专利名称：一种治疗消化性溃疡的中成药的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以中药材为原料制成的用于治疗消化性溃疡病的中成药。
消化性溃疡病是临床常见病多发病，发病率高。消化性溃疡属祖国医学“胃脘痛”、嘈杂、吞酸等范畴。亦称胃病，指剑突以下，脐以上，发生以经常性疼痛或突发性疼痛为主的胃脘部的一种慢性反复发作的疾病，胃脘痛的原因很多，寒邪犯胃或饮食停滞或肝气犯胃或胃热郁滞或胃阴不足或瘀血停滞或脾胃虚寒均可引致胃脘作痛。目前治疗消化性溃疡的中成药首选的有健胃愈疡片、胃康灵胶囊等。
湖南医学院第一附属医院对健胃愈疡片治疗胃、十二指肠溃疡的临床与实验研究《中西医结合杂志》1987，7(3)151-153报告了健胃愈疡片是由柴胡、元胡、白芍、党参、白芨、青黛、珍珠层粉、甘草加工而成的片剂，对治疗胃、十二指肠溃疡37例治疗愈率为73％，总有效率为86.5％。它是用柴胡、疏肝健脾、解痉止痛，生肌止血；党参健胃益气；白芨止血保护胃粘膜；白芍养血、解痉。故它主治是用于肝郁脾虚、脚胃不和型的消化性溃疡活动期，症见脘腹胀痛、嗳气吐酸、烦躁不适、腹胀便溏等适用于肝胃不和、脾胃虚寒、肝郁脾虚型。
胃康灵胶囊由白芍、三七、甘草、元胡、海螵等中药材制成。在杂志《中国医药学报》1990，5(4)45-46报道胃康灵胶囊治疗消化性溃疡465例治愈率为33.12％，总有效率为92.48％。
临床中对消化性溃疡病疗效肯定的西药有盐酸雷尼替丁，西药一般作用机理单一，不是辩证的治疗作用。雷尼替丁治疗消化性溃疡无论是实证还是虚证都十分理想，但对幽门螺旋杆菌(HP)转阴无效且有报道对生殖器官、神经系统有副作用，见《中国医院药学杂志》1996，16(7)报道其口服雷尼替丁致生精功能降低2例；《中国医院药学杂志》1996-16(8)静滴雷替丁致精神异常1例。
本发明的目的是制备一种用于治疗郁热气滞血瘀型的消化性溃疡病而毒副作用少的中成药。
本发明的解决方案是在临床与实践相结合对本病进行系统研究的基础上提出的。溃疡病活动期共同表现为胃粘膜、球部明显充血、水肿、溃疡，病理上呈争性炎症反应，局部血运行障碍，供血不足等证。在各型消化性溃疡患者中，溃疡活动期与慢性期具有不同程度炎症状态的占80％以上，消化性溃疡活动期急性期多兼有肝郁、胃热的证候，故认为郁热气滞与局部病灶炎症活动是溃疡缠绵难愈的重要病理机制，故以清热理气化瘀，加入消热解郁，理气止痛，活血祛瘀的中药则可获理想的疗效，提高溃疡的愈合率。
本发明的中成药是由下述重量百分比的中药材为原料制备成的医疗上可接受的口服制剂救必应 20％-30％珍珠层粉2％-5％延胡索 20％-30％青黛0.5％-1％甘 松 20％-30％甘草10％-20％大 黄 1％-2％其中延胡索可取原药材除去杂质，洗净，干燥即可，为了提高延胡索的水提率用醋制延胡索较佳，因为延胡索有明显止痛作用的延胡索甲索、乙素、丑索一般是不溶于水的，但醋制后，难溶于水的生物碱与醋酸作用生成易溶于水的醋酸盐，水提时易于溶出。
