱类似物其中X为-(CH丄-;其中"2或CF2;Ri为-(CH丄-，-(CH2)nSi(R5)3，-(CH2)nGe(R5)"其中n-0至6;任何卣化物；任何短链胺；并且其中R5为CH3，C2H5，C3H8;R,为-(CH2)n-，-(CH2)nS"R5)3,-(CH2)nGe(R5)5，其中n-0至6;任何卣化物；任何短链胺；并且其中Rs为CH3，C2H5，C3H8;Rs和R4为任何卣化物；任何短链胺；CH30;-OCH2CH20-，-OCH力-；其中R3和R4的上述取代基可以共价结合在一起，使得在所述取代基之间形成"环样"结构；或Rl和R2，或R2和R3，或Rl、R2;R2和R3;以及R3和R4取代基的任意组合可以共价结合以形成另外的环样结构；或其药物学上可接受的盐、类似物、药物前体、缀合物、水合物、溶剂化物、多形体和/或互变异构形式。另一个实施方案公开了新的内酯稳定的"触发，，E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物，其中R,包括:-X-(低级烷基)-Si(烷基)3或-X-(低级烷基)-Ge(烷基)3并且一个或多个A-环部分是氢以外的取代基。本发明的一个实施方案公开了新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱类似物，或其药物学上可接受的盐，其中Rl包括-(低级烷基)-Si部分或-(低级烷基)-Ge部分；并且其中R2至R4中的一个或两个是选自氨基、取代的氨基、羟基、烷氧基、-羰基-低级烷基-杂环、-低级烷基-三甲基甲硅烷基、-低级烷基-三曱基锗或芳氧基。一个实施方案公开了含有新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱类似物，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂，其中所述类似物在药物学上可接受的酸存在下溶解于一种或多种溶剂中，这些溶剂包括但不限于N-曱基吡咯烷酮、二曱基异山梨醇或二曱基乙酰胺。在优选的实施方案中，药物学上可接受的酸是有机羧酸。在最优选的实施方案中，药物学上可接受的酸是柠檬酸或磷酸。本发明的另一个实施方案公开了给药含有足够浓度的所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂，以提供约0.lmg/W至约100mg/n^的总给药剂量。在优选的实施方案中，喜树碱在药物学上可接受的酸存在下溶解于一种或多种溶剂中，这些溶剂包括但不限于N-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇或二曱基乙酰胺。一个实施方案公开了含有足够浓度的所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱类似物的制剂，以提供约0.lmg/V至约100mg/m卩的总给药剂量，并每重量份所述内酯稳定的E-环喜树碱类似物，其药物学上可接受的盐和/或类似物含有大约0.01至大约0.9重量份药物学上可接受的有机羧酸。在最优选的实施方案中，药物学上可接受的有机羧酸是柠檬酸或磷酸。本发明的一个实施方案公开了含有药物学上可接受的有机羧酸的制剂，该羧酸为所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱类似物，其37药物学上可接受的盐和/或类似物的大约0.05至大约0.1重量份。一个实施方案公开了进一步含有牛磺胆酸或其药物学上可接受的盐，以及聚乙二醇的制剂。另一个实施方案公开了每重量份所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物含有大约1至大约10重量份N-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇或二甲基乙酰胺，大约0.005至大约0.5重量份杵檬酸，大约1至大约10重量份牛磺胆酸，或其药物学上可接受的盐，和大约1至大约IO重量份聚乙二醇的制剂。另一个实施方案公开了每重量份所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物含有大约1至大约10重量份N-曱基吡咯烷酮、二曱基异山梨醇或二甲基乙酰胺，大约0.005至大约0.5重量份药物学上可接受的有机羧酸，大约1至大约10重量份牛磺胆酸，或其药物学上可接受的盐，大约1至大约10重量份聚乙二醇，大约0.1至大约2重量份甘油，大约0.1至大约2重量份乙醇，和大约0.005至大约0.5重量份緩冲剂的制剂。在优选的实施方案中，药物学上可接受的有机羧酸是柠檬酸，聚乙二醇具有大约300的分子量。另一个实施方案公开了在大约0.1至0.5重量份的药物学上可接受的有机羧酸存在下，含有溶解于大约1至大约10重量份N-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇或二甲基乙酰胺中的足够浓度的所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱类似物，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂，以提供约0.lmg/ii^至约100mg/m2的总给药剂量，其中所述组合物进一步含有大约5至大约9重量份聚乙二醇，大约0.1至大约2.0重量份药物学上可接受的醇，和大约1至大约IO重量份的非离子表面活性剂。在优选的实施方案中，药物学上可接受的有机酸是柠檬酸，聚乙二醇具有大约300的分子量，低级醇是乙醇，并且其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯-80或泊洛沙姆PF-127。一个实施方案公开了将含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂给药于之前未治疗过的癌症患者的方法，包括在给定的大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/m2至大约100mg/ii^所述组合物，每周一次，连续三周，每三周循环后休息2周，其中将所述组合物灭菌并制备用于口服、胸膜内、鞘内、脑池内、囊泡内、腹膜内、局部或非肠道给药于癌症患者。一个实施方案公开了将含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂给药于之前未治疗过的癌症患者的方法，包括在给定的大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/n^至大约75mg/m2所述组合物，每周一次，连续三周，每三周循环后休息2周，其中将所迷组合物灭菌并制备用于口服、胸膜内、鞘内、脑池内、嚢泡内、腹膜内、局部或非肠道给药于癌症患者。一个实施方案公开了将含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂给药于之前未治疗过的癌症患者的方法，包括在给定的大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/n^至大约50mg/m2所述组合物，每周一次，连续三周，每三周循环后休息2周，其中将所述组合物灭菌并制备用于口服、胸膜内、鞘内、脑池内、囊泡内、腹膜内、局部或非肠道给药于癌症患者。一个实施方案公开了将含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂非肠道给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至28天在大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/n^至大约100mg/m2所述组合物。一个实施方案公开了将含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂非肠道给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至28天在大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/m2至大约75mg/m2所述组合物。一个实施方案公开了将含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂非肠道给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至28天在大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/m2至大约50mg/m2所述组合物。另一个实施方案公开了含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂，结合一种或多种化疗剂的非肠道给药方法，其中所述化疗剂包括，但不限于，氟代嘧夂；嘧啶核苷；噤呤核苷；抗叶酸素，铂类似物；蒽环类抗生素/蒽二酮；表鬼臼毒素；喜树碱；激素，激素类似物；抗激素；酶，蛋白质，肽或抗体；长春花属生物碱；紫杉烷；埃博霉素；抗微管剂；烷化剂；抗代谢物；拓朴异构酶抑制剂；抗病毒剂；或另一种细胞毒素和细胞抑制剂。一个实施方案公开了含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至28天在24小时时间段内以单次或分开剂量给药大约0.lmg/n^至大约100mg/m2所述组合物。一个实施方案公开了含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至28天持续三天以单次或分开剂量每日给药大约0.lmg/m2至大约75mg/m2所述组合物。一个实施方案公开了含有所迷新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至28天以单次或分开剂量每日给药大约0.lmg/m'至大约50mg/ii^所述组合物，持续三天。另一个实施方案公开了含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括在给定的24小时时间段内以单次或分开剂量给药大约0，lmg/n^至大约100mg/n^所述组合物，每周一次，连续三周，每三周循环后休息两周。一个实施方案公开了含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于之前未治疗过的癌症患者的方法，所述方法包括在给定的24小时时间段内以单次或分开剂量给药大约0.lmg/m2至大约75mg/m2所述组合物，每周一次，连续三周，每三周循环后休息两周。另一个实施方案公开了含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括在给定的24小时时间段内以单次或分开剂量给药大约0.lmg/n^至大约50mg/in2所述组合物，每周一次，连续三周，每三周循环后休息两周。一个实施方案公开了含有所述新的内酯稳定的"触发，，喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括在每24小时时间段内以单次或分开的日剂量给药大约0.lmg/mV天至大约100mg/m7天所述组合物，连续两至五天，并且每21至48天重复一次。一个实施方案公开了含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括在每24小时时间段内以单次或分开的日剂量给药大约0.lmg/m7天至大约75mg/m7天所述组合物，连续两至五天，并且每21至48天重复一次。一个实施方案公开了含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括在每24小时时间段内以单次或分开的日剂量给药大约0.lmg/mV天至大约50mg/mV天所述组合物，连续两至五天，并且每21至48天重复一次。一个实施方案公开了含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于人患者的方法，该患者患有一种或多种癌症，还伴随患有出血性膀胱炎和肾毒性。如上所述，可以在A和B环的相同位置衍生所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱。这样的衍生可以用来给分子提供多种药理活性，包括但不限于(i)提高的亲油性，(ii)提高的稳定性，(iii)提高的与DNA的反应性等。A和B环上的各种侧链公开于U.S，专利No,6,194,579;No.5，935，967;No.5,674,874;No.5，633，260和No.5,900,419中(在此将所有以其整体引入作为参考)并且适用于这些41新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱上的取代。除了公开新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱及其各种类似物的合成方法以外，本发明还公开了药物学上可接受的制剂，其可以使用所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱及其各种类似物。这些制剂可以使用高度亲脂性类似物来有效使用，这些类似物如新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱及其各种类似物，其甚至比7-元E-环对应物的亲脂性更高。试剂适于通过非肠道(例如，静脉内)和/或口服途径来给药于人患者，用于治疗各种癌症/肿瘤。制剂含有作为活性成分的有效量的高度亲脂性喜树碱类似物，通常用于治疗癌症/肿瘤。具体地，本发明涉及使用新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱来治疗人类癌症的制剂和方法。在静脉内给药新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的情况中，几种进度表和各种剂量产生了足够水平的所述新的喜树碱，以在人体中产生有益的化疗效果。就随着给药可能产生的特定副作用的发生率和严重程度而言，新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的有效水平是安全的，并且在经受癌症治疗患者的标准医疗实践内是可接受的。以下的详述中公开了优选的制剂，但是没有限制本发明的范围，范围是由权利要求来限定的。发明详述在此所述的优选实施方案不是打算穷举的，或用来将本发明限制于所公开的精确形式。选择它们来最好地说明本发明的原理，及其应用和实践使用，以能够最佳地使本领域其他技术人员遵循这种教导。定义所有定义由Hawley，sCondensedChemicalDictionary,14thEdition,JohnWiley&Sons,Inc.,Publishers((2001)andAmericanHospitalFormularyService,DrugInformation,AmericanSocietyofHealth—SystemPharmacists,Publishers(1999)提供。"主结构"意思是所给通式分子的固定结构部分。"片段"、"部分"或"取代基"是分子的可变部分，在通式中通过可变符号，如Rx、X或其他符号来表示。片段可以包括以下的一种或多种"Cx-Cy烷基"通常表示含有少如x且多如y碳原子的直链或支链脂肪族烃。实例包括"C「C6烷基，，(也称为"低级烷基")，其包括具有不超过6个总碳原子的直链或支链烃，以及C广Cw烷基，其包括具有少如一个至多如十六个总碳原子的烃，依此类推。在本申请中，将术语"烷基，，定义为包括1至20个烷基的直链或支链烃，其可以是饱和或不饱和的，并可以包括杂原子，如氮、硫和氧；"C广Cy亚烷基"表示由少如"x，，和多如"y，，个-CH2-基团形成桥^部分。在本发明中，将"亚烷基"定义为包括具有在末端碳结合两个其他原子的1至6个总碳原子的桥接烃(-CH广)x,其中x为1至6。"Cx-Cy烯基或炔基，，表示在两个碳原子之间具有至少一个双键(烯基)或三键(炔基)的直链或支链烃。"C广Cy烷氧基"表示具有少如x和多如y个碳原子的直链或支链烃链，链通过氧原子结合主结构；"烷氧羰基"(芳氧羰基)表示通过羰基结合主结构的烷氧基(芳氧基)部分；"卣素"或"Halo"表示氯、氟、溴或碘；"酰基"表示-C(O)R-，其中R为氢、a-Cy烷基、芳基、C「Cy烯基、Cx-Cy炔基等；"酰氧基"是指O-C(0)-R，其中R为氢、Cx-Cy烷基、芳基等；"Cx-Cy环烷基，，表示由一个或多个稠合或未稠合环构成的烃环或环体系，其中至少一个环键是完全饱和的，环具有x至y个总碳原子；"芳基，，通常表示由一个或多个稠合或未稠合的环(优选一个至三个环)构成的芳香族环或环体系，环原子完全由碳原子构成。在本发明中，将"芳基"定义为作为芳香族环体系，稠合或未稠合的，包括优选一个至三个总环，环元素完全由5-8个碳原子构成；"芳烷基"表示如上所述的芳基部分通过烷基部分(连接链)结合至主结构；"芳烯基，，和"芳炔基"表示和"芳烷基"相同的意思，但是在连接链中包括一个或多个双键或三键；"胺"表示一类氮有机类似物，认为通过用烷基取代一个或多个氬衍生自氨(卵3)。胺根据是否一个、两个或三个氢原子被取代，分为伯胺、仲胺或叔胺。"