专利名称：偏端霉素衍生物,其制备方法,及其作为抗肿瘤和抗病毒剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的烷基化抗肿瘤和抗病毒剂，它们与已知的抗生素偏端霉素A相关
上述偏端霉素A属于吡咯脒抗生素类。据报道，偏端霉素A能够可逆性和选择性地与DNA-AT序列相互作用，干扰其复制和转录[自然(Nature),203,1064(1964)；FEBS通讯(FEBS Letters),7(1970)90；核酸研究分子生物学进展(Prog.Nucleic Acids Res.Mol.Biol.),15,285(1975)]。
DE-A-1795539描述了一种制备偏端霉素衍生物的方法，其中偏端霉素的甲酰基被氢或被C1-C4有机脂肪酸或环戊基丙酸的酸残基置换。EP-B-246,868中记载了一些偏端霉素类似物，其中偏端霉素的甲酰基基团被载有烷基化基团的芳族、脂环或杂环结构取代。
现已发现一类新的定义如下的偏端霉素衍生物，其中偏端霉素的甲酰基被烷基和/或烷氧基任选取代的肉桂酰基取代，而且其中所述的肉桂酰基上载有作为烷基化基团的N-(卤代)烷基-N-卤代乙基氨基。这些化合物显示出有价值的生物特性。
因此，本发明涉及如下文所述的新的式(Ⅰ)偏端霉素衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗方面，尤其是作为抗肿瘤剂和抗病毒剂的应用。因而，本发明的目的是提供下式化合物或其可药用盐
其中n为2,3或4；R0为C1-C4烷基或C1-C3卤代烷基；R1和R2各自独立地选自氢，任选被1个或多个氟原子取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X为卤原子；B选自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8，和R9各自独立地为氢或C1-C4烷基，且m为0,1或2。
在其范围之内，本发明还包括式(Ⅰ)的所有可能异构体(包括其分离形式或混合物形式)，以及式(Ⅰ)化合物的代谢物和其可药用生物前体(另外也可称作前药)。
烷基和烷氧基可以为支链或直链的。C1-C4烷基优选甲基或乙基，C1-C4烷氧基优选甲氧基或乙氧基，且C1-C3卤代烷基优选2-氯乙基。当被一个或多个氟原子取代时，C1-C4烷基优选为C1-C4全氟烷基，如-CF3。
苯环上的肉桂酰基部分与N-(卤代)烷基-N-卤代乙基-氨基彼此优选成间位或对位关系。
关于R1和R2基团，它们可以位于苯环上的任何自由位置。在第一优选的实施方案中，R1为氢，且R2为氢，被一个或多个氟原子任选取代的C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基；在第二优选的实施方案中，R1和R2各自独立地为被一个或多个氟原子任选取代的C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基。特别优选的n值为3；X优选氯或溴。优选的是，R3,R4,R5,R6,R7,R8，和R9各自独立地为氢，甲基或乙基，而R0则优选为甲基，乙基，丙基，2-氯乙基或2-溴乙基。
式(Ⅰ)化合物的可药用盐是它们与可药用的有机或无机酸所成的盐。无机酸的实例包括盐酸，氢溴酸，硫酸和硝酸；有机酸的实例包括乙酸，丙酸，琥珀酸，丙二酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸和对甲苯磺酸。
一类优选的本发明化合物为式(Ⅰ)化合物或其可药用盐，其中n为3；X为氯或溴；R0为乙基，丙基，2-氯乙基(当X为氯时)，或2-溴乙基(当X为溴时)；R1和R2各自独立地为氢，-CH3,-OCH3，或-CF3；B 选自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8，和R9各自独立地为氢或甲基，且m为0或1。
本发明具体化合物，尤其是其盐形式(优选与盐酸所成的盐)的实例包括下列1)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；2)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；3)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；4)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基-丙脒；5)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟；6)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈(propioncyanamidine)；7)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙腈；8)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；9)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺；10)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；11)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；12)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；13)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；14)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；15)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；16)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；17)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；18)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；19)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；20)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；21)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；22)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；23)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒；24)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟；25)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；26)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]N,N-二甲基丙胺；27)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；28)