按本发明提出的处方用传统的中药煎剂，即加水煎煮成汤剂服用可获一定的疗效，但这种汤剂存在不利于工业大生产，质量难以控制，携带不方便，又不易为患者接受等缺点。为了适于工业生产，控制质量标准，在有效的剂量下减少患者的服用量，中成药制剂中常采用水提或水提醇沉法提取药材的有效部位，考虑到处中救必应、延胡索、甘松、甘草中大部分的已知有效成分为水溶性的，故本发明采用水提法制备，按处方量先将大黄磨成粗粉，延胡索、救必应、甘松、甘草加4-8倍量的水煎煮两次，每次煎1-2小时，滤过，合并滤液浓缩成稠膏后加入青黛、珍珠层粉和大黄粉，混匀，干燥，再粉碎成细粉后分装为散剂或装入胶囊制成胶囊剂。散剂胶囊剂作用相似，胶囊剂可掩盖药物不适的苦味，比散剂易吞服。另外，可将上述干燥粉碎成的细粉加入药用赋形剂混合制成软材后制粒、干燥、压片制成片剂。
本发明的特点是重用救必应以清热泻火，理气消炎止痛为方中君药；大黄以通腑泄热，合延胡索并能活血祛瘀，延胡索、甘松助君药以理气止痛，共为臣药；青黛助救必应、大黄以清泄郁热，郁热血瘀日久，必损伤胃络，故又加入珍珠层粉以收敛生肌，兼能解毒消热，共为佐药；甘草调药和中，并解缓急止痛，是为使药，诸药合用，共为清热解郁，理气止痛，活血祛瘀收敛生肌之效。本药整体与局部兼顾，治本与治标(清热、祛瘀、生肌)相结合，故对郁热气滞所致之消化性溃疡病有良好的治疗效果。
本品的另一重要特点用水提法提取部分药材的有效部位使服用剂量明显减少，且制备工艺简单可行成本低廉宜于工业生产。救必应的有效成份救必应乙素、黄酮甙类物质能溶于水，其水提物救必应乙素能缩短出血时间及凝血时间，动物实验证实，对肠管平滑肌有类似阿托品的解痉作用；甘松中主要含呋喃香豆精类化合物能溶于水；甘草水提浸膏对大鼠结扎幽门的实验性溃疡有明显的抑制作用，故救必应、延胡索、甘松、甘草用水提，而大黄中主含有蒽酯衍生物，它可溶于乙醇，不溶或难以溶于水中，大黄的用量少故以磨粉入药；青黛难溶于水故以粉末作填充药粉；珍珠层粉的主要成分CaCO3，还含有17种氨基酸，含锌量丰富，能增强创伤组织的再生能力，增强机体免疫力。珍珠层粉作填充药粉。
用本发明所制备的中成药采用不同发病机理的消化性溃疡模型，观察其抗溃疡或治疗作用结果表明，本品对多种溃疡模型均有良好的保护和治疗作用。(实验时用雷尼替丁胶囊作比较)1、对大鼠应激性溃疡模型有良好的保护作用，表现为溃疡发生率降低，溃疡指数明显减少，等效量的本品与雷尼替丁比较，抗溃疡作用强度相似。
2、本品十二指肠内给药，对大鼠幽门结扎法溃疡模型有很好的保护作用，溃疡发生率降低，等效量本品与雷尼替丁比较无明显差异。
3、对大鼠乙酸法慢性胃溃疡模型的治疗作用，用本品灌胃治疗8天，对大鼠乙酸法慢性胃溃疡面积有明显缩小作用，与蒸馏水对照组比较有非常显著差异(P＜0.01)与雷尼替丁比较也有显著差异(P＜0.05)。
4、对消炎痛，无水乙醇致大鼠胃粘膜损伤有良好的保护作用，本品能明显降低消火痛所致胃粘膜损伤的发生率，对无水乙醇所致大鼠胃粘膜损伤起到完全保护作用，其损伤发生率为零，而雷尼替丁对无水乙醇所致大鼠胃粘膜损伤无保护作用。
用本发明提供的中药散剂进行的毒理研究1、急性毒性试验用蒸馏水将本品的散剂配成混悬液给小鼠(20小只)灌胃，上下午各给药一次剂量为28.8g/kg相当于生药量144g/kg连续给药7天，结果，小鼠无一死亡，且小鼠皮毛光滑，活动自如，二便正常，眼睛无异常分泌物。此给药剂量相当于成人4g/天(60/kg体重计)，临床一天用量的430倍，证明本品临床用量是安全的。