短链胺"是其中烷基含有1至10个碳原子的胺；"氨络物"表示通过氨与金属物质结合形成的配位类似物，以这样的方式氮原子直接连接金属。应当注意到与胺的差异，胺中氮直接连接碳原子。"叠氮化物"表示具有特征性通式R(N》x的任何基团的类似物。R几乎可以是任何金属原子、氢原子、卣素原子、铵基、复合物[Co(肌)6]，[Hg(CN)2M〗(M-Cu，Zn，Co，Ni)、有机基团，如甲基、苯基、硝基酚、二硝基酚、p-硝基千基、硝酸乙酯等。叠氮化物基团具有链结构，而不是环结构；"亚胺"表示一类具有碳-氮双键(即，R-CH-NH)的含氮类似物；和"杂环"表示一个或多个环的环状部分，优选一个至三个环，稠合或未稠合的，其中一个环的至少一个原子是非碳原子。优选的杂原子包括氧、氮和硫，或那些原子中两种或多种的任何组合。术语"杂环"包括吹喃、吡喃、亚硫酰、吡咯、吡咯烷基、prolinyl、pyridinyl、吡唑、吡唑、三唑、四唑、oxathiazolyl、二硫醇、喝唑、异噁唑、oxadiazolyl、喊漆、嘧咬、吡漆、派漆、鳴漆、塞唑等。"取代的"修饰标识的片段(部分)，通过用说明书中所述的一个部分(多个部分)替代任何一个、一些或全部氢原子。用于取代氢原子来形成取代类似物的取代基包括卣素、烷基、硝基、氨基(还有N-取代的和N，N-二取代的氨基)、磺酰、羟基、烷氧基、苯基、苯氧基、千基、苯酰氧基、苯甲酰和三氟甲基。术语"高度亲脂性喜树碱类似物(HLCD)"定义为具有低于5jig/mL水的水溶性的喜树碱类似物。术语"新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱(IUPAC命名4R-乙基-4-羟基-3H-吡喃[2，，3，:6:7]氮茚并[1，2-b]会啉-2，14(4H，12H)-二酮)定义为具有与喜树碱(IUPAC命名(S)-4-乙基-羟基-lH-吡喃[3，，4，:6，7]氮茚并[l，2-b]喹淋-3，14(4H，12H)-二酮))具有相似的分子结构，除了在本发明的新的内酯稳定的"触发"喜树碱中，E-环内酯中的亚甲基已经从节型位置转移或移动至叔羟基和羰基之间的位置，导致ct-羟基-5-内酯转化成p-羟基-5-内酯。如在此所用的术语指的是新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱分子自身，其药物学上可接受的盐(包括在此提及的那些盐)，和/或内酯稳定的E-环喜树碱的各种类似物。术语"药物学上可接受的酸，，包括在本发明的溶液中。可以使用任何药物学上可接受的酸；例如无机酸，如盐酸；和有机酸，如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸或马来酸。优选有机羧酸，最优选柠檬酸。所用的酸含量为每重量份新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱约0.005至约0.5重量份酸，优选每重量份新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱约0.01至约0.3重量份酸。在牛磺胆酸或其药物学上可接受的盐的存在下，优选以约0.05至约0.1的比例和约0.1重量份来使用柠檬酸。如在此所用的术语"癌症"指的是所有已知形式的癌症，包括实体形式的癌症(例如，肿瘤)、'淋巴瘤和白血病。如在此所用的"抗肿瘤剂"或"抗癌"或"化学治疗剂"或"化疗剂，，指的是降低、防止、减轻、限制和/或延迟肿瘤的有害生理表现、胂瘤的生长和转移，或通过肿瘤的坏死或凋亡或任何其他机理直接杀灭肿瘤细胞的药剂。化疗剂包括，例如，氟代嘧啶；嘧啶核苷；嘌呤核苷；抗叶酸素，粕类似物；蒽环类抗生素/蒽二酮；表鬼臼毒素；喜树碱；激素，激素类似物；抗激素；酶，蛋白质和抗体；长春花属生物碱；紫杉烷；抗^:管剂；烷化剂；抗代谢物；拓朴异构酶抑制剂；45抗病毒剂；和混杂的细胞生长抑制剂。"化疗"指的是使用已知化学治疗剂或化疗剂的治疗。如在此所用的，关于本发明的化合物或组合物的"有效量"或"药物学上的有效量"指的是足以在肿瘤疾病患者中诱导所需的生物、药理或治疗结果的含量。所述结果可以是降低、防止、减轻、延迟、缩短消退的时间、緩解信号或症状，或对预期或观察到的副作用、毒性、失调或症状的基础病理生理学或发病机理发挥出药物介导的有益作用，或任何其他所需的生物系统的改变。在本发明中，该结果通常包括发作的减少、防止、减轻、延迟、严重程度的緩解和/或促进消退，化疗相关毒性的逆转；治疗频率和/或数量的增加；和/或化疗持续时间的增加。如在此所用的"不利的症状"表示由患者报告的表现或症状(例如，疼痛、恶心、寒战、抑郁、麻木、发麻、食欲减退、dysguesia等)；而"不利的信号"表示患者中病症、不利情况或疾病的通过身体可观察表现的客观发现(例如，可触知的紫癜、斑丘疹、蜘蛛痣、沃斯特克氏症、巴彬斯奇氏症、特鲁索氏症、角弓反张等)。本发明新的内酯稳定的"触发，，E-环的给药很可能给予了超过给药例如CPT-ll和其他非内酯稳定的喜树碱的几个重要的临床优势。例如(1)新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的直接给药使得临床医师可以根据患者的病症定制活性细胞毒性物质(即，新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱)的给药；(2)新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的直接给药克服了可能是由于例如CPT-11代谢成HECPT中关键酶的多态性引起的患者间变异性；和(3)临床医师可以更一致地优化药物剂量和进度表来实现新的内酯稳定的"触发，，喜树碱的最大耐受剂量，这很可能导致最有益的临46床抗癌效果。关于新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱用于治疗人类癌症的临床用途，本发明提供了以下内容(1)将新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱给药于癌症患者的方法；(2)新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的溶液；(3)含有新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的制剂；(4)适于非肠道给药的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的稳定制剂；(5)用于实现最大耐受剂量的药理进度表，在癌症治疗的标准临床实践中观察到可接受的临床毒性；(6)新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的新口服制剂；和(7)通过直接给药于各个体腔中，新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱用于治疗局部癌症的用途。本发明公开的各种化合物是喜树碱的半合成类似物。特别地，本发明的喜树碱类似物具有新的内酯稳定的"触发"E-环，其还可以包括源自所述新的喜树碱的二-和三-取代类似物。以下通式A中说明了本发明公开的新的内酯稳定的"触发，，E-环喜树碱(IUPAC命名4R-乙基-4-羟基-3H-吡喃[2，，3，6:7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14(4H,12H)-二酮)的结构通式其中X为—(CH2)n—;其中n<2或CF2;Ri为-(CH丄-,-(CH2)nGe(R5)"其中n=0至6;任何卣化物；任何短链胺；并且其中R5为CH"C2H5，C3H8;R2为-(CH丄一，-(CH2)nSi(R5)3，-(CH2)nGe(R5)3，其中n=0至6;任何卣化物；任何短链胺；并且其中R5为CH3，C2H5，C3H8;113和114为任何卣化物；任何短链胺；CH30;-OCH2CH20-，-OCH20-;其中l和114的上述取代基可以共价结合在一起，使得在所述取代基之间形成"环-样"结构；或R1和R2，或R2和R3，或Rl、R2;R2和R3;以及R3和R4取代基的任意组合可以共价结合以形成另外的环样结构；或其药物学上可接受的盐、类似物、药物前体、缀合物、水合物、溶剂化物、多形体和/或互变异构形式。例如但非限制，以下说明了本发明的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的这些上述类似物的各种实例，具有其相关的IUPAC命名，m4R-乙基-4-羟基-11-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14(4H，12H)-二酮(II)4R-乙基-4-羟基-8，9-二曱氧基-ll-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14(4H，12H)-二酮(III)—S卜4R-乙基-4-羟基-8，9-乙二氧基-11-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，6，7]氮茚并[1,2-b]喹啉-2，14(4H，12H)一二酮4R-乙基-4-羟基-8，9-乙二氧基-10-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，6，7]氮茚并[1，2-b]全啉-2，14(4H，12H)-二酮MeO4R-乙基-4-羟基-8-氟-9-甲氧基-11-(2-(三甲基锗代)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7〗氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14(4H，12H)-二酮4R-乙基-4-羟基-8，9-乙二氧基-ll-(2-(三曱基锗代)乙基)-3H-吡喃[2，,3，:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮4R-乙基-4-羟基-8，9-二氟-ll-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b〗喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮4R-乙基-4-羟基-8，9-二氟-ll-三甲基甲硅烷基-犯-吡喃[2，，3，:6,7]氮茚并[1，2-b〗喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮(IX)4R-乙基-4-羟基-8，9-乙二氧基-10-((三甲基甲硅烷基)甲硫基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮(X)4R-乙基-4-羟基-8，9-二曱氧基-ll-((三甲基甲硅烷基)甲硫基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮(XI)4R-乙基-4-羟基-8，9-二甲氧基-ll-(2-(二甲氨基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮(XII)51一Si—4R-乙基-4-羟基-9-氨基-l1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6,7]氮茚并[1,2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮本发明新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的优选类似物包括但不限于那些类似物，其中Ri是-X-(低级烷基)-Si(烷基)3-或-X-(低级烷基)-Ge(烷基)3并且一个或多个A-环部分不是氢。优选的Rs部分包括氢和低级亚烷基，并且R3是低级亚烷基时，优选的Ri部分包括任何硅烷部分。该通式产生天然产生的喜树碱的各种二-和三-取代类似物。主结构上一个或多个硅或锗部分的存在提高了类似物的高亲油性，并且稳定了内酯E-环。本发明优选的内酯稳定的E-环喜树碱包括但不限于结构(II)—4-乙基-4-羟基-8,9-二甲氧基-11-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6,7〗氮茚并[1，2-b〗喹啉-2，14(4H，12H)-二酮；和结构(VIII)-4-乙基-4-羟基-8，9-二氟-11-三甲基甲硅烷基-3H-吡喃[2，，3，:6，7〗氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮。本发明更优选的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的类似物包括但不限于结构(III)-4R-乙基-4-羟基-8，9-乙二氧基-11-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮；结构(IV)-4R-乙基-4-羟基-8，9-乙二氧基-10-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[l，2-b]会啉-2，14(4H，12H)-二酮；结构(V)-化-乙基-4-羟基-8-氟—-甲氧基-ll-(2-(三甲基锗代)乙基)-3H-吡喃[2，，3，6，7]氮茚并[l，2-b〗会啉-2，14(4H，12H)-二酮；结构(VII)-4R-乙基-4-羟基-8，9-二氟-ll-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1,2-b〗会啉-2，14-(4H，12H)-二酮；结构(IX)-4R-乙基-4-羟基-8，9-乙二氧基-10-((三甲基甲硅烷基)甲硫基)-3H-吡喃[2，，3，6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮；和结构(XI)-4R-乙基-4-羟基-8，9-乙二氧基-10-((三甲基甲硅烷基)甲硫基)-3H-吡喃[2，，3，6，7〗氮茚并[l，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮；和结构(XI)-4R-乙基-4-羟基-8，9-二曱氧基-ll-(2-(三甲氨基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[l，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮。最优选的类似物包括那些类似物，其中K是-(低级烷基)-Si部分或-(低级烷基)-Ge部分，R2至R4中的一个或两个是氨基、取代的氨基、羟基、烷氧基、-羰基-低级烷基-杂环、-低级烷基-三甲基甲硅烷基、-低级烷基-三甲基锗或芳氧基。本发明新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的最优选类似物包括但不限于结构(I)-4R-乙基-4-羟基-11-(2-(三甲基曱硅烷基)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b]全啉-2，14(4H，12H)-二酮；结构(VI)-4R-乙基-4-羟基-8，9-乙二氧基-ll-(2-(三曱基锗代)乙基)-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2,14-(4H，12H)-二酮；和结构(X)-4R-乙基-4-幾基-8，9-二甲氧基-ll-((三曱基甲硅烷基)甲硫基)-3H-吡喃[2，，3，6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H，12H)-二酮。可以在A和B环的相同位置衍生本发明的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，如以上结构(I)-(XII)中所示的。这样的衍生可以用来实现多个目标中的任何一个，这些目标包括但不限于(i)提高的亲油性；(ii)提高的稳定性；(iii)提高的与DNA的反应性等。A和B环上的一些侧链公开于U.S.专利No.6，194，579;No.5,935,967;No.5,674,874;No.5，633，260和No.5，900，419中(在此将所有以其整体引入作为参考)并且适用于这些新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱上的取代。在以下的图解I和图解II中描述了用于合成本发明的这些新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>"触发"内酯稳定的E-环喜树碱合成的实验方法的特定实施例I.2-氯-3-曱氧基吡啶(结构式2)向2-氯-3-羟基吡啶(25g;193mmo1)的N，N-二甲基曱酰胺溶液(250ml)中加入甲醇钠(11.5g;212mmo1)。将混合物在室温搅拌4小时并加入碘甲烷(24mL;386mmo1)。将所得到的混合物再搅拌16小时。用水使反应混合物骤冷并用二氯曱烷提取。用水洗涤合并的提取物，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩来产生黄色油状的产物(13g)。