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；29)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；30)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；31)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；32)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；33)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；34)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；35)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；36)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；37)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；38)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；39)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；40)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；41)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；42)2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；43)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；44)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；45)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-双-(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；和46)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒。
式(Ⅰ)化合物及其盐可按照下列方法(a)和(b)中的任一种制备，所述方法包括(a)当B不为
时，使式Ⅱ化合物
其中n为2,3或4，与式(Ⅲ)化合物反应
其中R0为C1-C4烷基或C1-C3卤代烷基；R1和R2各自独立地选自氢，被一个或多个氟原子任选取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X为卤原子；和Y为羟基或离去基团；如此得到式(Ⅳ)化合物
使化合物(Ⅳ)(ⅰ)与H2N-(CH2)p-NH2反应，其中p为2或3，如此得到B分别为下述基团的式(Ⅰ)化合物
(ⅱ)与H2N-CH2-CHO反应，如此得到其中B为
的式(Ⅰ)化合物；(ⅲ)与H2N-CN反应，如此得到其中B为
的式(Ⅰ)化合物；(ⅳ)与H2N-OH反应，如此得到其中B为
的式(Ⅰ)化合物；(ⅴ)与H2N-NH2反应，如此得到其中B为
的式(Ⅰ)化合物；(ⅵ)与HNR4R5反应，如此得到其中B为
的式(Ⅰ)化合物，然后任选地与H2NR3反应，如此得到其中B为下式基团的式(Ⅰ)化合物
其中R3,R4，和R5各自独立地为氢或C1-C4烷基，其条件是R3、R4、和R5中至少一个为C1-C4烷基；(ⅶ)与琥珀酐反应，如此得到其中B为-C≡N的式(Ⅰ)化合物；(ⅷ)在碱性介质中与水反应，如此得到其中B为-CO-NR8R9的式(Ⅰ)化合物，其中R8和R9均为氢；(ⅸ)与HNR8R9反应，如此得到其中B为
的式(Ⅰ)化合物，然后在碱性介质中与水反应，如此得到其中B为-CONR8R9的式(Ⅰ)化合物，其中R8和R9各自独立地为氢或C1-C4烷基；或者(b)当B不为
时，使式(Ⅴ)化合物
其中n为2,3或4；B选自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8和R9各自独立地为氢或C1-C4烷基，且m为0,1或2；与式(Ⅲ)化合物反应
其中R0为C1-C4烷基或C1-C3卤代烷基；R1和R2各自独立地选自氢，被一个或多个氟原子任选取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X为卤原子；和Y为羟基或离去基团；如此得到相应的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅲ)中，Y为羟基或选自例如氯，2,4,5-三氯苯氧基，2,4-二硝基苯氧基，琥珀酰亚氨基-N-氧基，咪唑基等的离去基团。
式(Ⅱ)化合物(方法(a))或式(Ⅴ)化合物(方法(b))与式(Ⅲ)化合物的反应可按照已知方法进行，例如EP-B-246,868中所述的方法。
式(Ⅱ)化合物或式(Ⅴ)化合物与其中Y为羟基的式(Ⅲ)化合物间的反应优选在有机或无机碱以及缩合剂存在下以1∶1-1∶2(Ⅱ)∶(Ⅲ)或(Ⅴ)∶(Ⅲ)摩尔比在有机溶剂(例如二甲亚砜，六甲基磷酰三胺，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，乙醇，苯或吡啶)中进行，其中所述的有机或无机碱例如为三乙胺，二异丙基乙胺，或钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐；所述的缩合剂为例如N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺，N,N′-二环己基-碳二亚胺，或1-羟基苯并三唑水合物。反应温度可以在大约-10℃至大约100℃之间变化，且反应时间为大约1-大约24小时。
式(Ⅱ)或式(Ⅴ)化合物与其中Y为如上定义的离去基团的式(Ⅲ)化合物之间的反应可任选地在有机碱(如N,N′-二异丙基乙胺、三乙胺)或无机碱(如碳酸氢钠或碳酸氢钾)存在下，以大约1∶1-约1∶2的式(Ⅱ)∶(Ⅲ)或(Ⅴ)∶(Ⅲ)摩尔比在有机溶剂(如二甲基甲酰胺，二噁烷，吡啶，四氢呋喃)或其与水的混合物中进行，反应温度为大约0℃-大约100℃，反应时间在大约2小时-大约48小时之间变化。
式(Ⅳ)化合物与(ⅰ),(ⅱ),(ⅲ),(ⅳ),(ⅴ),(ⅵ)，或(ⅸ)部分所述的反应物之间的反应可按照已知方法进行，例如下列文献中所报道的方法US-4,766,142，化学评论(Chem.Revs.)1961,155；药物化学杂志(J.Med.Chem.)1984,27,849-857；化学评论1970,151；和S.Patai编辑，JohnWiley&Sons,N.Y.(1975)出版的“脒和亚胺酸酯化学”(The Chemistry ofAmidines and Imidates)一书。
式(Ⅳ)化合物与琥珀酐(参见上面(ⅶ)部分)的反应优选在有机或无机碱(如三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钠或碳酸钾等)存在下，以1∶1-1∶3(Ⅳ)琥珀酐摩尔比在有机溶剂(如二甲亚砜，二甲基甲酰胺)中进行。反应温度可以在大约25℃-大约100℃之间变化，且反应时间为大约1小时至大约12小时。
在碱性介质中与水的反应(参见上面(ⅷ)和(ⅸ)部分)可按照碱性水解通常采用的已知方法进行，例如，在大约50℃-大约100℃温度下，用过量溶在水中或溶在水与有机溶剂(如二噁烷，四氢呋喃，或乙腈)混合溶剂中的氢氧化钠或氢氧化钾处理底物大约2小时-大约48小时。