2、长期毒性安全试验将本品散剂用水配成混悬液给大鼠口服，剂量为4.2g/kg相当于生药量21g/kg每天观察大鼠行为、体态、呼吸、活动、毛色、粪便、进食、饮水等一般状况。连续服药观察13周。均未发现异常大鼠体重持续增长，与空白组比较无显著性差异；大鼠血液检查红细胞、白细胞、血小板、血色素、白细胞分类，天门冬氨酸氨基转换酶、谷丙转氨酶、尿素氮肌酐、血糖、总蛋白、白蛋白球蛋白均未见异常，与空白组比较无显著性差异。
实验结束后24小时大鼠处死一半，停药后二周处死剩下的一半进行解剖尸检，经肉眼详细检查，大鼠主要脏器外观、形态均未见明显病变，组织病理切片镜下观察、与空白组比较经统计学处理均无显著性差异。未见毒性反应及异常。
为表明本发明的药物对消化性溃疡的治疗效果用本发明提供的胶囊剂胃热清胶囊与雷尼替丁对照观察，共临床观察443例，其中双盲模拟平行随机对照试验133例，试验与对照组按约1∶1比例分配；采用单盲双模拟分配随机对照试验219例，试验组与对照组按2∶1比例分配；采用开放试验91例。试验组口服胃热清胶囊每次4粒，每粒0.25g(相当于生药量1.25g/粒)，每日4次，安慰剂每次1粒(模拟雷尼替丁胶囊)每日早晚各服一次。对照组雷尼替丁胶囊1粒，每粒0.15克，每日早晚各服一次，安慰剂每次4粒(模拟雷尼替丁胶囊)每日早晚各服一次。对照组雷尼替丁胶囊1粒，每粒0.15克，每日早晚各服一次，安慰剂每次4粒(模拟胃热清胶囊剂)，每日4次，试验结果1、胃镜检查疗效试验组显效145例(67.8％)总有效率89.7％；与对照组比较，疗效无显著差异，(P＞0.05)开放试验组疗效与试验组相似。
2、胃溃疡疗效试验组显效71例(63.4％)，总有效率91.9％，与对照组比较，无显著差异(P＞0.05)。
3、十二指肠溃疡疗效试验组显效74例(72.5％)，总有效率87.3％，与对照组比较，疗效无显著性差异，(P＞0.05)开放试验组疗效与试验组相似。
4、清除幽门螺旋杆菌(HP)的疗效试验组阳性173例，治后转阴67例(38.7％)治疗前两组HP的分布有可比性，治疗后HP的分布，两组有非常显著性差异，(P＞0.05)试验组清除HP的疗效优于对照组。
5、通过对214例属于单纯郁热症，兼气滞症，兼血瘀症，兼气滞血瘀症患者临床试验结果表明，试验组显效169例(78.9％))，总有效率95.8％；与对照组比较，u＝2.6591，P＜0.01，有非常显著性差异，开放试验组的疗效同试验组相近。说明本品有清热解郁，理气止痛，活血化瘀的功效。
6、单纯郁热症试组显效68例(90.7％)，总有效率98.7％；兼气滞证试验组44例(70.9％)，总有效率96.8％；兼血瘀症显效35例(81.4)，总有效率93.0％；兼气滞血瘀症显效22例(64.7％)，总有效率91.2％以上四种症候疗效与对照组比较均无显著性差异。