上述产物2-氯-3-甲氧基吡咬(2)没有进一步纯化就用于下一步骤中。II.2,3-二甲氧基吡啶(结构式3)将二甲基甲酰胺(100mL)中的3当量甲醇钠(14.7g,271.8mmo1)在100。C与来自步骤I的2-氯-3-曱氧基吡啶(2)(13g，90.6mmo1)一起搅拌，直至反应完全。然后用水使反应混合物骤冷，并用二氯甲烷提取。用水洗涤合并的提取物，浓缩并蒸馏(74X:;5mmHg)来获得产物，清澈的油状2，3-二甲氧基吡啶(3)(7g;两个步骤的产量为29%)。lHNMR(300MHz，CDC13)57.65(dd，1H，L=5.1Hz，J2=1.5Hz),6.96(dd，1H，L=7.5Hz，J2=1.5Hz)，6.76(dd，1H，L=5.1Hz，J2=7.7Hz)，3.95(s，3H)，3.80(s，3H)III.2，3-二甲氧基-4-(1，-羟丙基)吡啶(结构式4)将n-丁基锂(38.7mL;10M四氩呋喃(THF)中))溶解于THF(600mL)中并在-78。C将导管插入THF(200mL)中的2，3-二甲氧基吡啶(3)(22.4g;161mmol)溶液中。然后将反应混合物温热至O'C并搅拌1小时。在-78匸逐滴加入丙醛(29.1mL;403mmo1)。将反应混合物温热至25。C并搅拌16小时。随后用水使反应混合物骤冷并用二氯甲烷提取。将合并的提取物通过硫酸钠干燥，在减压下浓缩并通过色谱纯化(Si02;2-10%乙酸乙酯/己烷)来获得无色油状的2，3-二曱氧基-4-(1，-羟丙基)吡啶(4)产物(18.6g;59%)。NMR(300MHz^CDC13>87.85(d,1H.J=5.4Hz),6.90(d，1H,J=4.8Hz),4.92~4.85(m，1H),4.00(s,3H),3.86(s，3H),1.77-1.70—2H)，0.95(t^3H,J=7.2Hz).S157.4，146.1,140.9，140.5，115.0,70.1，60.6，53.7，30.9,10.2.精确质量(m/z,M^计算值Cl0H15NO3+:197.1056;实测值197.1037IV.1-(2，3-二曱氧基-吡咬-4-基)-丙-l-酮(结构式5)将C盐(27g,烘干的)和氯铬酸吡啶(26.46g;12.27mmol)加入2，3-二甲氧基-4-(1，-羟丙基)吡啶(O(18.6g;94.4醒o1)的无水二氯甲烷(300mL)中。将所得到的混合在室温搅拌16小时。然后将混合物通过一层C盐和二氧化硅凝胶过滤。浓缩产生13.8g粗制1-(2，3-二曱氧基-吡啶-4-基)-丙-l-酮(5)产物，没有进一步纯化就用于随后的合成步骤中。1HNMR(300MHzCDC13)87.84(d,1H，J=5.1Hz),6,88(d,1J=5.1Hz)，3.96(s,3H),3.84(s,3H)，2.89(q,2H,=14.4Hz>J2=7.2Hz)，1.11(t3H,J=7.2Hz).V.3-(2，3-二甲氧基-吡咬-4-基)-3-羟基-戊酸-叔-丁酯(结构式化向无水二乙醚(400mL)中的锌(23.lg;353.9mmo1)混合物中加入三甲基甲硅烷氯化物(0.5mL)。将混合物在室温搅拌15分钟并回流。逐滴加入溴乙酸叔-丁酯(56.5g，290.0mmol),并将反应再持续回流1小时。然后将混合物冷却至室温并将导管插入l-(2，3-二甲氧基-吡咬-4-基)-丙-l-酮(13.8g;70.8mmo1)的无水四氢呋喃(300mL)溶液中。将反应在室温搅拌16小时并用饱和的氯化铵溶液淬灭。用二氯曱烷提取含水层。将合并的提取物通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩，通过色谱(Si02;2-10%乙酸乙酯/己烷)纯化来获得产物3-(2，3-二曱氧基-吡啶-4-基)-3-羟基-戊酸-叔-丁酯(6)(16.0g)NMR(300MHzCDC13)57.85(d,1H,J=5.4Hz),7.15(d，1H，J=5.1Hz)，4.62(s,1H)，4.01(s，3H),3.卯(s，3H),3.16(d，1H,J=15.3Hz),2.73(d,1H,J=15.3Hz)，2.08-1.94(m,1H),1.92-1.78(m,1H)，1.28(s，9H),0,77(t^3H,J=7.5Hz).5172.4,157.6,145.9，140.0，116.4，81-8，75.0，60.1，53.5,44.9，33.0,27.9.7.9.精确质量(m/z，M+Na*)计算值01，611251^0:0^1+:334.162492,实测值334.163420.VI.3-羟基-3-(3-甲氧基-2-氧-l，2-二氢-吡啶-4-基)-戊酸-叔-丁酯(结构式7)将醋酸(lOmL)中的3-(2，3-二甲氧基-吡啶-4-基)-3-羟基-戊酸-叔-丁酯(6)(3.6g;11.56mmo1)和碘化軒(8g)混合物在60X:搅拌16小时。通过TLC检查反应并且没有完全。然后将混合物在加热2天。通过在减压下蒸发除去醋酸并加入二氯甲烷(50mL)。然后用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤溶液，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色i普(10°/。至50%乙酸乙酯/己烷)的纯化提供了1.9g酯，3-羟基-3-(3-甲氧基-2-氧-l，2-二氢-吡啶-4-基)-戊酸-叔-丁酯(7)，为白色固体。lHNMR(300MHaCDC13)S7.10(d，1H,J=6.9Hz),6.66(d,1HJ=7,2Hz),4.68(s,1H),4.02(s,3H),3.21(d,1H,J=15,9Hz),2.72(d,1H,J=15.9Hz),204—1.90(m，1H).1.88-1.78(m,1H),1.35(s,9H),0.82&3H,J=7.2Hz).S172.6,161.4,146.9,144.5,127.5,107.1,82.0,74.9,59.1,44.5,32.8.沐O,7.8.精确质量(m/z，M+Na^计算值€,5112^0^3+:320.14684,实测值320.14556VII.2-氯-3-羟曱基会啉向150mL曱醇中的2-氯-3-曱酰喹啉(6g;21.3mmo1)溶液中加入氢硼化钠(1.8g;46.97mmo1)并在室温搅拌16小时。通过旋转蒸发除去甲醇。将剩余物重新悬浮于氯仿中，用水洗涤并通过碳酸钾干燥。通过硅胶垫过滤后，存在为白色固体的产物2-氯-3-羟甲基喹啉(4.3g)，没有进一步纯化而用于下一合成步骤。1HNMR(300MHz，CDC13)S8.24(s，1H)，7.96(dd，1H,J,-8.4Hz，J2-0:6Hz)，7.78(d，1H，J=8.1Hz),7.69—7.64(m,1H)，7.54—7.20(m，lH),4.88(d,2H,J=1.2Hz).VIII.2-碘-3-碘甲基喹啉(结构式10)向乙腈(200mL)中的2-氯-3-羟曱基喹啉(粗制，4.3g)和碘化钠(20g)的混合物中加入三曱基氯硅烷(16mL)。将所得到的混合物回流6小时并在室温搅拌两天。浓缩后，通过硅胶柱色谱(2至5%乙酸乙酯/己烷)纯化，提供了4.2g2-碘-3-碘甲基喹啉(10)，为黄色固体。1HNMR(300MHz^CDC13)58.08(s,1H)，7.98(d，1H,J=8.4Hz)，7.71(d,1H,J=8.1Hz)，7.68-7.62(m，1H)，7.51(UH，J=6.9Hz),4.60(s,2H).S148.6,135.9,135.7,130.9，128.8，127.9,127.7,127.5,124.4,9.5.精确质量(m/z,M+H^i十算值CioH7l2NFT:395.87407,实测值395.87441IX.3-[1-(2-碘-喹啉-3-基甲基)-3-甲氧基-2-氧-l，2-二氢-吡啶-4-基]-3-羟基-戊酸-叔-丁酯(结构式ll)向来自步骤VI的3-羟基-3-(3-曱氧基-2-氧-l，2-二氢-吡啶-4-基)-戊酸-叔-丁酯(7)(330mg;0.8355mmo1)的无水1，2-二曱氧基乙烷(15mL)溶液中，加入叔-丁氧钾(0.MmL;M=l,叔-丁醇中)。将白色悬浮液在室温搅拌一小时。然后，加入喹啉衍生物，2-碘-3-碘甲基会啉(IO)(248mg;0.8355mmo1)。将所得到的混合物在90。C搅拌16小时。在减压下浓缩混合物至接近干燥后，在二氯甲烷(20mL)中吸收残余物，用水洗涤，通过硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色语UO至50%乙酸乙酯/己烷)纯化提供了445mg的酯(11)，为黄色固体，HNMR(300MHzCDC13)88.05(d,1H，J=7.5Hz),7.74-7,52(m，4H),7.18(d,1H，J=7.5Hz)，6.65(d，1H,J=7.5Hz),5.40-5.25(m,2H)，4.65(s，1H)，4.04(s，3H),3,25(d,1H,Jf=15.9Hz),2.75(d,1H，J=15.9Hz)，2.04—1.92(m，1H)，1.90-178(m,1H),1.38(s,9H),0,86(t,3H，J=7.2Hz),S172.6,159.0,148.8,145.0,144.5,135.0,132.4，130.5,130.0,128.5,127.7,127.6,127.1,122.8,106.1.81.8,74.6,59.2,55.2，44.3,32.7，28.1,7.9.精确质量(m/z,M+Na*)计算值C2sH29lN205Na,:587.101339,实测值587.10016.X.3-羟基-3-(8-甲氧基-9-氧-9，ll-二氢-氮茚并[l，2b]喹啉-7-基)-戊酸-叔-丁酯(结构式12)向烘干的高压反应烧瓶中加入酯(11)(320mg;0.567mmo1)、醋酸钾(139mg，1.42mmo1)和双(三苯基膦)(II)钯醋酸酯(21mg,0.03mmo1)。加入无水乙腈(7mL)并用氩将反应混合物起泡二十分钟。将烧瓶封闭并在IOOX:加热16小时。然后用1NHC1将反应淬灭并用二氯甲烷提取。将合并的提取物通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色镨(10至50°/。乙酸乙酯/己烷)纯化提供了120mg(85mg原料回收的66°/。)3-羟基-3-(8-甲氧基-9-氧-9，ll-二氢-氮茚并喹啉-7-基)-戊酸-叔-丁酯(12)，为黄色固体。HNMR(300MHz，CDC13)S8.33(s，1H),8.21(d,1H,J=8.4Hz),7.90(d,1H,J=8.1Hz),7.80(t>1H，J=7.5Hz〉，7.76(s,1H)，7.62(仁1H，J-7.5Hz〉，5.28(s，2H),4.80<s,1H),4.，5(s,3H)，3.32(d,1H,J=15.9Hz),2.79(d,1H,J-15.9Hz),2.12—l.诉(m,1H)，1.92-(m,tH);1.34(s,9H),0.86(t3孔J=7.5Hz).MS(m/z，M+l)437.7XL(R/S)-"触发"E-环喜树碱(FCPT;本发明喜树碱的结构通式)在-78。C，向二氯甲烷(5mL)中的3-羟基-3-(8-甲氧基-9-氧-9，ll-二氢-氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)-戊酸-叔-丁酯(12)(100mg，0.229mmo1)溶液中加入三溴化硼(1.15mL，二氯甲烷中M=l)。将混合物在ox:搅拌5小时，用冰水淬灭。过滤所得到的沉淀物并悬浮于5mL水中。加入O.2N氢氧化钠溶液直至变得均勻。然后，加入2mL过氧化氢(水中40%)并将溶液搅拌16小时。随后，加入37%HC1溶液直至pH达到1.0的值。将所得到的沉淀物过滤并干燥来获得30mg中间产物FCPT酸形式。将以上的中间产物(Wmg，0.OWmmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺中(2mL)。加入4-二甲基氨基吡啶(13mg，0.104mmo1)和二环己基碳化二亚胺(0.1mL，二氯甲烷中M=l)的溶液，并将反应搅拌两天。用0.1mL醋酸淬灭反应。将混合物在减压下浓缩至接近千燥，通过硅胶柱色镨(10%甲醇/二氯甲烷)純化残余物，59提供了10mg(R/S)-FCPT，为黄色固体HNMR(300MHz^CDCVCDjOD)S8.33(s，1H),8.02(d,1H,J=8.4Hz)，7.83(d，1H，J=7.2Hz),7.73—7.67(m，1H)，(m,1H)，7,46(s,1H),5.19(s,2H)，2.88(dd,2HJ,-l5.9Hz>J尸20.4Hz),1.73(q，2H),0,86(U3H,J-7.3Hz).MS1)349.6.相似地，可以根据以下的图解3至图解6所示的合成方法来制备本发明的新的内酯稳定的"触发"E-环含锗喜树碱。图解3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>以上的图解3说明了二氧戊环锗中间产物类似物的合成，将其用于其他的反应中来取代喜树碱主结构上的含锗部分。优选通过格林尼亚反应来完成这种合成，格林尼亚反应使用镁悬浮液和卤代反应物来获得所需的取代相应卣素原子的三取代锗(图解中显示为溴)。格林尼亚转化的反应细节是公知的，并列于以下的实施例中，并且不是本发明限制性的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>以上的图解4说明了在喜树碱主结构的C7处的含锗部分的取代。该取代的合成方法与美国专利5,910,491等中公开的相似。通过改进的Minisci烷基化形成终产物，具体地，取喜树碱并在金属硫酸盐存在下使其与选定的中间产物反应，緩慢添加硫酸和强氧化剂(最优选过氧化氢)来形成所示的锗取代的喜树碱。在此处和以下所示的结构中，"X，，指的是1至6个总碳的烃桥(.亚烷基、烯属亚烷基或炔属亚烷基)，或者如果需要锗直接结合喜树碱主结构，"X"可以是一个键。通过改变所用中间产物的烃链长度，因此可以改变X的精确长度。可以在添加锗侧链之前或之后，可以增加沿着喜树碱主结构的其他位置的取代。图解5以上的图解5说明了制备含锗喜树碱的合成方法，其中E-环是7-或8-元的，与天然产生的喜树碱E-环相反。该方法与图解2的相同，但是最初的反应物有变换。通过该图解制得的优选类似物中，^是-CH广或-CH2CH2-。图解6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>以上的图解6说明了用来制备本发明最优选的含锗的新的内酯稳定的"触发，，喜树碱类似物4R-乙基-4-羟基-11-(2-三甲基锗代)乙基-3H-吡喃[2，，3，:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-2，14-(4H,12H)-二酮的合成方法。在该图解以及图解2和3中，对于优选的类似物，R7、Rs和R9全部是曱基，并且X是-CH2CH广。含锗的"触发"内酯稳定的E-环喜树碱以下的特定实施例是用来制备含锗的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱及其类似物的合成方法的说明，并不是本发明的限制。A.(2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基)-三甲基锗烷1)Mg,THFO2)一\、cr/6「(2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基)-三甲基锗烷在0°C,向镁(0.37g)的四氢呋喃(THF)U0mL)悬浮液中加入2-(2-溴乙基)-l，3-二氧戊环(2.7g)。将混合物温热至室温。反应开始后，使反应混合物回到0-5。C。使反应在O'C持续2小时，在室温持续16小时。用10mL冰水淬灭反应，用乙醚(3xlOmL)提取并浓缩。将粗制产物在Kugelrohr装置中鼓泡蒸馏来获得产物，(2-[1,3]二氧戊环-2-基-乙基)-三甲基锗烷，为澄清的油。lHNMR(300MHz，CDC13)54.76(1H，t，J=4.8Hz)，3.77-3.95(4H，m)，1.57-1.65(2H，m)，0.67-0.75(2H，m)，0,058(9H，s)向水U0mL)和醋酸(5mL)中本发明的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的悬浮液中，加入FeS04.7H20(400mg)。将混合物在室温搅拌10分钟。加入(2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基)-三曱基锗烷(0.5mL)并将所得到的混合物冷却至(TC。然后逐滴加入浓H2S0"接着为30%H2O2(0.3mL)。将溶液在室温搅拌3小时，然后将反应物倒入水中。用氯仿(3x20mL)提取水相。然后用水洗涤合并的有机提取物，通过无水硫酸钠千燥，通过硅胶过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶柱色镨(50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化将获得产物。