式(Ⅱ)化合物为已知化合物，或者可采用制备已知化合物的已知方法制备，例如，参见Arcamone等人的意大利化学公报(Gazzetta Chim.Ital.),97,1097(1967)。式(Ⅲ)化合物也为已知化合物，或者可按照有机化学领域中公知的反应以已知化合物为原料制备，例如，参见，药物化学杂志(J.Med.Chem.)9,882(1966)，药物化学杂志25,178(1982)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)26,4996(1961)，杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)32,1063(1995)，合成通讯(Synth.Commun.)24,3129-3134(1994)。
式(Ⅴ)化合物为已知化合物，或者可按已知方法制得(例如，参见，四面体通讯(Tetrahedron Letters),31,1299(1990)，抗癌药物设计(Anticancer Drug Design)9,511(1994))，例如，按下述方法制备(ⅰ)在碱性或酸性介质中，将下式化合物水解脱甲酰化
或者(ⅱ)按照已知方法还原式(Ⅶ)化合物中的硝基
其中B选自
其中B不为
的式(Ⅵ)化合物又可采用方法a)第二步骤中所述的相同反应物，以式(Ⅷ)偏端霉素类似物为原料制备
式(Ⅶ)化合物可按下所述制得(ⅰ)使式(Ⅸ)化合物
其中n和Y的定义同上，与式(Ⅹ)化合物反应
其中B选自
(ⅱ)当B为
时，使式(Ⅺ)化合物与上面(ⅰ),(ⅱ),(ⅲ)或(ⅵ)部分所述的合适胺化合物进行Pinner反应。
式(Ⅷ),(Ⅸ),(Ⅹ)和(Ⅺ)化合物均为已知化合物，或者可通过已知方法制得(例如，参见，四面体(Tetrahedron),34,2389-2391,1978；有机化学杂志46,3492-3497,1981)。
式(Ⅰ)化合物的成盐反应，以及由盐制备游离化合物的反应都可采用已知的标准方法进行。
还可采用熟知的方法，例如分级结晶或色谱法，将式(Ⅰ)异构体的混合物分离为单一异构体。
式(Ⅰ)化合物可采用诸如硅胶或氧化铝柱层析，和/或用有机溶剂(如低级脂肪醇，象甲醇，乙醇或异丙醇，或二甲基甲酰胺)重结晶之类常规技术纯化。药理学本发明化合物可用作抗肿瘤和抗病毒剂。具体讲，它们对肿瘤细胞显示出细胞抑制特性，因而它们可用于抑制各种哺乳动物(包括人)肿瘤的生长，例如癌，如乳腺癌，肺癌，膀胱癌，结肠癌，卵巢癌和子宫内膜瘤。本发明化合物所适用的其它肿瘤包括，例如，肉瘤，如软组织肉瘤和骨肉瘤，以及血癌如白血病。
通过采用L1210鼠白血病细胞研究细胞毒性，评价体外抗肿瘤活性。细胞由体内肿瘤得到并在细胞培养基中培养。使用直至第十次传代的细胞。处理48小时后，通过计数存活细胞测定细胞毒性。
比较对照组与处理培养物中的细胞生长百分数，根据剂量-反应曲线计算IC50值(与对照组相比，抑制50％细胞生长的浓度)。
利用下述方法，体内测试本发明化合物对L1210鼠白血病和鼠M 5076网状细胞肉瘤的作用，结果显示出非常优良的抗肿瘤活性。
通过静脉内连续移植维持体内L1210鼠白血病。对试验而言，是将105个细胞腹膜内注射到得自意大利Charles River的CD2F1雌性小鼠体内。试验开始时，动物为8-10周龄。注入肿瘤细胞后第一天静脉施予本发明化合物。
通过肌内连续移植在体内维持M5076网状细胞肉瘤。为进行试验，将5×105个细胞肌内注射到得自意大利Charles River的C57B16雌性小鼠体内。试验开始时，动物为8-10周龄。肿瘤注射后第3、7和11天静脉注射本发明化合物。
计算小鼠的存活时间和肿瘤生长情况，并以T/C％和T.I.％表示活性。
处理组的平均存活时间T/C=------------× 100未处理组的平均存活时间T.I.=相对于对照组的肿瘤生长抑制百分数Tox死于中毒的小鼠数量。
在观察到对照组和/或受试组小鼠体重显著下降和/或脾和/或肝明显变小之前有小鼠死亡时，进行Tox测定。
按照上述方法，代表性化合物3-[1-甲基-4[1-甲基-4[1-甲基-4[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒(内部代码FCE 29381)对L1210鼠白血病显示出7.3ng/ml体外IC50值，同时在6.25mg/kg最适剂量(O.D.)下，以T/C％表示的体内活性为267(Tox=0/10)。
本发明化合物还显示出干扰病原性病毒复制活性的显著效力，从而保护组织免受病毒感染。例如，它们对下述病毒显示出抵抗活性DNA病毒，例如疱疹病毒，像单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒，痘苗病毒，RNA病毒如鼻病毒和腺病毒，以及逆转录病毒如肉瘤病毒，像鼠肉瘤病毒，和白血病病毒，像弗罗德白血病病毒。
例如，抗疱疹病毒、柯萨奇病毒及呼吸道合胞病毒的效力如下所述在液体介质中测试。将200-1.5mcg/ml化合物的连续两倍稀释液一式两份分配到96孔组织培养用微量滴定板内，每孔0.1ml。立刻加入0.1ml/孔被大约5×10-3TCID50病毒/细胞感染的细胞悬浮液(2×105细胞/ml)。
在5％CO2,37℃下培养3-5天后，通过显微镜观察评价细胞培养物，并测定最小抑制浓度(MIC),MIC是测定与感染的对照组相比降低致细胞病变效应的最小浓度。
本发明化合物可通过常规途径给予包括人在内的哺乳动物，例如经非肠道途径，如静脉注射或输注，肌内，皮下，局部或经口给药。给药剂量取决于患者的年龄，体重和病情以及给药途径。例如，对于成人来讲，合适的给药剂量可以为大约0.1-大约150-200mg每剂，每天1-4次。
本发明的进一步目的是提供药物组合物，其中包括式(Ⅰ)化合物作为活性成分，以及一种或多种可药用载体和/或稀释剂。
本发明的药物组合物通常按常规方法制备，并以适当的药剂形式施用。例如，供静脉注射或输注用的溶液可含有，例如，作为载体的无菌水，或者优选为无菌等渗盐水溶液形式。
供肌内注射用的悬浮液或溶液可含有活性化合物和可药用载体，例如无菌水，橄榄油，油酸乙酯，二元醇(例如丙二醇)，如果需要的话，还含有适当量的盐酸利多卡因。
在用于皮肤病治疗的局部施用剂型如霜剂，洗剂或糊剂中，活性成分可以与常规油性或乳化性赋形剂混合。
固体口服剂型如片剂和胶囊剂中可包含活性化合物和稀释剂，如乳糖，葡萄糖，蔗糖，纤维素，玉米淀粉和马铃薯淀粉；润滑剂，如二氧化硅，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇；粘合剂，如淀粉，阿拉伯胶，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如淀粉，藻酸，藻酸盐，淀粉甘醇酸钠；发泡混合物；染料；甜味剂，湿润剂，例如卵磷脂，吐温，十二烷基硫酸盐；以及一般地在药物制剂中使用的无毒非药理活性物质。所述药物制剂可采用公知方法制备，例如通过混合，成粒，压片，包糖衣或包膜衣方法制备。
本发明的再一目的是提供在治疗人或动物体的方法中使用的式(Ⅰ)化合物。
此外，本发明还提供了一种治疗患者肿瘤和病毒感染的方法，该方法包括向所述患者施用本发明组合物。
本发明的又一目的是提供一种治疗包括人在内的哺乳动物癌症患者的癌症或缓解其症状的联合方法，所述方法包括在足够接近的时间内对患者施用能产生有效治疗作用的量的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐以及其它抗肿瘤剂。
本发明还提供了包含式(Ⅰ)化合物，或其可药用盐，和其它抗肿瘤剂的产品，作为联合制剂，它们可同时、分开或先后用于癌症的治疗中。
