专利名称：用取代的氮杂螺环烃类化合物抑制人免疫缺陷病毒产生的方法
技术领域：
本发明涉及抑制HIV血清阳性患者中传染性的人免疫缺陷病毒(HIV)产生的方法，该方法包括给所述患者使用有效剂量取代的氮杂螺环烃。
本发明的背景目前许多药物可有效地抑制人免疫缺陷病毒在T细胞和单核细胞中的复制(Yarchoan等，Lancet(1986)，1575～580；Broder等，Lancet(1985)，3627-630)。由于明显的毒性以及与长期应用有关所产生的病毒抵抗力，因此在这些化合物的应用方面受到了限制，见Volberding等，N.Engl.J.Med.1990，322941～949。此外，某些经选择的免疫抑制/免疫调节剂表明具有抑制病毒复制的能力。尤其是有免疫调节作用的CD8淋巴细胞表明具有抑制外周血液单核细胞中HIV复制的能力(Walker等，Science，2341563-6(1986))，并且活化的CD8＋T细胞可抑制CD4＋细胞(从无症状的HIV血清阳性患者中得到)的培养物中HIV的复制(Brinchmann等，CD8＋T细胞，J.Immunol.144，2961-2966(1990))。此外，在几种动物的病毒感染模型中有免疫抑制作用的化合物环孢多肽A(CsA)表明也具有保护效果。特别是在用LP-BM5鼠白血病病毒感染之前和之后用CsA进行长期治疗，其结果证明可有效的抗免疫缺陷疾病的发展(Cerny，A.等，Eur.J.Immunol.211747-50(1991))。有证据报道，用CsA治疗AIDS和HIV-血清阳性的非AIDS患者增加了T4细胞并抑制淋巴结病(Andrieu等，Clin.Immunol.and Immumopathol.46181-198(1988))。但是，上述文献中没有一篇提出如下看法免疫抑制/免疫调节剂通常可用于抑制HIV血清阳性患者中传染性的HIV的产生。此外，上述文献中没有一篇指出或提出预言某一具体的免疫抑制/免疫调节剂是否可用于抑制HIV血清阳性患者中传染性的HIV产生的方法。
Badger等(美国专利4,963,557(BadgerI)公开了具有下式的化合物或其药学上适用的盐或其水合物或其溶剂化物， 其中n为3～7m为1或2R1和R2可以相同或不同，并且选自氢、直链或支链的烷基，条件是当碳原子数总计时R1和R2所含有的碳原子总数为5～10；或者R1和R2一起形成有3～7个碳原子的环烷基R3和R4可以相同或不同，并且选自氢或有1～3个碳原子的直链烷基；或者R3和R4与氮原子一起形成有5～8个原子的杂环基团。
BadgerI公开了的式I化合物可作为一类新的诱导免疫调节作用的化合物，该类化合物的特征在于刺激抑制细胞(Suppressr cell)的活性。
BadgerI没有公开式I化合物可用作为药物抑制HIV血清阳性患者中传染性HIV的产生。
本发明的概要本发明涉及抑制HIV血清阳性患者中传染性HIV产生的方法，该方法包括给所述患者使用有效剂量的下式化合物或其药学上适用的盐或其水合物或其溶剂化物， 其中n为3～7；m为1或2；R1和R2可以相同或不同，它们选自氢、直链或支链的烷基，条件是当碳原子数总计时R1和R2所含有的碳原子总数为5～10；或者R1和R2一起形成有3～7个碳原子的环烷基；R3和R4可以相同或不同，并且选自氢或有1～3个碳原子的直链烷基；或者R3和R4与氮原子一起形成有5～8个原子的杂环基团。本发明的详细说明所有式(I)化合物，其药学上适用的盐、水合物和溶剂化物及其配方的制备已在美国专利4,963,557中公开，因此将其全部公开列于本申请中作为参考。
用于本发明新方法中优选的化合物是式(I)化合物的二盐酸盐，其中R1和R2为丙基，R3和R4是甲基，m为1，n为3，它是N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-丙胺二盐酸盐。