制剂和给药方法除了公开新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱及其各种类似物的合成方法，本发明还公开和要求了可以使用所迷新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱及其各种类似物的药物制剂。这些制剂可有效用于与高度亲脂性的类似物一起使用，如本发明的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱及其各种类似物，其甚至比7-元E-环对应物的亲脂性更高(并且甚至在具有硅烷或锗代部分时更高)。通过非限制性的实例，本发明的新的组合物和制剂适用于(i)口服(例如，片剂、悬浮液、溶液、明胶胶嚢(硬的或软的)、舌下的、可溶解片剂、锭剂等)，使用舌下给药避免了通过肝脏的首过代谢；(ii)注射(例如，皮下给药、皮内给药、真皮下给药、肌内给药、储库给药、静脉内给药、动脉内给药等)，其中可以通过例如注射传送、通过非肠道推注传送、緩慢静脉内注射以及静脉内滴注和输液装置(例如，可植入输液装置，主动和被动的)来进行给药；(iii)腔内(例如，胸膜内、腹膜内、嚢泡内和/或鞘内空间)和(iv)经直肠给药途径(例如，检剂、保留灌肠)。上述组合物和制剂包括作为活性成分的所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物，如在此所列出的。化疗剂的理想特征包括(i)治疗、緩解和/或进展的延迟，和/或肿瘤疾病患者提高的存活；(ii)可接受的低水平的化疗相关的副作用(由于该副作用而具有相关的治疗中止、延迟或剂量改变)；(iii)没有干扰其他化疗剂(其可以同时给药)的抗肿瘤活性和完全没有不利的药物-药物相互作用；(iv)通过提高客观的肿瘤反应率、提高肿瘤进展的时间或肿瘤緩解或疾病稳定的持续时间和提高整体患者存活而给患者提供的医疗益处形式的功效。A.非肠道制剂和给药本发明的方面包括含有新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱和/或其衍生物的受控或其他剂量、剂型、制剂、组合物和/或装置，包括但不限于，用于注射的剂量和剂型(例如，皮下给药、真皮下给药、肌内给药、储库给药、静脉内给药(包括通过推注传送、緩慢静脉内注射、静脉内滴注)，和输液装置(包括可植入输液装置，主动和被动的)。适于注射本发明的化合物和制剂的剂型实例包括通过推注的传送，如通过静脉内注射、皮下、真皮下和肌内给药的单次或多次给药。例如，可以使用注射器、笔式注射器、喷雾式注射器和内部或外部泵来注射这些形式。无针"喷雾式注射器"也是本领域已知的并且使用加压空气的气体"喷射"来将细雾状溶液注射至皮肤内。参加，例如，PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,(药物剂型非肠道药物)Vol.1，第2版，Avis等(编辑)，MercelDekker，NewYork,N.Y.(1992)。灌输泵，通过弹性管子连接导管，将其插入紧靠皮肤下的组织中，也是本领域已知的。每次将导管放置几天。将泵编程以在适当的时间分配所需量的溶液。用于本发明的化合物和制剂的可植入输液装置的实例包括任何固体形式，其中将活性剂包埋于或分散于整个生物可降解聚合物或合成的聚合物中，如硅酮、硅酮橡胶、硅橡胶或类似的聚合物。用于传送本发明的化合物和制剂的受控药物制剂的各种实例可以在例如Sweetman，S.C.(编辑)，Martindale.TheCompleteDrugReference(完整的药物参考书目)第33版，PharmaceuticalPress,Chicago,pp.2483(2002);Aulton，M.E.(编辑)，Pharmaceutics.64TheScienceofDosageFormDesign.(剂型设计科学)，ChurchillUvingstone，Edinburgh,pp.734pp.(2000);和Ansel,H.C.，等，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(药物剂型和药物传送系统)，第7版，Lippincottpp.676(1999)中找到。药物传送系统中所用的赋形剂描述于本领域技术人员已知的各种出版物中，包括，例如，Kibbe，E.H.，HandbookofPha簡ceuticalExcipients(药物赋形剂手册)，第3版，AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,pp.665pp(2000)。本发明更多的剂型实例包括但不限于改良释放(MR)剂型，包括延迟释放(DR)剂型；延长作用(PA)剂型；控释(CR)剂型；延长释放(ER)剂型；定时释放(TR)剂型；和长效(LA)剂型。对于大部分而言，这些术语用来描述口服给药的剂型，然而，这些术语也适用于在此所述的任何剂型、制剂、组合物和/或装置。这些制剂在给药后实现延迟的总药物释放，持续一定的时间，和/或在给药后间歇地以小等份来释放药物，和/或通过传送系统以受控的速率緩慢释放药物，和/或以没有改变的恒定速率释放药物，和/或药物释放持续比常规制剂显著长的时间段。本发明改良释放剂型包括具有基于时间、过程和/或位置的药物释放特征的剂型，设计用来实现通过常规或速释剂型不能给予的治疗或有益的目的。参见，例如，Bogner，R.H.，Bioavailabilityandbioequivalenceofextended-releaseoraldosageforms.(延长-释放口服剂型的生物利用率和生物等价物)U.S.Pharmacist22(Suppl.):3-12(1997)。本发明的延长-释放剂型包括，例如，由美国食品药品管理局(FDA)限定的，可以降低由常规剂型例如溶液或速释剂型呈现的给药频率的剂型。本发明还包括含有本发明新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱和/或其类似物的延长-释放制剂，用于非肠道给药。可以以各种方式来实现延长所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物在注射后的释放速率以及随后的药理活性，这些方式包括但不限于，具有延长的溶解特征的晶体或无定形形式；喜树碱制剂的緩慢溶解化学复合物；所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物在緩慢吸收的载体或介质中的溶液或悬浮液(例如，如油状的)；增大悬浮液中所述喜树碱的粒径；或，通过注射所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的緩慢侵蚀的微球体(参见，例如，Friess，W.，等，Insolublecollagenmatricesforprolongeddeliveryofproteins(用于延长传送蛋白质的不溶性胶原基质)Pharmaceut.Dev.Technol.1:185-193(1996)。例如，胰岛素各种形式的作用持续时间一部分是基于其物理形式(无定形或晶体)，含有添加的物质的复合物形成及其剂型(悬浮液的溶液)。载体或赋形剂也可以用来促进本发明的组合物和制剂的给药。载体和赋形剂的实例包括碳酸钓，磷酸钾，各种糖，如乳糖，葡萄糖或蔗糖，或各种类型的淀粉，纤维素衍生物，明胶，聚乙二醇和生理上相容的溶剂。将合适的分散剂或悬浮剂添加至药物制剂中也是理想的。这些可以包括，例如，含水悬浮液，如合成或天然的树胶，例如，黄芪胶，阿拉伯树胶，海藻酸盐，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或明胶。各种其他成分也可以用于本发明的非肠道药物制剂中。这样的其他成分包括润湿剂，油(例如，植物油，如芝麻油，花生油或橄榄油)，止痛剂，乳化剂，抗氧化剂，填充剂，张力调节剂，金属离子，油质栽体，蛋白质(例如，人血清白蛋白，明胶或蛋白质)和两性离子(例如，氨基酸，如甜菜碱，牛磺酸，精氨酸，甘氨酸，赖氨酸和组氨酸)。当然，这样的其他成分不应当不利地影响本发明的药物制剂的整体稳定性。除了以上实现延长药物作用的方式，例如，可以通过使用机械控制的药物灌输泵来控制所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的传送速率和持续时间。本发明一部分提供了灌输剂量传送制剂和装置，包括但不限于，用于传送本发明的组合物和制剂的可植入输液装置。可植入输液装置可以使用惰性材料，如上述的生物可降解聚合物或合成硅，例如，由Dow-Corning公司制造的cylastic硅橡胶或其他聚合物。聚合物可以装载新的内酯稳定的"触发，，E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物，以及任何赋形剂。可植入输液装置还可以包括医疗装置的一个涂层或一部分，其中涂层包括装载了本发明新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物以及任何赋形剂的聚合物。可以按照例如U.S.专利No.6，309，380中所公开的来制备这样的可植入输液装置，通过给装置涂敷体内生物相容的且生物可降解的或生物吸收或生物侵蚀的液体或凝胶溶液，该溶液含有聚合物和含有所需剂量的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物以及任何赋形剂的溶液。将该溶液转化成粘附于医疗装置的薄膜，由此形成可植入的可传送新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的医疗装置。还可以通过在原位形成含有新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的固体基质来制备可植入输液装置，如U.S.专利No.6，120，789中所公开的，在此以其整体引入。可植入输液装置可以是被动的或主动的。主动的可植入输液装置可以包括(i)新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱存储器；Ui)使新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱和/或其衍生物从所述存储器出来的元件(例如，通过半渗透性膜)；和(iii)推动新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱和/或其衍生物从存储器出来的"驱动力"。可以另外通过外部的信号来激活这样的主动式可植入输液装置，如W002/45779中公开的，其中可植入输液装置包括构造来传送所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的系统，其中所述输液装置包括外部激活部件，其可以由使用者来操作，以要求可植入输液装置的激活，其包括控制器，用于在锁定间隔时间终止之前拒绝这样的要求。主动式可植入输液装置包括可植入药泵。可植入药泵包括，例如，微型的，计算机化的，可编程的，可再灌装的药物传送系统，连接的导管插入目标器官系统中，通常为脊髓或脉管。参见，例如，MedtronicInc.Publications:UC9603124ENNP-2687,1997;UC199503941bENNP-2347182577101,2000;UC199801017aENNP3273a182600101，2000;UC200002512ENNP4050,2000;UC199900546bENNP-3678EN，2000.Minneapolis,MN:Medtronic,Inc(19972000)。许多泵具有2个端口-一个可以注入药物，而另一个直接连接用于推注给药或分析来自导管流体的导管。指出可植入药物灌输泵(例如，SynchroMedEL和SynchroMedProgrammablePumps,由Medtronic制造)用于硫酸吗啡的长期鞘内灌输，用于治疗慢性难治疗的疼痛；血管内灌输5-氟脱氧尿苷，用于治疗原发性或转移性癌症；鞘内注射(例如，巴氯芬注射)，用于严重的强直；硫酸吗啡的长期硬膜外灌输，用于治疗慢性的难治疗的疼痛；长期血管内灌输阿霉素、顺铂或甲氨蝶呤，用于治疗转移性癌症；和长期静脉内灌输氯林肯霉素，用于治疗骨髓炎。这样的泵还可以用于长期灌输所述新的内酯稳定的"触发，，E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物，以所需的浓度，持续所需数量的剂量，或稳定状态的给药。常见可植入药物灌输泵的一种形式(例如,SynchroMedELProgrammablePump;Medtronic)是覆盖钬的并且大概是圆盘形状的(测量直径85.2mm，厚度22.86mm并且总重为185g),并具有药物存储器，其总的液体容納体积为lOmL，并且用具有6-至7-年寿命的锂亚硫酰-氯化物电池运行，该电池寿命取决于使用量。可下载的存储器含有编程的药物传送参数和计算的剩余药物量，可以将其与实际的药物剩余量相比较，以确定泵功能的准确度，但是没有记录随着时间的实际泵功能。通常将泵植入右侧或左侧腹壁。本发明可用的其他泵包括，例如，便携式一次性输液泵(PDIP)。此外，可植入灌输装置可以使用脂质体传送系统，如小的单层泡嚢，大的单层泡嚢和多层泡嚢，这些可以从各种磷脂形成，如胆固醇，十八烷胺硬脂胺或磷脂酰胆碱。本发明一部分还提供了剂量传送制剂和装置，将其配制来提高所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/68或类似物的生物利用率。这可以是上述任何制剂或装置另外的或结合上述的任何制剂或装置。可以通过所述新的喜树碱与一种或多种生物利用率或吸收增强剂复合或配制于生物利用率或吸收增强制剂中来获得所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的生物利用率提高。本发明一部分还提供了所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物在微乳化液中的制剂，用于提高生物利用率。微乳液是由四个主要组分构成的流体并且是稳定均匀的溶液，这些组分包括(i)亲水相；(ii)亲脂相；(iii)至少一种表面活性剂(SA)和(iv)至少一种助表面活性剂(CoSA)。表面活性剂是具有两个基团的化合物，第一个基团是极性或离子的，其对于水具有很大的亲和性，第二个基团含有或长或短的脂肪链并且是疏水的。确定将这些具有显著亲水特征的化合物用来引起水溶液或油溶液中胶束的形成。合适的表面活性剂实例包括单-、二-和三甘油酯和聚乙二醇(PEG)单和二酯。助表面活性剂，也称为"助-表面-活性剂，，，是具有疏水特征的化合物，确定用来引起微乳液中水相和油相的互溶。合适的助表面活性剂实例包括二甘油乙酯，丙二醇的月桂酸酯，聚甘油的油酸酯，和相关的化合物。在本发明优选的制剂中，HLCD是C7-取代的喜树碱类似物；最优选的HLCD包括但不限于具有甲硅烷基侧链的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱或具有含锗侧链的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱。优选的溶剂包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)和/或二甲基异山梨醇(DMI);或上述用作助溶剂的溶剂中的两种或多种组合。最优选的溶剂是NMP，NMP和DMA作为助溶剂的组合，或DMA作为主要的助溶剂。优选的表面活性剂包括，但不限于，聚山梨酸酯；最优选的表面活性剂是聚山梨酸酯80。优选的醇类包括，但不限于，乙醇和苯甲醇；最优选的醇是变性的乙醇。优选的低分子量聚乙二醇(PEG)，包括但不限于，PEGIOO，PEG200,PEG300，PEG400,PEG600,PEG800;最优选的PEG为PEG300。本发明优选的实施方案是在药物学上接受的酸的存在下，含有单独或组合溶解于N-曱基吡咯烷酮(NMP)或二甲基异山梨醇(DMI)和/或二曱基乙酰胺(DMA)中的所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂。所要求发明的其他实施方案为其中药物学上可接受的酸是有机羧酸，最优选的是柠檬酸。在所要求的本发明的另一个实施方案中，所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的溶液含有约0.lmg至约100mg新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物，每mL溶液。该浓度对于所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，药物学上可接受的盐和/或类似物的口服和非肠道给药都是有效的。通过将所需的成分溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP),二曱基异山梨醇(DMI)和/或二甲基乙酰胺(DMA)中来制备新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱溶液。二曱基异山梨醇已经用作肌肉松弛剂(参见，例如，U.S.专利No.3，699，230)、四环素(U.S.专利No.3，219，529)、阿司匹林(U.S.专利No.4，228，162)和类固醇(U.S.专利No.4,082,881)的溶剂。