术语“抗肿瘤剂”不仅是指单一抗肿瘤药物，而且还指“合剂”(cocktails)，即临床实践中这类药的混合物。可与式(Ⅰ)化合物配制，或者，可以联合疗法施用的抗肿瘤剂的实例包括阿霉素，柔红霉素，表柔霉素，依达比星，依托泊甙，氟尿嘧啶，美法仑，环磷酰胺，4-去甲氧基柔红霉素，搏来霉素，长春碱，和丝裂霉素，或它们的混合物。
下面所给出的实施例用于更好地说明本发明，但它们并不限制本发明范围。实施例13-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐步骤Ⅰ中间体N-乙基-4-氨基肉桂酸乙酯在5g 4-氨基肉桂酸乙酯的100甲醇溶液内加入0.1ml乙醛，1.256g氰基硼氢化钠和2.15ml 23％盐酸。溶液在室温下搅拌一天，然后真空蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化粗制残留物(正己烷/乙酸乙酯9/1)，得到2.1g黄色固体中间体。FAB-MS:m/z220,(60,[M+H]+)PMR(CDCl3)δ:7.61(d,J=15.7 Hz,1H),7.33(m,2H),6.55(m,2H),6.21(d,J=15.7Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),3.9(b.s.,1H),3.19(q,J=7.1Hz,2H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)按照类似方法，采用适当原料可制得下列中间体3-甲基-N-甲基-4-氨基肉桂酸乙酯；3,5-二甲基-N-甲基-4-氨基肉桂酸乙酯；3-甲氧基-N-甲基-4-氨基肉桂酸乙酯；3-甲基-N-乙基-4-氨基肉桂酸乙酯；3,5-二甲基-N-乙基-4-氨基肉桂酸乙酯；3-甲氧基-N-乙基-4-氨基肉桂酸乙酯；3-甲基-N-丙基-4-氨基肉桂酸乙酯；3,5-二甲基-N-丙基-4-氨基肉桂酸乙酯；3-甲氧基-N-丙基-4-氨基肉桂酸乙酯；N-丙基-4-氨基肉桂酸乙酯；N-甲基-4-氨基肉桂酸乙酯；和N-乙基-3-氨基肉桂酸乙酯。步骤Ⅱ中间体N-乙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸在2g步骤Ⅰ所得中间体的40ml甲醇溶液内加入2.65ml氯乙醛(40％水溶液)，430mg氰基硼氢化钠和1ml 23％盐酸。此溶液在室温下搅拌4小时，然后真空蒸发溶剂，粗残留物通过快速色谱纯化(正己烷/乙酸乙酯9/1)，得到2g N-乙基-4-氨基肉桂酸乙酯，为黄色油状物。然后将该产物溶于20ml 37％盐酸中，回流2小时。混合物用乙酸乙酯提取(3×100ml)，并水(20ml)洗合并的有机提取液，用硫酸钠干燥，尔后真空浓缩，得到1.8g黄色固体中间体。FAB-MS:m/z282,(50,[M+H]+)PMR(CDCl3)δ:7.70(d,J=15.8 Hz,1H),7.42(m,2H),6.65(m,2H),6.22(d,J=15.8 Hz,1H),3.61(m,4H),3.45(q,J=7.1Hz,2H),1.19(t,J=7.1Hz,2H)。
通过类似方法，采用适当原料可制得下列产物3-甲基-N-甲基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3,5-二甲基-N-甲基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3-甲氧基-N-甲基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3-甲基-N-乙基-N(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3,5-二甲基-N-乙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3-甲氧基-N-乙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3-甲基-N-丙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3,5-二甲基-N-丙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；3-甲氧基-N-丙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；N-丙基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；N-甲基-N-(2-氯乙基)-4-氨基肉桂酸；和N-乙基-N-(2-氯乙基)-3-氨基肉桂酸。步骤Ⅲ标题化合物将200mg步骤Ⅱ所得中间体，162mg二环己基碳二亚胺和106mg 1-羟基苯并三唑水合物在10ml DMF中的溶液于70℃搅拌4小时，冷却至室温，尔后加入310mg 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒二盐酸盐(按药物化学杂志32,774-778,1989中所报道的方法制备)和118mg碳酸氢钾。随后在室温下搅拌所得混合物3小时，真空蒸发溶剂，所得粗制残留物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到180mg黄色固体标题化合物。FAB-MS:m/z689,(20,[M+H]+)U.V.(EtOH 95％)λmax=366,ε=41867PMR(DMSO-d6)δ:10.00(s,1H),9.94(s,1H),9.91(s,1H),8.95(b.s.,2H),8.55(b.s.,2H),8.21(t,J=5.8Hz,1H),7.41(m,2H),7.37(d,J=15.6Hz,1H),7.27(d,J=1.7Hz,1H),7.23(d,J=1.7Hz,1H),7.17(d,J=1.7Hz,1H)7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.95(d,J=1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.7Hz,1H),6.73(m,2H),6.50(d,J=15.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.80-3.30(m,8H),2.60(m,2H),1.10(t,J=7.0Hz,3H)。