7、单项症状疗效表明，胃脘疼痛试验组214例，治疗前后比较，均有显著差异，P＜0.01。治后一周、二周、四周、六周的疗效与对照组比较，均无显著性差异P＞0.05。吞酸嘈杂试验组214例，治后四周、六周，试验组疗效优于对照组，两组比较分别为P＜0.05及P＜0.01，有显著性差异。
8、治疗前后，舌质、舌苔、脉象的改善结果表明试验组214，例对照组138例，治后六周与对照组比较，试验组疗效优于对照组，两组比较，P＜0.01，有明显显著性的差异。
9、两组胃镜随访疗效(停药三个月后)胃溃疡疗效分析组别 例数 复发 未复发例％例％试验组303 102790对照组301136.7 1963.3合计 601423.3 4676.7X2＝5.96，P＜0.05，两组比较有显著性差异，试验组的复发率低于对照组。
10、两组胃溃疡随访疗效(停药三个月后)胃溃疡疗效分析组别例数 复发 未复发例 ％ 例％试验组151 6.7 1493.3对照组157 46.7 8 53.3合计 308 26.7 2273.3精确概率计算P＝0.035，两组有显著差异，试验组的复发率低于对照组。
11、两组十二指肠球部溃疡胃镜随防疗效(停药三个月后)十二指肠球部溃疡疗效分析组别例数 复发 未复发例 ％ 例％试验组15213.31386.7对照组15426.71173.3合计 30620.02480.0精确概率计算P＝0.325，两组无显著差异。
12、不良反应分析本品胃热清胶囊无明显不良反应，对心、肝、肾等无不良影响。
从实验结果表明本发明提供的药品能改善郁热证兼气滞，兼血瘀，兼气滞血瘀的证候说明本品有清热解，理气止痛，活血化瘀的功效，本品有较好地促进胃及十二指肠溃疡愈合的疗效，本品对幽门螺旋杆菌的阳性转阴率达38.7％，是治疗郁热气滞血瘀型的消化性溃疡病的安全有效的新药。
实施例1、胃热清胶囊按下述配比称取原料救必应180千克延胡索180千克甘松 150千克甘草 75千克大黄 12千克青黛 6千克珍珠层粉 22.5千克先将大黄洗净、干燥后磨成粗粉。醋制延胡索(取延胡索1000千克，醋20千克，醋煮法炮制)。称取救必应、醋制的延胡索、甘草和甘松，置多能提取罐中，加水3500立升煮沸1.5小时，滤过，药液注入储液罐，药渣再加水2500立升煮沸1.5小时，滤过，滤液注入储液罐中，合并两次滤液，弃去药渣。将滤液浓缩成相对密度为1.2千克/米3的稠膏，得99千克，将大黄粉、珍珠层粉和青黛加入稠膏中，混匀后，干燥得干膏133.8千克。把按质量要求检验合格后的干膏粉碎成细粉，混合均匀，颜色一致，符合质量标准后，装入胶囊。每粒胶囊标示重量为0.25克，送检合格后，包装即得胃热清胶囊。
2、胃热清胶囊按下述配比称取原料救必应 170千克延胡索 180千克甘松170千克甘草65千克大黄12.5千克青黛6.1千克珍珠层粉22.1千克同实施例1，将大黄磨成粗粉，称取救必应、醋制的延胡索、甘草和甘松，置多能提取罐中，加水4000立升煮沸2小时，滤过，药液注入储液罐，药渣再加水3000立升煮沸1.5小时，滤过，滤液注入储液罐中，合并两次滤液，弃去药渣。将滤液浓缩成相对密度为1.22千克/米3的稠膏，得126千克，将大黄粉、珍珠层粉和青黛加入稠膏中，混匀后，干燥得干膏136千克。把按质量要求检验合格后的干膏粉碎成细粉，混合均匀，颜色一致，符合质量标准后，装入胶囊。每粒胶囊标示重量为0.25克，送检合格后，包装即得胃热清胶囊。