NMP、DMI和DMA具有非常好的毒性曲线并且与乙醇、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、水、二乙醚、玉米油、丙酮、棉籽油等混溶。通过将所需的成分溶解于NMP、DMI和/或DMA中，然后将所得到的溶液过滤并收集滤液来准备本发明。本发明溶液中所含的新的内酯稳定的"触发，，E-环喜树碱的含量没有特别限定，可以是用于药物目的的任何常规含量，并可以根据待制备的剂型来选择。优选的胶囊填充溶液含有足够浓度的所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物，以便提供约0.lmg/m2l100mg/m2的总剂量。作为所要求发明的优选实施方案，通过在药物学上可接受的酸的存在下，将所需成分溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲基异山梨醇(DMI)和/或二曱基乙酰胺(DMA)中制备新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱溶液。如之前所限定的，将药物学上可接受的酸包括于本发明的溶液中。可以使用任何药物学上可接受的酸；例如，无机酸，如盐酸；和有机羧酸，如酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，富马酸或马来酸。优选有机羧酸，并且柠檬酸是最优选的，以及磷酸。所用的酸含量为每重量份所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物约0.005至约0.5重量份酸，并优选每重量份所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物约0.01至0.3重量份酸。在牛磺胆酸或其药物学上可接受的盐的存在下，优选以约0.05至约0.1的比例和约0.1重量份来使用柠檬酸。在本发明提供的制剂中，所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物都是可溶的并且维持其活性的"闭合"内酯稳定形式。通过在酸性pH条件(<5.0)下配制新的"触发"内酯稳定的E-环喜树碱来降低pH不稳定的E-环从"闭合"内酯(即，活性的)非酶转化成"打开"的羧酸盐形式(即，没有活性的)。因此，包括水溶性酸来确保稀释形成胶束溶液时维持酸性pH值。本发明中有效的优选固体水溶性有机羧酸的实例包括，但不限于，柠檬酸、葡糖酸、马来酸、酒石酸或抗坏血酸。也可以使用其他酸，但是最优选柠檬酸和磷酸。本发明的一个实施方案是将新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱给药于癌症患者的方法，包括在一定的时间段内并且以预定的间隔重复灌输固定含量的所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物。本发明的另一个实施方案公开了制剂的给药，该制剂含有总剂量大约为0.lmg/n^至大约100mg/m2的所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，和/或类似物。在优选的实施方案中，在药物学上可接受的酸存在下，将喜树碱溶解于一种或多种溶剂中，溶剂包括但不限于N-曱基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇或二甲基乙酰胺。71一个实施方案公开了含有总剂量大约为0.lmg/m2至大约100mg/m2的所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，和/或类似物的制剂，并且每重量份所述内酯稳定的E-环喜树碱类似物，药物学上可接受的盐和/或类似物含有大约0.01至大约0.9重量份药物学上可接受的有机羧酸。在最优选的实施方案中，药物学上可接受的有机羧酸是柠檬酸。本发明的一个实施方案公开了含有药物学上可接受的有机羧酸的制剂，酸为所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱类似物，其药物学上可接受的盐和/或类似物的大约0.05至大约0.1重量份。一个实施方案公开了进一步含有牛磺胆酸或其药物学上可接受的盐和聚乙二醇的制剂。另一个实施方案公开了一种制剂，其对于每重量份所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物，含有大约1至大约10重量份的N-甲基吡咯烷酮，二曱基异山梨醇或二曱基乙酰胺，大约0.005至大约0.5重量份的柠檬酸，大约l至大约10重量份的牛磺胆酸，或其药物学上可接受的盐，和大约1至大约10重量份的聚乙二醇。另一个实施方案公开了一种制剂，其对于每重量份所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物，含有大约1至大约10重量份的N-甲基吡咯烷酮，二曱基异山梨醇或二甲基乙酰胺，大约0，005至大约0.5重量份的药物学上可接受的有机羧酸，大约1至大约IO重量份的牛磺胆酸，或其药物学上可接受的盐，大约1至大约10重量份的聚乙二醇，大约0.1至大约2重量份的甘油，大约0.1至大约2重量份的乙醇，和大约0.005至大约0.5重量份的緩冲剂。在优选的实施方案中，药物学上可接受的有机羧酸是梓檬酸,聚乙二醇具有大约300的分子量。另一个实施方案公开了一种制剂，在大约0.1至大约0.5重量份的药物学上可接受的有机羧酸存在下，含有溶解于大约1至大约10重量份的N-曱基吡咯垸酮，二曱基异山梨醇或二甲基乙酰胺中的总剂量为大约0.lmg/m2至大约100mg/m2所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱类似物，其药物学上可接受的盐和/或类似物，其中所述组合物进一步含有大约5至大约9重量份的聚乙二醇，大约0.1-大约2.0重量份的药物学上可接受的醇，和大约0.1至大约IO重量份的非离子表面活性剂。在优选的实施方案中，药物学上可接受的有机酸是柠檬酸或磷酸，聚乙二醇具有大约300的分子量，低级醇是乙醇，并且其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯-80或泊洛沙姆PF-127。本发明的另一个实施方案公开了一种方法，其中将所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或其类似物灌输至癌症患者中，其中所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物在药物学上可接受的酸存在下溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP);其中所迷新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物在药物学上可接受的酸存在下溶解于二曱基异山梨醇(DMI)中，所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物在药物学上可接受的酸存在下溶解于二甲基乙酰胺(DMA)中。本发明的目的是提供新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱在含有NMP-,DMI和/或DMA的溶液中的溶液。应当注意到可以将溶液配制用于非肠道使用，提供有用且实际的方式来溶解药物，或作为浓缩的溶液，用作填充溶液，用于口服明胶胶囊或直肠栓剂。本发明优选的实施方案是含有溶解于N-曱基吡咯烷酮(NMP)，二甲基异山梨醇和/或二甲基乙酰胺中的所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱溶液的制剂，含有足够浓度的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱来提供约0.lmg/n^至约100mg/ii^的总剂量，并且每重量份新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱含有约0.01至约0.9重量份的药物学上可接受的有机羧酸。本发明优选每重量份新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱使用大约0.01至大约0.2重量份的药物学上可接受的有机本发明的其他实施方案是其中所述药物学上可接受的有机羧酸的73重量份是每重量份新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的大约0.05至大约O.l重量份，并且酸是柠檬酸。本发明的另一个实施方案是在药物学上可接受的酸的存在下含有溶解于N-甲基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇和/或二甲基乙酰胺中的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的溶液，其中所述溶液进一步含有牛磺胆酸或其药物学上可接受的盐，和聚乙二醇。本发明的再一个实施方案是其中制剂的溶液对于每重量份新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱含有大约1至大约10重量份的N-甲基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇和/或二甲基乙酰胺，大约0.005至大约0.5重量份的药物学上可接受的酸，大约1至大约10重量份的牛磺胆酸或其药物学上可接受的盐，和大约1至大约io重量份的聚乙二醇。其他的实施方案是其中所述酸是有机羧酸，最优选柠檬酸或磷酸。所要求发明的另一个实施方案是进一步含有低级醇的制剂。许多不同的醇在本发明中是有效的，但是最优选乙醇。所要求发明的另一个实施方案是进一步含有甘油作为助溶剂的制剂。本发明的另一个实施方案是一种制剂，其在药物学上可接受的酸的存在下，含有溶解于N-曱基吡咯烷酮，二曱基异山梨醇和/或二甲基乙酰胺中的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的溶液，其中所述溶液进一步含有牛磺胆酸或其药物学上可接受的盐，聚乙二醇，乙醇，甘油和緩沖剂，如醋酸钠，来维持酸性pH。本发明的其他实施方案是其中所述溶液对于每重量份新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱含有大约1至大约10重量份的N-曱基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇和/或二甲基乙酰胺，大约0.005至大约0.5重量份的药物学上可接受的酸，大约1至大约10重量份的牛磺胆酸或其药物学上可接受的盐，和大约1至大约10重量份的聚乙二醇，大约0.1至大约2重量份的甘油，大约0.1至大约2重量份的乙醇和大约0.005至大约0.5重量份的緩冲剂。本发明的另一个实施方案是其中所述聚乙二醇具有约300的分子量，并且制剂进一步含有非离子表面活性剂。许多不同的表面活性剂在本发明中是有效的，最优选泊洛沙姆，PF-127。本发明的再一个实施方案是一种制剂，其在药物学上可接受的酸的存在下，含有溶解于二曱基异山梨醇或二甲基乙酰胺中的新的内酯稳定的"触发，，E-环喜树碱的溶液，其中所述溶液进一步含有低级醇，聚乙二醇和表面活性剂。作为该制剂更优选的实施方案，药物学上可接受的有机酸是柠檬酸，聚乙二醇具有约300的分子量，低级醇是乙醇，表面活性剂是聚山梨酸酯-80。本发明的再一个实施方案是一种制剂，其含有提供了大约0.lmg/i^至大约100mg/W总剂量新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的溶液，喜树碱在大约0.1至0.5重量份的药物学上可接受的有机羧酸存在下溶解于大约1至大约10重量份的N-曱基吡咯烷酮，二曱基异山梨醇和/或二甲基乙酰胺中。该制剂进一步含有大约5至大约9重量份的聚乙二醇，大约0.1至大约2.0重量份的药物学上可接受的醇和大约l至大约10重量份的非离子表面活性剂。对于该上述制剂更优选的是当酸为柠檬酸时，聚乙二醇具有约300的分子量，醇为乙醇，并且表面活性剂为聚山梨酸酯-80。本发明的另一个实施方案是一种制剂，其含有提供了大约0.lmg/V至大约100mg/ms总剂量新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的溶液，喜树碱在大约0.1至大约0.5重量份的药物学上可接受的有机羧酸存在下溶解于大约1至大约10重量份的N-甲基吡咯烷酮，二曱基异山梨醇和/或二曱基乙酰胺中。该溶液进一步含有大约0.1至大约2.O重量份的药物学上可接受的醇，和大约l至大约IO重量份的非离子表面活性剂。更特别地，对于该制剂，酸是柠檬酸或礴酸，醇是乙醇，并且非离子表面活性剂由聚氧乙烯化的蓖麻油构成。本发明的另一个实施方案是一种制剂，其含有提供了大约0.lmg/m2至大约100mg/m2总剂量新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的溶液，喜树碱溶解于大约1至大约10重量份的N-曱基吡咯烷酮，二曱基异山梨醇和/或二甲基乙酰胺中，其中该溶液进一步含有大约1至大约10重量份的聚氧乙烯化蓖麻油，大约0.1至大约2重量份脱水乙醇USP和大约0.1至大约0.9重量份柠檬酸。在优选的非肠道制剂中，以适于临床使用的方式来溶解新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，通过形成无菌的非水溶液，1重量份所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或其类似物，每1至2mL，在含有0.1-2.0重量份的脱水乙醇，0.1-2.0重量份的苯甲醇，0.1-0.9重量份的柠檬酸，4至10重量份的聚乙二醇(分子量200-300)，1至10重量份的聚山梨酸酯-80(吐温80)和1至IO重量份的二曱基异山梨醇的栽体中，包含于整体pH大约为3至4的酸性介质中。另一种优选的非肠道制剂含有用于在非肠道给药之前稀释而配制的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，提供大约0,lmg/n^至大约100mg/m2总剂量的所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物，每2mL非水溶剂，包括但不限于，l至10重量份的CremaphorEL(聚氧乙烯化蓖麻油)，0.1至2重量份脱水乙醇USP，1至10重量份的二甲基异山梨醇和0.1-0.9重量份的柠檬酸来调节最终pH为大约3至4。本发明的一个实施方案是将所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物给药于癌症患者的方法，包括灌输约0.lmg/m2至约100mg/m2新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其中在大约24小时内至少一次给药选定的剂量，并重复至少连续两天，这取决于患者的状况和影响患者的一种癌症或几种癌症的类型。本发明的再一个实施方案公开了将所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物给药于癌症患者的方法，包括每21至28天在大约24至120小时的持续时间内连续灌输0.lmg/m2至约100mg/D^所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱。本发明的再一个实施方案公开了将所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物给药于之前未治疗过的癌症患者的方法，包括在大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/i^至大约100mg/i^所述的组合物，每周给予一次，连续三周，每三周循环后休息2周，其中将所述组合物灭菌并准备用于口服、胸膜内、鞘内、脑池内、嚢泡内、腹膜内、局部或非肠道给药于癌症患者。一个实施方案公开了将含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂给药于之前未治疗过的癌症患者的方法，包括在大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/ffl2至大约75mg/m2所述的组合物，每周给予一次，连续三周，每三周循环后休息2周，其中将所述组合物灭菌并准备用于口服、胸膜内、鞘内、脑池内、嚢泡内、腹膜内、局部或非肠道给药于癌症患者。一个实施方案公开了将含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂给药于之前未治疗过的癌症患者的方法，包括在大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/m2至大约50迈g/W所述的组合物，每周给予一次，连续三周，每三周循环后休息2周，其中将所述组合物灭菌并准备用于口服、胸膜内、鞘内、脑池内、嚢泡内、腹膜内、局部或非肠道给药于癌症患者。