通过类似方法，采用适当起始物质可制得下列产物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐FAB-MS:m/z723,(100,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.01(s,1H),9.97(s,1H),9.94(s,1H),8.95(b.s.,2H),8.57(b.s.,2H),8.24(t,J=5.6Hz,1H),7.44(m,2H),7.39(d,J=15.6Hz,1H),7.29(d,J=1.7Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.18(d,J=1.7Hz,1H)7.06(d,J=1.7Hz,1H),6.95(d,J=1.7Hz,1H),6.94(d,J=1.7Hz,1H) ,6.80(m,2H),6.55(d,J=15.6Hz,1H),3.90-3.60(m,8H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.50(m,2H),2.60(m,2H)。3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐。实施例23-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐步骤Ⅰ中间体3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒二盐酸盐将2g偏端霉素A的50ml DMF溶液用0.38ml 80％甲胺盐酸盐处理。8小时后，再加入0.25当量80％甲胺盐酸盐。蒸发溶液至干，粗残留物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到1.5g 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐。随后将此产物溶于40ml甲醇，加入5ml 2N盐酸。在室温下搅拌反应2天，然后真空蒸发溶剂，并将固体残留物悬浮在200ml乙酸乙酯中，过滤后得到1.4g中间体。FAB-MS:m/z468,(40,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.20(s,3H),10.18(s,1H),9.98(s,1H),9.65(m,1H),9.20(s,1H),8.63(s,1H),8.25(t,J=5.8Hz,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),7.19(d,J=1.7Hz,1H),7.11(d,J=1.7Hz,1H)7.08(d,J=1.7Hz,1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.91(d,J=1.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.60-3.40(m,2H),2.80(d,J=6Hz,3H),2.61(m,2H)。步骤Ⅱ标题化合物将213mg 4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酸，152mg二环己基碳二亚胺和100mg 1-羟基苯并三唑水合物在15ml DMF中的溶液于70℃下搅拌4小时，然后冷却至室温，接着加入200mg步骤Ⅰ所得中间体和148mg碳酸氢钾。混合物在室温下搅拌3小时，然后真空蒸发溶剂，并将粗制残留物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到100mg黄色固体标题化合物。FAB-MS:m/z737,(20,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),9.96(s,1H),9.93(s,1H),9.30-8.40(b.s.,3H),8.22(t,J=5.8Hz,1H),7.45(m,2H)；7.41(d,J=15.7Hz,1H),7.28(d,J=1.8Hz,1H),7.25(d,J=1.8Hz,1H),7.18(d,J=1.8 Hz,1H)7.08(d,J=1.8Hz,1H),6.95(d,J=1.8Hz,1H),6.93(d,J=1.8 Hz,1H),6.80(m,2H),6.55(d,J=15.7Hz,1H),3.90-3.70(m,8H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.50(m,2H),2.78(s,3H),2.61(t,J=6.7Hz,2H)。
通过类似方法，采用适当起始物质可制得下列产物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐。实施例33-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒盐酸盐步骤Ⅰ中间体3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒二盐酸盐在80℃下加热1.5g偏端霉素A的40ml DMF溶液，并用4ml 80％甲胺盐酸盐处理。4小时后，再加入5当量(4ml)80％甲胺盐酸盐。蒸发溶液至干，将粗制残留物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到1.2g 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒盐酸盐。随后将此产物溶于40ml甲醇中，加入5ml 2N盐酸溶液。在室温下搅拌反应2天，真空蒸发溶剂，并将所得固体残渣悬浮在200ml乙酸乙酯内，过滤后得到1.4g中间体。FAB-MS:m/z482,(45,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.21(s,3H),10.18(s,1H),9.98(s,1H),9.61(m,1H),8.85(s,1H),8.39(t,J=5.8Hz,1H),8.00-7.70(b.s.,1H),7.28(d,J=1.7Hz,1H),7.22(d,J=1.7Hz,1H),7.12(d,J=1.7Hz,1H)7.08(d,J=1.7Hz,1H),7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.92(d,J=1.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.60-3.40(m,2H),3.02(d,J=6Hz,3H),2.80(d,J=6 Hz,3H),2.72(m,2H)。步骤Ⅱ标题化合物将140mg 4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酸，100mg二环己基碳二亚胺和65mg 1-羟基苯并三唑水合物在15ml DMF中的溶液于80℃搅拌4小时，然后冷却至室温，接着加入180mg步骤Ⅰ所得中间体和128mg碳酸氢钾。混合物在室温下搅拌3小时，然后真空蒸发溶剂，并将粗残留物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到100mg黄色固体标题化合物。FAB-MS:m/z751,(25,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.03(s,1H),9.95(s,1H),9 93(s,1H),9.40(b.s.,1H),8.55(b.s.,1H),8.29(t,J=5.8Hz,1H),7.44(m,2H),7.39(d,J=15.7Hz,1H),7.28(d,J=1.8Hz,1H),7.23(d,J=1.8Hz,1H),7.19(d,J=1.8Hz,1H)7.06(d,J=1.8Hz,1H),6.94(d,J=1.8Hz,1H),6.93(d,J=1.8Hz,1H),6.80(m,2H),6.54(d,J=15.7Hz,1H),3.90-3.60(m,8H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.45(m,2H),3.01(s,3H),2.78(s,3H),2.72(t,J=6.7Hz,2H)。