3、胃热清散剂按下述配比称取原料救必应190千克大黄 12千克延胡索170千克青黛 6.0千克甘松 150千克珍珠层粉 22.5千克甘草 85千克先将大黄磨成粗粉。称取救必应、醋制的延胡索、甘草和甘松，置多能提取罐中，加水5000立升煮沸1.5小时，滤过，药液注入储液罐，药渣再加水3000立升煮沸1小时，滤过，滤液注入储液罐中，合并两次滤液，弃去药渣。将滤液浓缩成相对密度为1.22千克/米3的稠膏，得110千克，将大黄粉、珍珠层粉和青黛加入稠膏中，混匀后，干燥得干膏118千克，后粉碎成细粉，取通过六号筛的细粉送检，按质量要求检验合格后，分装成每小袋1克，即得。
4、胃热清片按下述配比称取原料救必应 200千克大黄11千克延胡索 170千克青黛5.0千克甘松170千克珍珠层粉30千克甘草85千克先将大黄磨成粗粉。称取救必应、醋制的延胡索、甘草和甘松，置多能提取罐中，加水5000立升煮沸1.5小时，滤过，药液注入储液罐，药渣再加水3500立升煮沸1小时，滤过，滤液注入储液罐中，合并两次滤液，弃去药渣。将滤液浓缩成相对密度为1.22千克/米3的稠膏，得106千克，将大黄粉、珍珠层粉和青黛加入稠膏中，混匀后，干燥得干膏144千克，将干膏粉碎成细粉；加适量水用一步造粒机制粒，再加滑石粉、硬脂酸镁压片，每片标示重量为0.3克，送检合格后进行包装，即得。
权利要求
1.一种治疗消化性溃疡病的中成药，其特征在于它是由下述重量百分比的中药材为原料制备成的医疗上可接受的口服制剂；救必应 20％-30％ 珍珠层粉2％-5％延胡索 20％-30％ 青黛0.5％-1％甘松20％-30％ 甘草10％-20％大黄1％-2％
2.根据权利要求1所述的中成药，其特征在于延胡索为醋制延胡索。
3.根据权利要求1或2所述的中成药，其特征在于先将大黄磨成粗粉，延胡索、救必应、甘松、甘草加4-8倍量的水煎煮两次，每次煎1-2小时，滤过，合并滤液浓缩成稠膏后加入青黛、珍珠层粉和大黄粉，混匀，干燥再粉碎成细粉后分装为散剂或装入胶囊为胶囊剂。
4.根据权利要求1或2所述的中成药，其特征在于先将大黄磨成粗粉，延胡索、救必应、甘松、甘草加4-8倍量的水煎煮两次，每次煎1-2小时，滤过，合并滤液浓缩成稠膏后加入青黛、珍珠层粉和大黄粉，混匀，干燥再粉碎成细粉后加入药用赋形剂混合制成软材后制粒、干燥、压片制成片剂。
全文摘要
本发明涉及一种以中药材为原料制成的用于治疗消化性溃疡的中成药。它是用救必应、延胡索、甘松、大黄、珍珠层粉、青黛、甘草按中药制剂常规工艺制成的口服制剂。本品对郁热气滞血瘀型的消化性溃疡病有显著的疗效,总有效率达95%以上,溃疡愈合率高,复发率低,无明显不良反应,对心、肝、肾无不良影响,是治疗消化性溃疡病安全有效的新药。
文档编号A61P1/04GK1339305SQ0011736
公开日2002年3月13日 申请日期2000年8月23日 优先权日2000年8月23日
发明者冯所安, 劳绍贤, 陈创然, 周福生, 苏碧茹, 王建华, 吴钢, 王汝俊, 曾经考, 黄志新, 黄丽新, 邵庭荫 申请人:广州中药一厂