一个实施方案公开了将含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂非肠道给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至28天在大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/n^至大约100mg/m2所述的组合物。一个实施方案公开了将含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂非肠道给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至28天在大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/m2至大约75mg/m2所述的组合物。一个实施方案公开了将含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂非肠道给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至28天在大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lfflg/W至大约50mg/n^所述的组合物。本发明的一个实施方案中，在患者中实施该方法来治疗癌症。在另一个实施方案中，患者是患有癌症的人类，其中所述癌症包括，但77作为非限制性实例，卵巢、乳房、肺、食道、膀胱、胃、胰腺、肝脏、睾丸、头部、颈部、口腔粘膜、结直肠、肛门、肾脏、膀胱、尿路上皮、淋巴瘤、中枢神经系统、前列腺、子宫内膜、子宫、输卵管、间皮瘤、外周神经系统、黑素瘤、骨髓瘤、白血病和卡波西肉瘤中的一种或多种癌症。应当注意到待治疗的肿瘤部位和类型在许多情况中将影响给药的优选途径和待应用的治疗方案。因此，尽管本发明公开的制剂最常见的是通过静脉内注射或输液来给药，但可以将其直接传送至肿瘤部位或通过设计的其他方法来将药物直接靶向肿瘤部位。例如，在恶性胸膜积液的患者中，优选胸膜内途径；在静脉进入差的患者中，优选皮下给药途径；在涉及脑或神经系统的原发性或转移性癌症患者中，脑池内或鞘内给药途径是最有利的；在继发于癌症的恶性腹水患者中，可以选择腹膜内给药；在膀胱癌患者中，直接的囊泡内滴注是最有利的。相似地，在皮肤肿瘤中，可以局部施加制剂。还提供了口服制剂，用于合适的情况中。因此，本发明的其他实施方案是在药物学上可接受的酸的存在下，含有溶解于N-甲基吡咯烷酮，二曱基异山梨醇和/或二甲基乙酰胺中新的内酯稳定的"触发，，E-环喜树碱的溶液，并且将该溶液灭菌并准备用于口服、胸膜内、鞘内、脑池内、囊泡内、腹膜内、局部或非肠道给药于癌症患者。在集中治疗的方法中，本发明公开的制剂还可以结合一种或多种其他化疗剂来使用，因此将其他的一种药物或几种药物与所要求的组合物共同给药。因此，新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱可以与各种其他化疗剂共同给药，这些化疗剂包括但不限于氟代嘧啶；嘧啶核苷；喋呤核苷；抗叶酸素，铂类似物；蒽环类抗生素/蒽二酮；表鬼臼毒素；喜树碱；激素，激素类似物；抗激素；酶，蛋白质，肽或抗体；长春花属生物碱；紫杉烷；埃博霉素；抗微管剂；烷化剂；抗代谢物；拓朴异构酶抑制剂；抗病毒剂；或细胞抑制剂。氟代嘧啶包括，例如，5-氟尿嘧啶[5-FU]，S-l卡培他滨，呋氟尿嘧啶，5，脱氧氟尿苷，UFT，恩尿嘧啶等。嘧啶核苷包括，例如，阿糖胞苷，脱氧胞苷，5-氮胞嘧啶，吉西他滨，5-氮脱氧胞苷等。噤呤核苷包括，例如，氟达拉滨，6-巯基嘌呤，硫鸟噪呤，别嘌呤醇，克拉屈滨，2-氯腺苷。抗叶酸素包括，例如，甲氨蝶呤(MTX)，三甲曲沙，氨基蝶呤，和亚甲基-10-去氮杂氨基蝶呤(MDAM)。铂类似物包括，例如，顺铂，卡波钿，oxaplatin，picoplatin，四柏，拍-DACH及其类似物。蒽环类抗生素/蒽二酮包括，例如，阿霉素，柔红霉素，表柔比星和依达比星。表鬼臼毒素衍生物包括，例如，足叶乙戒，足叶乙甙磷酸盐和替尼泊甙。喜树碱包括，例如，伊立替康，拓朴替康，9-氨基喜树碱，lO，ll-亚甲基二氧喜树碱，karenitecin，9-硝基喜树碱和TAS103。激素和激素类似物包括，例如，雌激素和雌激素类似物，包括anastrazole，己烯雌酚，雌二醇，马雌激素，雷洛昔芬；孕酮，孕酮类似物和黄体酮，包括孕酮，异炔诺酮，炔孕酮，地美炔酮，醋酸甲地孕酮，醋酸甲羟孕酮，己酸孕酮和炔诺酮；雄激素，包括氟羟甲睾酮，甲基睾甾酮和睾酮；肾上腺皮质类固醇，包括地塞米松。抗激素包括，例如，抗雌激素药，包括，三苯氧胺，氟维斯群，托瑞米芬；氨鲁米特，睾内酯，屈洛昔芬，阿纳曲唑；抗雄激素药，包括，比卡鲁胺，氟他米特，尼鲁米特，戈舍瑞林；抗睾酮药，包括氟他米特，柳培林，曲普瑞林；肾上腺类固醇抑制剂，包括，氨鲁米特和米托坦；和抗黄体生成素，包括戈舍瑞林。酶，蛋白，肽和抗体包括，例如，天冬酰胺酶，西妥昔单抗，埃罗替尼，贝伐单抗，利妥昔单抗，吉非替尼，曲妥珠单抗，白细胞间介素，干扰素，亮丙瑞林，培门冬酶等。长春花属生物碱包括，例如，长春新碱，长春花碱，长春瑞滨，去乙酰长春酰胺等。紫杉烷包括，例如，紫杉醇，多烯紫杉醇及其制剂和类似物。烷化剂可以包括，例如，氨烯咪胺；甲基爷肼；替莫唑胺；噻替派；氮芥(例如，二氯甲基二乙胺，苯丁酸氮芥，L-苯丙氨酸氮芥，美法仑等)；氧氮磷环类(例如，ifosphamide，环磷酰胺，mefosphamide，培磷酰胺，氯乙环磷酰胺等)；烷基磺酸盐(例如，白消安)；和亚硝基脲(例如，卡氮芥，环己亚硝脲，司莫司汀等)。埃博霉素包括，例如，埃博霉素A-E。抗代谢物包括，例如，雷替曲塞和甲氨蝶呤，6-巯基噪呤，6-硫鸟嘌呤。拓朴异构酶抑制剂包括，例如，伊立替康和拓朴替康，karenitecin，安吖啶，足叶乙戒，足叶乙戒磷酸盐，替尼泊甙和阿霉素，柔红霉素和其他类似物。抗病毒剂包括，例如，无环鸟苷，伐昔洛韦，更昔洛韦，金刚胺，金刚乙胺，拉米夫定和齐多夫定。细胞抑制剂包括，例如，贝伐单抗，曲妥珠单抗，利妥昔单抗等，以及生长抑制剂，如埃罗替尼等。通常，细胞抑制剂是基于减緩肺瘤疾病进展机理的药剂。当非肠道给药时，优选用合适体积的非肠道载体将溶解于N-甲基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇和/或二曱基乙酰胺中的本发明新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱稀释至一定的浓度，以提供大约总剂量为0.lmg/m2至大约100mg/m2的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱活性。所要求发明进一步的实施方案是任一种所要求的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱组合物和制剂的无菌溶液，用于在用无菌非肠道载体稀释时无菌给药于癌症患者。对于本发明的目的，非肠道载体包括水中大约5%至大约10%的葡萄糖，水中大约0.9%的NaCl(含有或不含5%或10%葡萄糖)，水中大约Q.45%的NaCl(含有或不含5%或10%葡萄糖)和水中大约3%的NaCl(含有或不含5%至10%葡萄糖)，或无菌类脂制剂，如脂内制剂，用于癌症患者的非肠道营养支持。临床医师将根据最大化潜在的化疗效果和降低潜在的毒性副作用的进度表将所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱给药于癌症患者。除非是产生高血浆浓度药物的极端高剂量，可以通过提高暴露持续时间(即，时间依赖性的)而非提高药物剂量(即，剂量依赖性的)来提高所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或其类似物的化疗活性。与提高暴露持续时间相关的更高化疗效果发现是最可能涉及所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的化疗活性的主要S-期模式。新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物是S-期活性剂；因此，使用延长的灌输或密集的重复给药进度表很可能观察到人体中最大的化疗效果。这样的给药进度表将更多循环中的肺80瘤细胞暴露于药物并提高了s-期肿瘤细胞暴露于足够毒性水平药物的频率。B.口服和直肠制剂和给药口服制剂包括片剂、悬浮剂、溶液、明胶胶囊(硬的或软的)、可溶解片剂、锭剂等。应当注意到使用舌下给药，避免了通过肝脏的首过代谢(即，细胞色素Pw氧化酶系统)。上述组合物和制剂包括作为活性成分的所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物，如在此所述的。高亲脂性喜树碱类似物(HLCD),因为该术语是本领域公知的，限定为具有低于5lUg/mL水的水溶性。以胶囊形式给药口服剂型时，清楚优选具有新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的溶液，适用于包裹于软的或硬的明胶胶嚢内。浓缩溶液使得可以制备较小尺寸的胶嚢，这使得患者更容易摄入，并且还减少了需要吞咽的胶嚢数量。鉴于癌症患者的状况通常较差，这些因素是重要的。牛磺胆酸，一种胆汁酸，可以提高特定患者中药物的肠吸收。本发明利用了以下的发现牛磺胆酸或其药物学上可接受的盐，与新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱一起包括于溶液剂型组合物中时，导致摄入组合物后提高的药物吸收。认为这是由于用胃内含物稀释时新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱形成了胶束溶液。之前关于苯乙哌啶酮，己雌酚，灰黄霉素(参见，例如，RatesofDissolutionofGriseofulvinandHexestrolinBileSaltSolutions.(灰黄霉素和己雌酚在胆汁酸溶液中的溶解速率)Che迈.Abstracts8680b(1966);Bates,等，SolubilizingPropertiesofBileSaltSolutionsonGlutethimide，Griseofulvin,andHexestrol(胆汁盐溶液对苯乙哌咬酮、灰黄霉素和己雌酚的增溶特性)Chem.Abstracts9517e(1966));利血平(参见，例如，Malone，等，DesoxycholicAcidEnhancementofOrallyAdministered81Reserpine(口服给药的利血平的脱氧胆酸提高).J.PharmaceuticalSci.11:972-974(1966))以及脂肪酸和胆固醇(参见，例如，Westergaard等,TheMechanismWherebyBileAcidMycellesIncreasetheRateofFattyAcidandCholesterolUptakeIntotheIntestinalMucosalCell(胆汁酸胶束提高脂肪酸和胆固醇吸收至肠粘膜细胞的机理)J.ClinicalInvest.^:97-108(1976))已经报道了通过包括牛磺胆酸的胆汁酸介导的水溶性差药物的胶束增溶现象。在本发明中使用牛磺胆酸或其药物学上可接受的盐涉及新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的药物溶液，用1至IOO体积的水稀释时，具有提供稳定的透明的药物溶液的独特特性。该溶液在至少两个小时的时间段内是稳定的并且是没有沉淀物的；该时间足以给药并由患者吸收。使用足叶乙戒(一种不同的不溶性抗癌药)的相似溶液已经观察到口服给药后的药物生物利用率基本上等于通过静脉内给药足叶乙戒溶液所获得的(U.S.专利No.4,713,246)。与使用足叶乙甙发现的类似，认为摄入本发明剂型的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱以及通过胃内含物所得到的稀释物导致在胃中形成新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的胶束溶液，这使得胃肠道容易吸收。然而，申请人不希望受到获得本发明新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱制剂的优等口服生物利用率的机理的任何理论解释的束縳。本发明的再一个实施方案是给癌症患者口服给药在药物学上可接受的酸存在下溶解于N-曱基吡咯烷酮(NMP)中的所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物，在药物学上可接受的酸存在下溶解于二甲基异山梨醇(DMI)中的所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物，或在药物学上可接受的酸存在下溶解于二甲基乙酰胺(DMA)中的所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物。本发明的再一实施方案是所要求的组合物以及通过将所要求的制剂包胶于硬明胶胶嚢中来给药组合物的方法。所要求的组合物以及给药组合物方法的再一个实施方案是将所要求的制剂包胶于软明胶胶嚢中。本领域技术人员知道可以使用任一种适用于口服给药的所要求制剂作为软或硬明胶胶嚢的填充物。本发明的另一个实施方案是所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物在软明胶胶嚢(例如，由明胶/甘油/山梨糖醇/净化剂构成)中的口服制剂，在载体中含有1.0重量份所迷新的内酯稳定的"触发，，E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物，载体包括O，l至O.9重量份的柠檬酸，1至10重量份的甘油，5至9重量份的聚乙二醇(分子量200至300)，总溶液重量的10至20%重量的脱水乙醇，0.05至0.5重量份的醋酸钠，表面活性剂，和1至IO重量份的二甲基异山梨醇。更优选的口服制剂包括0.05至1.0重量份的pluronicF-127泊洛沙姆作为表面活性剂。另一种优选的口服制剂包括添加2至10重量份的牛磺胆酸。软明胶胶嚢还可以由用于该目的的多种混合物中的任何一种构成，包括但不限于，明胶、甘油、山梨糖醇和对羟基苯甲酸酯的混合物。本发明还提供了用于直肠传送和通过利用直肠栓剂或保留灌肠吸收的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的制剂。通常，栓剂用于将药物传送至直肠和乙状结肠。用于传送本发明制剂的理想栓剂基料应当符合以下标准(i)基料是无毒并且对肛门粘膜是无刺激的；(ii)基料与各种药物相容；(iii)基料熔化或溶解于直肠流体中；和(iv)基料是稳定耐储存的并且不结合或另外影响其中所含药物制剂的释放和/或吸收。常见的栓剂基料包括可可脂，含甘油的明胶，氢化植物油，各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。直肠上皮在性质上是类似脂肪的。下，中间和上絝静脉围绕直肠。只有上静脉的血液回流至门脉系统，而吸收入下和中絝静脉的药物将绕过肝脏和细胞色素P"。氧化酶系统。因此通过直肠内的位置来改变药物的吸收和分布，因为从直肠吸收的至少一部分药物直接通入下腔静脉，绕过肝脏。本发明还提供了通过栓剂给药的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱以及一种或多种化疗剂的制剂。一个实施方案公开了用于将含有所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至28天在24小时的时间段内以单次或分开剂量给药大约0.lmg/m2至大约100mg/m2所述组合物。一个实施方案公开了用于将含有所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至28天连续三天以单次或分开剂量给药大约0.lmg/ii^至大约75mg/m2所述组合物。一个实施方案公开了用于将含有所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至28天连续三天以单次或分开剂量给药大约0.lmg/W至大约50mg/n^所述组合物。另一个实施方案公开了用于将含有所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括在给定的24小时时间段内以单次或分开剂量给药大约0.1rag/m2至大约100mg/m2所述组合物，每周一次，连续三周，3周循环后休息两周。一个实施方案公开了用于将含有所述新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于之前未治疗过的癌症患者的方法，所述方法包括在24小时时间段内以单次或分开剂量给药大约0.lmg/m2至大约75mg/m2所述组合物，每周一次，连续三周，3周循环后休息两周。另一个实施方案公开了用于将含有所述新的内酯稳定的"触发，，E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括在给定的24小时时间段内以单次或分开剂量给药大约0.lmg/ii^至大约50mg/ii^所述组合物，每周一次，连续三周，3周循环后休息两周。