通过类似方法，采用适当起始物质可制得下列产物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒盐酸盐。实施例43-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈步骤Ⅰ中间体3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-丙脒腈盐酸盐在324mg氨基氰的20ml DMF溶液内加入186mg氢化钠。混合物在室温下搅拌30分钟，尔后再加入到1g偏端霉素A的10ml DMF溶液内。所得溶液在室温下搅拌2小时，然后加乙酸至pH=7。减压除去溶剂，粗残留物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇9/1)，得到900mg 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈。然后将该产物溶于50ml甲醇中，加入5ml 2N盐酸。反应在室温下搅拌2天，然后真空蒸发溶剂，并将固体残渣悬浮在200ml乙酸乙酯中，过滤后得到600mg中间体。FAB-MS:m/z 479,(65,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.11(s,3H),9.97(s,1H),9.80-9.60(b.s.,2H),8.50-8.00(b.s.,3H),7.40(t,J=5.8Hz,1H),7.2 5(d,J=1.7Hz,1H),7.19(d,J=1.7Hz,1H),7.08(d,J=1.7Hz,1H),7.06(d,J=1.7Hz,1H),6.94(d,J=1.7Hz,1H),6.88(d,J=1.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.41(m,2H),2.70(m,2H)。步骤Ⅱ标题化合物将95mg 4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酸，65mg二环己基碳二亚胺和45mg 1-羟基苯并三唑水合物在15ml DMF中的溶液于80℃搅拌4小时，然后冷却至室温，接着加入110mg步骤Ⅰ所得中间体和40mg碳酸氢钾。混合物在室温下搅拌3小时，然后真空蒸发溶剂，并将粗制残留物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到90mg黄色固体标题化合物。FAB-MS:m/z748,(15,[M+H]+)；272,(100)PMR(DMSO-d645℃)δ:9.87(s,1H),9.83(s,1H),9.80(s,1H4),8.60-7.90(b.s.,3H),7.44(m,2H),7.40(d,J=15.8Hz,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),7.22(d,J=1.7Hz,1H),7.17(d,J=1.7Hz,1H)7.03(d,J=1.7Hz,1H),6.92(d,J=1.7Hz,1H),6.87(d,J=1.7Hz,1H),6.81(m,2H),6.53(d,J=15.8 Hz,1H),3.90-3.70(m,8H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.45(b.s.,2H),2.60(b.s.,2H)。实施例53-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟将180mg 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐(如实施例1所述制得)在20ml DMF中的溶液加热至80℃，用0.48ml 1M羟胺的DMF溶液处理。30分钟后，再加入1当量1M羟胺的DMF溶液。蒸发溶液至干，并将粗制残留物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇9/1)，得到90mg白色固体标题化合物。FAB-MS:m/z739,(20,[M+H]+)；272,(100)PMR(DMSO-d6)δ:12.30(b.s.,1H),10.02(s,1H),9.96(s,1H),9.91(s,1H),9.7(b.s.,2H),8.05(t,J=5.6Hz,1H),7.45(m,2H),7.39(d,J=15.6Hz,1H),7.29(d,J=17Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.18(d,J=1.7Hz,1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.7Hz,1H),6.89(d,J=1.7Hz,1H),6.80(m,2H),6.53(d,J=15.6Hz,1H),3.90-3.70(m,8H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.40(m,2H),2.36(m,2H)。
通过类似方法，采用适当原料可制得下列产物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟。实施例62-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍盐酸盐步骤Ⅰ中间体2-氨基乙基胍二盐酸盐将商购品N-BOC-乙二胺(1g)在无水乙醇(100ml)和2-甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐(1.5g)中的溶液回流8小时。然后减压除去溶剂，并将粗制残留物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇9/1)，得到1.5g N-BOC-2-氨基乙基胍氢碘酸盐黄色油状物。然后将此产物溶于氢氯酸甲醇溶液5N(20ml)并在室温下搅拌3小时。收集白色沉淀物，经无水乙醇洗涤后，得到700mg中间体。FAB-MS:m/z103,(20,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:8.38(b.s.,3H),7.97(t,J=6Hz,1H),7.51(b.s.,4H),3.45(m,2H),2.92(m,2H)。步骤Ⅱ中间体2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍二盐酸盐将1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-羧酸(590mg)(按四面体34,2389-2391,1978中所报道的方法制备)在20ml DMF,2-氨基乙基胍二盐酸盐(500mg),1-羟基苯并三唑水合物(350mg)，二环己基碳二亚胺(880mg)，和碳酸氢钠(385mg)中的溶液于70℃搅拌4小时。过滤后真空蒸发所得溶液，残留物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到800mg 2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍盐酸盐。然后将此产物溶于甲醇(100ml)，加入1N盐酸溶液(2ml)，在Parr装置中于Pd催化剂(炭中10％)存在下在氢气压(50psi)下还原。滤除催化剂后，真空蒸发所得溶液，固体残渣用无水乙醇洗涤，得到750mg所要中间体，为棕色粉末。FAB-MS:m/z469,(15,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.38-10.11(b.s.,4H),9.98(s,1H),8.28(b.s.,1H),8.19(d,J=1.7Hz,1H),7.73,(b.s.,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.60-7.00(b.s.,4H),7.28(d,J=1.7Hz,1H),7.20(d,J=1.7Hz,1H),7.1(d,J=1.7Hz,1H),6.92(d,J=1.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.28(m,4H)。