用于本发明新方法中特别优选的化合物是式(I)化合物的二盐酸盐，其中R1和R2为丙基，R3和R4为乙基，m为1，n为3，它是N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-丙胺二盐酸盐。
用于本发明新方法中特别优选的化合物是式(I)化合物的二盐酸盐，其中R1和R2为丙基，R3和R4与氮一起形成哌啶环，m为1，n为3，它是8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-哌啶子基丙基二盐酸盐。
本发明公开子式(I)化合物及其药学上适用的盐或其水合物或其溶剂化物可用于抑制HIV血清阳性患者中传染性HIV的产生。
Sperber等在AIDS Research and Human Retroviruses，9No.1，91-98中，叙述了在试验中用式(I)化合物测试了抑制传染性的HIV产生的能力。
本发明涉及抑制传染性的HIV产生的方法，该方法包括给HIV血清阳性的患者服用有效剂量的式(I)化合物或其药学上适用的盐或其水合物或其溶剂化物。式(I)化合物或其药学上适用的盐或其水合物或其溶剂化物可以按常规的剂型给所述患者使用，常规的剂型可按已知技术，例如Badger(I)，美国专利4,963,557中所述方法，使式(I)化合物或其药学上适用的盐或其水合物或其溶剂化物与常规的药学上适用的载体或稀释剂混合制得。
熟悉本技术领域的专业人员明白，药学上适用的载体或稀释剂的形式和特性取决于混合的有效成分的剂量、给药的途径以及其他熟知的可变因素。对HIV血清阳性患者使用抑制传染性HIV产生且足够剂量的式(I)化合物或其药学上适用的盐或其水合物或其溶剂化物。
给予式(I)化合物(“有效成分”)的途径没有严格要求，通常是口服或非经胃肠道给药，优选口服给药。
本申请中应用的术语非经胃肠道给药包括静脉、肌内、皮下、鼻内、直肠、经皮、阴道内或腹膜内给药。通常优选非经胃肠道给药的皮下和肌内给药形式。非经胃肠道给药每天的剂量(方案)为约0.01mg/kg～约10mg/kg总体重较好，最好为约0.1mg/kg～约1mg/kg。最好非经胃肠给药的每个剂量单位含有约0.1mg～约100mg的有效成分。
当口服给药时，可以将有效成分式(I)化合物配制成液体(例如糖浆剂、混悬液剂或乳剂)、片剂、胶囊剂和锭剂。
液体制剂通常包括由式(I)化合物或其药学上适用的盐在合适的一种或多种液体载体(例如乙醇、甘油、非水溶剂如聚乙二醇、油或水)中，并与混悬剂、防腐剂、芳香剂或着色剂一起配制的混悬液剂或溶液剂。
片剂组合物可以用通常用作为制备固体制剂的一种或多种合适的药用载体制得。所述载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊剂组合物可以用常用的胶囊灌装法制得。例如用规范的载体制备含有有效成分的小丸，然后将该小丸装入硬明胶胶囊内；另外，应用一种或多种合适的药用载体(例如树胶、纤维素、硅酸盐或油)制备分散液或混悬液剂，然后将该分散液或混悬液剂装入软明胶胶囊内。
每天口服剂量方案为约0.01mg/kg～约10mg/kg总体重较好。最好每次口服剂量单位含有约0.1mg/kg～约100mg有效成分。
虽然有效成分可以单独地使用，但最好作为药用组合物给药。
熟悉本技术领域的专业人员明白，式(I)化合物或其药学上适用的盐或其水合物或其溶剂化物的个体用药剂量的最佳数量和间隔，可由需治疗疾病的性质和程度、用药剂型、给药途径和位置以及需治疗的具体患者的情况而定，并且所述最佳情况可用常规技术决定。熟悉本技术领域的专业人员还明白，最佳疗程，即每天给予的式(I)化合物或其药学上适用的盐或其水合物或其溶剂化物剂量的次数以及治疗持续的时间，可以由熟悉本技术领域的专业人员应用常规的疗程确定试验来决定。
本发明抑制HIV血清阳性患者中传染性HIV产生的方法，包括给需要所述抑制作用的患者使用抑制传染性HIV有效剂量的药学上有效的本发明化合物。