一个实施方案公开了含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括在每24小时时间段内以单次或分开的日剂量给药大约0.lmg/m7天至大约100mg/m7天所述组合物，连续两至五天，并且每21至28天重复一次。一个实施方案公开了含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括在每24小时时间段内以单次或分开的日剂量给药大约0.lmg/m7天至大约75mg/m7天所述组合物，连续两至五天，并且每21至28天重复一次。一个实施方案公开了含有所述新的内酯稳定的"触发"喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括在每24小时时间段内以单次或分开的日剂量给药大约0.lmg/m7天至大约50mg/m7天所述组合物，连续两至五天，并且每21至28天重复一次。本发明制剂的特定实施例在优选的实施方案中，本发明涉及新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱制剂的制备和给药。以下这些制剂的给药实施例说明了用于实施本发明的特定方式，并且不以任何方式构成限制。实施例I为了注射或灌输至含水体液中，制剂在酸化载体中含有溶解于1至10份N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和/或二甲基异山梨醇中的总剂量为大约0.lmg/m2至大约100mg/ii^新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，酸化载体包括大约10至大约40%的可接受醇，大约4至大约10重量份的聚醚多元醇和大约1至大约10份的非离子表面活性剂。合适的醇包括脱水乙醇，苯甲醇。合适的聚醚多元醇包括聚乙二醇200，聚乙二醇300,丙二醇。合适的非离子表面活性剂包括但不限于聚山梨酸酯80。在优选的实施方案中，作为lmg小瓶中静脉内可注射的来提供新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱制剂，小瓶中含有在载体中的药物的无菌非水溶液，在pH3至4的酸化介质中含有脱水乙醇，苯曱醇，柠檬酸，聚乙二醇300和聚山梨酸酯(吐温80),喜树碱终浓度为lmg/1至2mL。实施例II第二个制剂在酸化载体中含有总剂量为大约0.1mg/m2至大约100mg/m2新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，酸化载体包括大约0.1至2份醇和大约1至10份非离子表面活性剂。合适的醇包括脱水乙醇USP和苯甲醇。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯化油，如聚氧乙烯化的植物油，如蓖麻油，花生油和橄榄油。在优选的实施方案中，将lmg至200mg新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱配制于1至10份的N-甲基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇和/或二甲基乙酰胺，1至10份的CremaphorEL(聚氧乙烯化的荒麻油)，0.1至2重量份的脱水乙醇USP和0.1至0.9份的柠檬酸中，以调节最终pH为3至4。实施例III软明胶胶嚢(例如，由明胶/甘油/山梨糖醇/净化剂构成)中新的内酯稳定的"触发，，E-环喜树碱的口服制剂在1至10份N-甲基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇和/或二甲基乙酰胺中含有1.O份新的内酯稳定的"触发，，E-环喜树碱，0.1至0.5重量份柠檬酸，1至10重量份甘油和5至9重量份聚乙二醇200至300，溶液总重0.2至2重量份的脱水乙醇，0.05至0.5重量份醋酸钠，使用0.05至1.0重量份的pluronic泊洛沙姆和2至10重量份的牛磺胆酸。软明胶胶囊还可以由用于该目的的多种混合物中的任一种构成，包括，例如，明胶，甘油，山梨糖醇和对羟基苯曱酸酯的混合物。应当注意到为了延长新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱用于临床灌输的稳定性和溶解性，可以将药物稀释于水中的5%葡萄糖(D5W)中至终浓度，以在注射或灌输之前提供总剂量为大约0.lmg/n^至大约86100mg/m2的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱。维持制剂的酸性pH(即，pH3至4)对于降低新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱(即，活性形式)緩慢转化成E-环水解的羧酸盐(即，无活性形式)是特别重要的，这种转换是在生理pH下发生的。生理pH下平衡时，提高了无活性的"开环"形式与内酯的比例。因此，如果将药物保持于酸性环境中，基本上降低了内酯环的水解。例如，天然产生的喜树碱的内酯形式，如本发明新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱中的，水溶性比羧酸盐E-环形式低。如之前所讨论的，早期临床试验首先用NaOH的喜树碱进行时，在治疗癌症患者中维持闭合内酯环用于一致功效的意义没有得到很好的理解。受促进羧酸盐形式形成的NaOH制剂并且由于对喜树碱内酯形式的意义理解的相对缺乏(因为喜树碱内酯形式涉及化疗活性)而加剧了早期报道的与喜树碱给药相关的不可预测的临床毒性。制剂给药的特定实施例根据专利法规的要求以及用于解释和说明的目的，之前本发明制剂的描述涉及特别优选的实施方案。本领域技术人员将认知到可以进行许多改进和变化，而没有脱离本发明的范围和精神。可以使用各种进度表和剂量进行本发明的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的给药。例如(1)对于静脉内给药，合适的剂量为24小时的时间段内大约0.lmg/i^至大约100mg/m2，可以单次或分成多个剂量来给药，这取决于主治医师。该给药方案可以重复48小时或更长时间。其他合适的静脉内给药进度表为每天大约0.lmg/m2至大约100mg/m2，每21至30天使用3至5天的连续灌输进度表，以及每21至30天作为30至90分钟灌输来给予大约0.lmg/n^至大约100mg/m2。(2)合适的药物口服剂量为每天大约0.lmg/m2至大约100mg/m2，使用低剂量，持续3至5天，以及使用每天两至四次的分开剂量给药。其他合适的口服剂量进度表为每天大约0.lmg/m2至大约75mg/m2，持续3至5天，以及每天大约0.lmg/m2至大约50mg/m2,持续3至5天。应当注意到可以基于剂量的逐步增加以在个体患者中获得最大的耐受剂量，在医师的监管下给药非肠道和口服剂量。新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的口服给药进度表可以涉及多个日剂量或单个日剂量，持续一天或连续多天，医师有能力通过在个体患者中获得具有最低毒性的最大有效化疗剂量来最佳化治疗的能力。此外，可以作为住院病人或门诊病人，将本发明新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱给予患者，使用以下的示例性进度表(1)每21至28天，通过I.V.在90分钟内给予大约O.lmg/m2至大约100mg/m2;(2海21至28天，每天通过I.V.在90分钟内给予大约0.lmg/m2至大约100mg/m2，连续三天；(3)每周通过I.V.在90分钟内给予一次大约0.lmg/m2至大约lOOmg/m2,连续3周，每3周循环后休息2周，用于预先治疗过的患者；(4)每周通过I.V.在90分钟内给予一次大约0.lmg/m2至大约100mg/m2,连续3周，用于之前未治疗过的患者，每3周循环后休息2周；和(5)每21至28天，作为连续的i.v.灌输，大约0.lmg/o^至大约100mg/m2，连续3-5天。在优选的实施方案中，最初给予低剂量的新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱。然后在每个连续的治疗循环中逐步提高新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的剂量，直至患者产生副作用，这显示了个体治疗耐受性。剂量逐步提高的目的是为了将药物水平安全地提高至最大耐受剂量，并且应当导致提高的细胞毒性和提高的化疗活性。可以基于患者耐受性来逐步提高剂量，只要没有观察到不可接受的毒性。"不可接受的毒性，，由世界卫生组织(WHO)限定，根据美国国家癌症研究所一般毒性标准，3级为排除恶心和呕吐的非血液学毒性，4级为呕吐或血液学毒性。由于在常规临床肿瘤学实践中预先考虑了一些临床药物毒性，使用合适的治疗来预防毒性(例如，恶心和呕吐)或緩解征兆和症状，如果观察到的话(例如，腹泻)。例如，给药止吐药，用于恶心和呕吐，抗腹泻药，用于腹泻，以及退烧药，用于发烧。如果观察到过敏反应样反应，还可以使用合适剂量的类固醇/抗组胺剂来防止或緩解任何过敏反应样的毒性。血清水平的测定Kaneda，sHPLC方法和Barilero等进一步的改进(SimultaneousDeterminationoftheCamptothecinAnalogueCPT-llandItsActiveMetaboliteHECPTbyHighPerformanceLiquidChromatography:ApplicationtoPlasmaPharmacokineticStudiesinCancerPatients(通过高性能液相色语同时测定喜树碱类似物CPT-11及其活性代谢物HECPT:应用于癌症患者中血浆药物代谢研究).J.Chromat.275-280(1992))可用于测量血浆和组织中的各种喜树碱含量(包括本发明新的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱)。在此参考或提及的所有专利，出版物，科学论文，网页以及其他文件和材料表示本发明所属领域的技术人员的水平，并且每篇这样的参考文献和材料由此引入作为参考，如同以其整体单独引入作为参考或在此以其整体列出的程度一样。申请人保留从任何这样的专利，出版物，科学论文，网页，可获得的电子信息以及其他参考材料或文献从物理上引入本说明书的权利。本专利所记载的描述部分包括所有权利要求。此外，所有权利要求，包括所有最初的全力要求以及来自任一和全部优先权文件的权利要求，在此以其整体引入说明书所记栽的描述部分作为参考，并且申请人保留将任何和全部这样的权利要求在物理上引入申请中所记栽的描述部分或任何其他部分中的权利。因此，例如，在任何情况下都不是将专利解释为有嫌疑不提供对权利要求的书面描述，断言权利要求的精确措词没有inhaecverba列于专利的书面描述部分中。将根据法律来解释权利要求。然而，尽管所谓或所知的解释任何权利要求或其部分的容易或困难，决不在一个申请或几个申请起诉过程中对权利要求或其任何部分任何进行调整或修正，导致本专利被解释为对没有形成现有技术一部分的任何或所有等价物具有失效的任何权利。可以以任何组合结合本说明书中公开的所有特征。因此，除非另外特别指出，所公开的每个特征只是一系列等价或相似特征的实例。将理解尽管已经结合详述描述了本发明，确定之前的描述是为了说明而非限制本发明的范围，发明范围由所附的权利要求来限定。因此，从之前所述的，将清楚尽管在此为了说明的目的已经描述了本发明的特定实施方案，可以进行各种改变而没有脱离本发明的精神和范围。其他特征，优点和改进在以下权利要求的范围内，并且本发明没有受到限制，除非是所附的权利要求。在此所述的特定方法和组合物表示优选的实施方案并且是示例性的，不是确定为对本发明范围的限制。本领域技术人员在考虑本说明书时会产生其他目的，特征和实施方案，并且包括在由权利要求的范围限定的本发明的精神内。本领域技术人员显而易见的是可以对在此公开的本发明进行各种置换和改进，而没有脱离本发明的范围和精神。本发明在此说明性地描述了可以在任何一种或几种要素或一种或几种限制不存在下合适地实施，按照需要在此没有特意公开。因此，例如，在此的每种情况中，在本发明的实施方案或实施例中，术语"包含"，"包括"，"含有"等可开放性地理解而没有限制。可以以不同的步骤次序来合适地实施在此说明性描述的方法和过程，并且不必定将其限于在此或权利要求中所示的步骤次序。将已经使用的术语和表述用作描述的术语而非限制，并且在使用这样的术语和表示中没有意图来排除所示和所述特征或其部分的任何等价物，但是认为在所要求发明范围内的各种改变是可能的。因此，可以理解尽管通过各种实施方案和/或优选的实施方案和任选特征具体地公开了本发明，认为本领域技术人员可以采用的在此所公开概念的任何和全部改进和改变是在所附权利要求限定的发明范围之内的。在此已经宽泛且概括地描述了本发明。落入一般公开内的任一较窄类别和亚组也形成本发明的一部分。这包括本发明的一般描迷，附带条件或负面限制从该种类中除去了任何主题，与在此是否特异性描述切除的物质无关。还可以理解如在此和所附权利要求中所用的，单数形式"a"，"an"和"the"包括复数指代物，除非文中另外清楚地指出，名词后的术语"X和/或Y"表示"X"或"Y，，或"X"和"Y"两者，名词后的字母"s"表示名词的复数和单数两种形式。此外，在根据马库什基团描述本发明的特征或方面的情况中，确定并且本领域4支术人员将认识到本得到描述，而且申请人保留修正申请或权利要求来具体表示马库什基团的任何单个成员或任何亚组成员的权利。其他实施方案在以下的权利要求内。没有将专利解释为限于在此特意和/或特别公开的特定实施例或实施方案或方法。在任何情况下没有将专利解释为受到由专利商标局的任何审查员或任何其他官员或雇员进行的任何陈述的限制，除非这样的陈述由申请人在答复的描述中特意地并且没有条件或保留的特别釆纳了。9权利要求1.由以下所示结构构成的内酯稳定的“触发”E-环喜树碱类似物其中X为-(CH2)n-；其中n≤2或CF2；R1为-(CH2)n-，-(CH2)nSi(R5)3，-(CH2)nGe(R5)3；其中n＝0至6；任何卤化物；任何短链胺；并且其中R5为CH3，C2H5，C3H8；R2为-(CH2)n-，-(CH2)nSi(R5)3，-(CH2)nGe(R5)3，其中n＝0至6；任何卤化物；任何短链胺；并且其中R5为CH3，C2H5，C3H8；R3和R4为任何卤化物；任何短链胺；CH3O；-OCH2CH2O-，-OCH2O-；其中R3和R4的上述取代基可以共价结合在一起，使得在所述取代基之间形成“环-样”结构；或R1和R2，或R2和R3，或R1、R2；R2和R3；以及R3和R4取代基的任意组合可以共价结合以形成另外的环样结构；或其药物学上可接受的盐、类似物、药物前体、缀合物、水合物、溶剂化物、多形体和/或互变异构形式。2.权利要求1的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱类似物，其中Ri选自-X-(低级烷基)-Si(烷基)3或-X-(低级烷基)-Ge(烷基)3并且一个或多个A-环部分是氢以外的取代基。3.权利要求1的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱类似物，其中l选自-(低级烷基)-Si部分或-(低级烷基)-Ge部分；并且其中R2至R4中的一个或两个是选自氨基、取代的氨基、羟基、烷氧基、-羰基-低级烷基-杂环、-低级烷基-三甲基甲硅烷基、-低级烷基-三甲基锗或芳氧基的部分。4.含有权利要求l，2或3任一项的内酯稳定的"触发"E-环喜树碱类似物的制剂，其中所述类似物在药物学上可接受酸的存在下溶解于一种或多种选自N-甲基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇或二甲基乙酰胺的溶剂中。5.权利要求4的制剂，其中所述药物学上可接受的酸是柠檬酸。6.权利要求4的制剂，其中所述药物学上可接受的酸是磷酸。7.权利要求4的制剂，其中所述制剂含有一定浓度的所述内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，药物前体，缀合物，水合物，溶剂化物和/或多形体，以提供大约0.lmg/m2至大约100mg/m2的总剂量，用于给药于需要的患者。8.权利要求4的制剂，其中所述制剂含有一定浓度的所述内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，药物前体，缀合物，水合物，溶剂化物和/或多形体，以提供大约0.lmg/n^至大约75mg/m2总剂量的所述内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，药物前体，缀合物，水合物，溶剂化物，多形体和/或互变异构形式，用于给药于需要的患者。9.权利要求4的制剂，其中所述制剂含有一定浓度的所述内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，药物前体，缀合物，水合物，溶剂化物和/或多形体，以提供大约0.lmg/m2至大约50mg/i^总剂量的所述内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，药物前体，缀合物，水合物，溶剂化物，多形体和/或互变异构形式，用于给药于需要的患者。10.