通过类似方法，采用适当起始物质可制得下列产物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒二盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N一二甲基丙脒二盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙腈；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺二盐酸盐。步骤Ⅲ标题化合物将95mg 4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酸，65mg二环已基碳二亚胺和45mg 1-羟基苯并三唑水合物在15ml DMF中的溶液于80℃搅拌4小时，然后冷却至室温，接着加入168mg步骤Ⅱ所得中间体和40mg碳酸氢钾。混合物在室温下搅拌3小时，然后真空蒸发溶剂，并将粗制残留物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到100mg黄色固体标题化合物。FAB-MS:m/z738,(20,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.04(s,1H),9.96(s,1H),9.94(s,1H),8.14(t,J=5.7Hz,1H),7.76(b.s.,1H),7.42(m,2H),7.40-7.10(b.s.,4H),7.39(d,J=15.7 Hz,1H),7.28(d,J=1.7Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.19(d,J=1.7Hz,1H),7.06(d,J=1.7Hz,1H),6.91(d,J=1.7Hz,1H),6.87(d,J=1.7Hz,1H),6.80(m,2H),6.55(d,J=15.7Hz,1H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.80-3.60(m,8H),3.40(m,2H),3.30(m,2H)。
通过类似方法，采用适当起始物质可制得下列产物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐FAB-MS:m/z723,(100,[M+H]+)PMR(DMSO-d6)δ:10.20(s,1H),9.96(s,1H),9.91(s,1H),8.9(b.s.,2H),8.6(b.s.,2H),8.21(t,J=5.8 Hz,1H),6.7-7.3(m,10H),7.47(d,J=15.4Hz,1H),6.74(d,J=15.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),3.75(s,8H),3.49(m,2H),2.60(t,J=6.5Hz,2H)。2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍盐酸盐；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍盐酸盐；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍盐酸盐；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍盐酸盐；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍盐酸盐；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍盐酸盐；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍盐酸盐；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍盐酸盐；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒氢溴酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒氢溴酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙腈；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-双(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐。实施例73-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟步骤Ⅰ中间体3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟盐酸盐将1.2g 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙腈(按药物化学杂志22,1296-1301,1979中所述制备)悬浮在无水乙醇中，并将此溶液用无水氯化氢饱和。室温下放置24小时后，真空蒸发溶剂，残留物用两当量羟胺的无水乙醇溶液处理。室温下放置24小时后，真空蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化所得残留物，得到500mg 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟。随后将此产物溶于甲醇-二噁烷-10％盐酸(4∶1∶1)混合物中，在Parr装置中于Pd催化剂(炭中10％)存在下于50 psi氢气压下还原。真空蒸发滤除催化剂后所得的溶液，将固体残渣悬浮在无水乙醇内，经过滤后得到500mg中间体。FAB-MS:m/z480PMR(DMSO-d6)δ:10.18(b.s.,6H),9.98(s,1H),8.32(t,J=5.7Hz,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),7.20(d,J=1.7Hz,1H),7.16(d,J=1.7Hz,1H),7.12(d,J=1.7Hz,1H),7.10(d,J=1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.82(b.s.,7H),3.50(m,2H),2.72(m,2H)。