本发明还提供了应用式(I)化合物制备药物用于抑制HIV血清阳性患者中传染性的HIV。
本发明也提供了用于抑制HIV血清阳性患者中传染性HIV产生的药用组合物，该组合物包括式I化合物以及药学上适用的载体。
本发明还提供了制备含有药学上适用载体或稀释剂以及一个式(I)化合物的药用组合物的方法，该方法包括使式I化合物与药学上适用的载体或稀释剂混合。
当按照本发明给予本发明化合物时，没有不适当的毒理学作用。
此外，本发明化合物还可以与其他有效成分(例如目前已知可阻止或延缓HIV血清阳性患者中AIDS出现的化合物，如retrovir(zidovudine的商品名，以前称为叠氮基胸腺嘧啶脱氧核苷(AZT))同时给药。
无需进一步详细叙述，可以相信应用前面所述，熟悉本技术领域的专业人员能够最充分地应用本发明。因此，下面的实施例仅是为了详细叙述，无论如何不应理解为是对本发明范围的限制。
实施例1 胶囊剂组合物按下面表I所示比例的成分装填一粒标准的二片装硬明胶胶囊，制得式(I)化合物的口服剂型。
表I成分 数量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-丙胺二盐酸盐 25mg乳糖 55mg滑石 16mg硬脂酸镁 4mg实施例2非经胃肠道的注射剂组合物通过搅拌1.5％(按重量计)N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-丙胺二盐酸盐在10％(按体积计)丙二醇水溶液中的溶液，制得式(I)化合物的注射用剂型。实施例3片剂组合物将下面表II所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和式(I)化合物混合，并按所示比例与10％明胶溶液一起制粒。将湿颗粒过筛，干燥，与淀粉、滑石和硬脂酸一起混合，过筛并压制成片剂。
表II成分数 量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-丙胺二盐酸盐 20mg硫酸钙二水合物 30mg蔗糖 4mg淀粉 2mg滑石 1mg硬脂酸 0.5mg虽然上面叙述和实施例充分地叙述了本发明及其优选的实施例，但应该明白，本发明不限于具体公开的实施例。
权利要求
1.应用下式化合物或其药学上适用的盐或其水合物或其溶剂化物制备药物，用于抑制HIV血清阳性患者中传染性的人免疫缺陷病毒(HIV)的产生， 其中n为3～7m为1或2R1和R2可以相同或不同，它们选自氢或直链或者支链的烷基，条件是当碳原子数总计时R1和R2的碳原子总数为5～10；或R1和R2一起形成有3～7个碳原子的环烷基；R3和R4可以相同或不同，并且选自氢或有1～3个碳原子的直链烷基或者R3和R4与氮原子一起形成有5～8个原子的杂环基团。
2.按照权利要求1所述的应用，其中所述化合物是N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-丙胺或其药学上适用的盐或其水合物或其溶剂化物。
3.按照权利要求1所述的应用，其中所述化合物经口服给药。
4.按照权利要求3所述的应用，其中每天给予约0.01mg/kg～约10mg/kg的化合物。
5.按照权利要求1所述的应用，其中所述化合物非经胃肠道给药。
6.按照权利要求5所述的应用，其中每天给予约0.01mg/kg～约10mg/kg的化合物。
全文摘要
本发明提供了抑制HIV血清阳性患者中传染性的人免疫缺陷病毒(HIV)产生的方法，该方法包括给所述患者使用有效剂量的取代氮杂螺环烃。
文档编号A61K31/435GK1130870SQ94193372
公开日1996年9月11日 申请日期1994年7月22日 优先权日1993年7月23日
发明者贝杰 A·M 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司