权利要求7-9任一项的制剂，其中在大约24小时内至少给药一次所述内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，并重复至少连续两天，给药的总天数取决于所述患者的生理状况，影响所述患者的癌症类型和给药于所述患者的所述内酯稳定的"触发"E-环喜树碱的剂量。11.权利要求7-9任一项的制剂，其中在大约15分钟至24小时的持续时间内给药所述内酯稳定的"触发"E-环喜树碱。12.权利要求7-9任一项的制剂，其中所述内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，药物前体，缀合物，水合物，溶剂化物和/或多形体是适于通过选自以下的方法给药的形式(i)注射(例如，皮下给药、皮内给药、真皮下给药、肌内给药、储库给药、静脉内给药或动脉内给药)，其中可以通过例如注射传送、通过非肠道推注传送、緩慢静脉内注射以及静脉内滴注和输液装置(例如，可植入输液装置，主动和被动的)来进行给药；(ii)腔内(例如，进入胸膜内、腹膜内、嚢泡内和/或鞘内空间)；(Ui)口服(例如，片剂、悬浮液、溶液、明胶胶嚢(硬的或软的)、舌下的可溶解片剂或锭剂)；或(iv)经直肠(例如，栓剂或保留灌肠)。13.权利要求4的制剂，含有总剂量为大约0.1mg/m2至大约100mg/n^的所述喜树碱类似物，并且每重量份所述内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，类似物，药物前体，缀合物，水合物，溶剂化物，多形体和/或互变异构形式含有大约0.Ol至大约0.9重量份药物学上可接受的有机羧酸。14.权利要求13的制剂，其中所述药物学上可接受的酸选自磷酸或柠檬酸。15.权利要求13的制剂，其中所述药物学上可接受的有机羧酸的重量份为每重量份所述内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，类似物，药物前体，缀合物，水合物，溶剂化物，多形体和/或互变异构形式含有大约0.05至大约0.1重量份。16.权利要求13的制剂，其中所述制剂进一步含有牛磺胆酸或其药物学上可接受的盐，以及聚乙二醇。17.权利要求16的制剂，其中所述组合物对于每重量份所述内酯稳定的"触发，，E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，药物前体，缀合物，水合物，溶剂化物，多形体和/或互变异构形式含有大约1至大约10重量份的N-甲基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇或二甲基乙酰胺；大约0.005至大约0.5重量份的药物学上可接受的酸；大约1至大约10重量份牛磺胆酸，或其药物学上可接受的盐；和大约i至大约10重量份的聚乙二醇。18.权利要求17的制剂，其中所述药物学上可接受的酸是柠檬酸。19.权利要求17的制剂，其中所述药物学上可接受的酸是磷酸。20.权利要求16的制剂，进一步包括低级醇。21.权利要求20的制剂，其中所述低级醇是乙醇。22.权利要求16的制剂，进一步包括甘油。23.权利要求16的制剂，进一步包括牛磺胆酸或其药物学上可接受的盐，聚乙二醇，乙醇，甘油和緩冲剂。24.权利要求23的制剂,其中所述组合物对于每重量份所述内酯稳定的"触发"E-环喜树碱类似物，其药物学上可接受的盐，类似物，药物前体，缀合物，水合物，溶剂化物，多形体和/或互变异构形式含有大约1至大约10重量份N-甲基吡咯烷酮，二曱基异山梨醇或二曱基乙酰胺；大约0.005至大约0.5重量份药物学上可接受的酸；大约1至大约10重量份牛磺胆酸或其药物学上可接受的盐；大约1至大约IO重量份聚乙二醇；大约0.1至大约2重量份甘油；大约0.1至大约2重量份乙醇；和大约0.005至大约0.5重量份緩冲剂。25.权利要求16或权利要求23的制剂，其中所述聚乙二醇具有大约300的分子量。26.权利要求16或权利要求23的制剂，其进一歩含有非离子表面活，性剂。27.权利要求26的制剂，其中所述非离子表面活性剂是泊洛沙姆。28.权利要求27的制剂，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆PF-127。29.权利要求13的制剂，其中所述组合物进一步含有低级醇，聚乙二醇和表面活性剂。30.权利要求29的制剂，其中所述聚乙二醇具有大约300的分子量，其中所述低级醇是乙醇，并且其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯-80。31.权利要求4的制剂，含有总剂量为大约0.lmg/m2至大约100mg/m2所述内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，类似物，药物前体，缀合物，水合物，溶剂化物，多形体和/或互变异构形式，在大约0.1至大约0.5重量份药物学上可接受酸的存在下，溶解于大约1至大约10重量份的N-曱基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇或二甲基乙酰胺，其中所述组合物进一步含有大约5至大约9重量份的聚乙二醇；大约0.1至大约2.0重量份药物学上可接受的醇；和大约1至大约IO重量份非离子表面活性剂。32.权利要求31的制剂，其中所述酸是柠檬酸，其中所述聚乙二醇具有大约300的分子量，其中所述醇是乙醇并且其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯-80。33.权利要求31的制剂，其中所述酸是柠檬酸，其中所迷醇是乙醇，并且其中所述非离子表面活性剂包括聚氧乙烯化的蓖麻油。34.权利要求4的制剂，进一步含有总剂量为大约0.lmg/m2至大约100mg/n]2所述内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，类似物，药物前体，缀合物，水合物，溶剂化物，多形体和/或互变异构形式，溶解于大约1至大约10重量份的N-甲基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇或二曱基乙酰胺，其中所述組合物进一步含有大约1至大约10重量份聚氧乙烯化的荒麻油；大约0.1至大约2重量份脱水乙醇USP;和大约0.l至大约0.9重量份柠檬酸。35.权利要求4-34任一项的制剂，进一步含有一种或多种化疗剂，其中所述化疗剂选自氟代嘧啶；嘧啶核苷；嘌呤核苷；抗叶酸素，铂类似物；蒽环类抗生素/蒽二酮；表鬼臼毒素；喜树碱；激素，激素类似物；抗激素；酶，蛋白质，肽或抗体；长春花属生物碱；紫杉烷；埃博霉素；抗微管剂；烷化剂；抗代谢物；拓朴异构酶抑制剂；抗病毒剂；或另一种细胞毒素和细胞抑制剂。36.权利要求4-35任一项的制剂，其中通过选自以下的注射方法来给药所述制剂皮下、皮内、真皮下、肌内、储库、静脉内或动脉内，并且其中可以通过注射传送、通过非肠道推注传送、緩慢静脉内注射以及静脉内滴注和输液装置(例如，可植入输液装置，主动和被动的)来进行所述给药。37.权利要求4-35任一项的制剂，其中通过选自以下的腔内方法来给药所述制剂胸膜内、腹膜内、囊泡内或鞘内空间。38.权利要求4-35任一项的制剂，其中通过选自以下的经直肠方法来给药所述制剂栓剂或保留灌肠。39.权利要求4-35任一项的制剂，其中将所述组合物给药于患有一种或多种癌症的人患者，癌症选自以下的人类癌症卵巢、乳房、肺、食道、膀胱、胃、胰腺、肝脏、睾丸、头部、颈部、口腔粘膜、结直肠、肛门、肾脏、膀胱、尿路上皮、淋巴瘤、中枢神经系统、前列腺、子宫内膜、子宫、输卵管、间皮瘤、外周神经系统、黑素瘤、骨髓瘤、白血病和卡波西肉瘤。40.含有权利要求l，2或3任一项的一种或多种内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，类似物，药物前体，缀合物，水合物，溶剂化物，多形体和/或互变异构形式的制剂，其中一种或多种所述喜树碱溶解于适于给药于需要的人患者的药物学上可接受的制剂中。41.将权利要求40的制剂给药于之前未治疗过的癌症患者的方法，所述方法包括在大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/m2至大约100mg/i^剂量的所述组合物，一周给予一次，连续三周，每三周循环后休息2周，其中将所述喜树碱灭菌并准备用于口服、胸膜内、鞘内、脑池内、嚢泡内、腹膜内、局部或非肠道给药于癌症患者。42.将权利要求40的制剂非肠道给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至28天在大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/m2至大约75mg/W剂量的所述组合物。43.将权利要求40的制剂非肠道给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至28天在大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/m2至大约50mg/ii^剂量的所述组合物，连续三天。44.将权利要求40的制剂非肠道给药于癌症患者的方法，所述方法包括在大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/m2至大约100mg/m2剂量的所述组合物，每周给予一次，连续三周，每3周循环休息2周。45.将权利要求40的制剂非肠道给药于之前未治疗过的癌症患者的方法，所述方法包括在大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/m2至大约75mg/m2剂量的所述组合物，每周给予一次，连续三周，每3周循环休息2周。46.将权利要求40的制剂非肠道给药于癌症患者的方法，所述方法包括在大约120分钟的持续时间内灌输大约0.lmg/m2至大约50mg/m2剂量的所述组合物，每周给予一次，连续三周，每3周循环休息2周。47.将权利要求40-46任一项的制剂非肠道给药的方法，其中所述制剂进一步含有一种或多种化疗剂，其中所述化疗剂选自氟代嘧啶；嘧啶核苷；嘌呤核苷；抗叶酸素，铂类似物；蒽环类抗生素/蒽二酮；表鬼臼毒素；喜树碱；激素，激素类似物；抗激素；酶，蛋白质，肽或抗体；长春花属生物碱；紫杉烷；埃博霉素；抗微管剂；烷化剂；抗代谢物；拓朴异构酶抑制剂；抗病毒剂；或另一种细胞毒素和细胞抑制剂。48.将权利要求40-46任一项的方法，其中在药物学上可接受的酸存在下，将所述内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，类似物，药物前体，缀合物，水合物，溶剂化物，多形体和/或互变异构形式溶解于一种或多种选自以下的溶剂中N-甲基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇或二甲基乙酰胺。49.将权利要求40的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至28天在24小时的时间段内以单次或分开的剂量给药大约0.lmg/fl]2至大约100mg/W剂量的所述组合物。50.将权利要求40的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至48天，每天以单次或分开的剂量给药大约0.lmg/n^至大约100mg/n^剂量的所述组合物，连续三天。51.将权利要求40的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至48天，每天以单次或分开的剂量给药大约0.lmg/m2至大约75mg/i^剂量的所述组合物，连续三天。52.将权利要求40的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括每21至48天，每天以单次或分开的剂量给药大约0.lmg/i^至大约50mg/i^剂量的所述组合物，连续三天。53.将权利要求40的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括在24小时的时间段内以单次或分开的剂量给药大约0.lmg/ii^至大约100mg/m2剂量的所述组合物，每周给予一次，连续三周，每3周循环休息2周。54.将权利要求40的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括在24小时的时间段内以单次或分开的剂量给药大约0.lmg/m2至大约75mg/r^剂量的所述组合物，每周给予一次，连续三周，每3周循环休息2周。55.将权利要求40的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括在24小时的时间段内以单次或分开的剂量给药大约0.lmg/fl^至大约50mg/m2剂量的所述组合物，每周给予一次，连续三周，每3周循环休息2周。56.将权利要求40的制剂口服给药于之前未治疗过的癌症患者的方法，所述方法包括在24小时的时间段内以单次或分开的剂量给药大约0.lrag/W至大约100mg/ni2剂量的所述组合物，每周给予一次，连续三周，每3周循环休息2周。57.将权利要求40的制剂口服给药于之前未治疗过的癌症患者的方法，所述方法包括在24小时的时间段内以单次或分开的剂量给药大约0.lmg/m2至大约75mg/m2剂量的所述组合物，每周给予一次，连续三周，每3周循环休息2周。58.将权利要求40的制剂口服给药于之前未治疗过的癌症患者的方法，所述方法包括在24小时的时间段内以单次或分开的剂量给药大约0.lmg/m2至大约50mg/m2剂量的所述组合物，每周给予一次，连续三周，每3周循环休息2周。59.将权利要求40的制剂口服给药于癌症患者的方法，所述方法包括在每24小时的时间段内以单次或分开的日剂量给药大约0.lmg/W至大约100mg/mz剂量的所述组合物，连续两至五天，并且每21至28天重复一次。60.权利要求49-59任一项的方法，其中所述制剂在药物学上可接受的酸存在下，含有溶解于选自N-甲基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇或二甲基乙酰胺中的一种或多种溶剂中的内酯稳定的E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，类似物，药物前体，缀合物，水合物，溶剂化物和/或多形体。61.权利要求49-59任一项的方法，其中通过选自以下的口服方法来给药所述制剂片剂，悬浮液，溶液，明胶胶囊(硬的或软的)，舌下可溶解片剂或锭剂。62.权利要求40-61任一项的方法，其中将所述制剂给药于患有一种或多种癌症的人患者，癌症选自以下的人类癌症卵巢、乳房、肺、食道、膀胱、胃、胰腺、肝脏、睾丸、头部、颈部、口腔粘膜、结直肠、肛门、肾脏、膀胱、尿路上皮、淋巴瘤、中枢神经系统、前列腺、子宫内膜、子宫、输卵管、间皮瘤、外周神经系统、黑素瘤、骨髓瘤、白血病和卡波西肉瘤。63.含有权利要求l-35任一项制剂的医疗装置，其中将所述制剂以总剂量为大约0.lmg/m2至大约100mg/i^的所述内酯稳定的"触发"E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐，类似物，药物前体，缀合物，水合物，溶剂化物，多形体和/或互变异构形式给药于需要的患者。64.含有权利要求l-35任一项制剂的医疗装置，其中将所述制剂以总剂量为大约0.lmg/m2至大约100mg/n^的所述制剂在大约120分钟的持续时间内给药于需要的患者，每周给予一次，连续三周，每3周循环后休息2周。65.权利要求63或权利要求64的装置，其中所述装置是可植入灌输装置。66.权利要求65的装置，其中所述的可植入灌输装置是被动灌输装置。67.权利要求65的装置，其中所述的可植入灌输装置是主动灌输装置。68.含有权利要求l-35任一项制剂的医疗装置，其中每21至28天将所述制剂以总剂量为大约0.lmg/n^至大约100mg/ii^的所述组合物在大约120分钟的持续时间内给药于需要的患者。69.权利要求68的装置，其中所述装置是可植入灌输装置。70.权利要求69的装置，其中所述的可植入灌输装置是被动灌输装置。71.权利要求69的装置，其中所述的可植入灌输装置是主动灌输装置。全文摘要本发明公开了(i)新的内酯稳定的“触发”E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物；(ii)所述新的内酯稳定的“触发”E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物的合成方法；(iii)含有所述新的内酯稳定的“触发”E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物和任选的一种或多种其他化疗剂的药物学上可接受的制剂；(iv)将所述新的内酯稳定的“触发”E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物和任选的一种或多种其他化疗剂给药于需要患者的方法；和(v)将所述新的内酯稳定的“触发”E-环喜树碱，其药物学上可接受的盐和/或类似物和任选的一种或多种其他化疗剂给药于需要患者的装置。文档编号A61K31/4745GK101478968SQ200780018416公开日2009年7月8日申请日期2007年4月19日优先权日2006年4月19日发明者F·H·豪歇尔申请人:比奥纽默里克药物公司