通过类似方法，采用适当起始物质可制得下列产物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒二盐酸盐；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒二盐酸盐。步骤Ⅱ标题化合物将200mg 4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酸，162mg二环己基碳二亚胺和106mg 1-羟基苯并三唑水合物在10ml DMF中的溶液于70℃搅拌4小时，然后冷却至室温，接着加入310mg步骤Ⅰ所得中间体和118mg碳酸氢钾。混合物在室温下搅拌3小时，然后真空蒸发溶剂，并将粗制残留物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇8/2)，得到180mg黄色固体标题化合物。FAB-MS:m/z739,(20,[M+H]+)；272,(100)PMR(DMSO-d6)δ:12.30(b.s.,1H),10.02(s,1H),9.96(s,1H),9.91(s,1H),9.7(b.s.,2H),8.05(t,J=5.6Hz,1H),7.45(m,2H),7.39(d,J=15.6Hz,1H),7.29(d,J=1.7Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.18(d,J=1.7Hz；1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.7Hz,1H),6.89(d,J=1.7Hz,1H),6.80(m,2H),6.53(d,J=15.6Hz,1H),3.90-3.70(m,8H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.40(m,2H),2.36(m,2H)。
通过类似方法，采用适当起始物质可制得下列产物3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒盐酸盐。实施例8每片重0.250g、含50mg活性物质的片剂可如下制备<
>将3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐，乳糖和一半玉米淀粉混合；然后加压通过0.5 mm筛孔的筛。
将玉米淀粉(10g)悬浮在温水(90ml)中，然后用所得糊状物将粉末成粒。干燥颗粒，并在1.4mm筛孔的筛上粉碎，然后加入剩余量淀粉，滑石和硬脂酸镁，仔细混合并加工成片剂。实施例9每粒重0.200g、含20mg活性物质的胶囊剂可如下制备
该制剂可包封在两片硬明胶胶囊内，每粒胶囊装0.200g。实施例10肌内注射液(25 mg/ml)注射用药物组合物可按下所述制备将25g 3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐溶于无菌丙二醇(1000ml)中，然后密封到1-5ml的安瓿内。
权利要求
1．式(Ⅰ)偏端霉素A衍生物或其可药用盐
其中n为2,3或4；R0为C1-C4烷基或C1-C3卤代烷基；R1和R2可以相同或不同且各自选自氢，任选被1个或多个氟原子取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X为卤原子；B选自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8，和R9可以相同或不同且各自为氢或C1-C4烷基，且m为0,1或2。
2．根据权利要求1的化合物，其中n为3；X为氯或溴；R0为乙基，丙基，当X代表氯时为2-氯乙基，或者当X代表溴时为2-溴乙基；R1和R2可以相同或不同且各自为氢，-CH3,-OCH3，或-CF3；B选自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8，和R9可以相同或不同且各自为氢或甲基，以及m为0或1。
3．根据权利要求1的化合物，所述化合物选自3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基-丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒腈；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙腈；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基-丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N′-二甲基丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒肟；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙酰胺；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N,N-二甲基丙胺；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-甲基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[4-N-丙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-甲氧基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；2-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3,5-二甲基-4-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]乙基胍；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-双(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]-N-甲基丙脒；3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N,N-双(2-溴乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；和3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[3-N-乙基-N-(2-氯乙基)氨基肉桂酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒；和它们的可药用盐。
4．制备权利要求1所述化合物的方法，该方法包括(a)当B不为
时，使式Ⅱ化合物
其中n为2,3或4，与式(Ⅲ)化合物反应
其中R0为C1-C4烷基或C1-C3卤代烷基；R1和R2可以相同或不同且各自选自氢，被一个或多个氟原子任选取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X为卤原子；和Y为羟基或离去基团；如此得到式(Ⅳ)化合物
使化合物(Ⅳ)(ⅰ)与H2N-(CH2)p-NH2反应，其中p为2或3，如此得到B分别为下述基团的式(Ⅰ)化合物
(ⅱ)与H2N-CH2-CHO反应，如此得到其中B为
的式(Ⅰ)化合物；(ⅲ)与H2N-CN反应，如此得到其中B为
的式(Ⅰ)化合物；(ⅳ)与H2N-OH反应，如此得到其中B为
的式(Ⅰ)化合物；(ⅴ)与H2N-NH2反应，如此得到其中B为
的式(Ⅰ)化合物；(ⅵ)与HNR4R5反应，如此得到其中B为
的式(Ⅰ)化合物，然后任选地与H2NR3反应，如此得到其中B为下式基团的式(Ⅰ)化合物
其中R3,R4，和R5可以相同或不同且各自为氢或C1-C4烷基，其条件是R3、R4、和R5中至少一个为C1-C4烷基；(ⅶ)与琥珀酐反应，如此得到其中B为-C≡N的式(Ⅰ)化合物；(ⅷ)在碱性介质中与水反应，如此得到其中B为-CO-NR8R9的式(Ⅰ)化合物，其中R8和R9均为氢；(ⅰⅹ)与HNR8R9反应，如此得到其中B为
的式(Ⅰ)化合物，然后在碱性介质中与水反应，如此得到其中B为-CONR8R9的式(Ⅰ)化合物，其中R8和R9可以相同或不同且各自为氢或C1-C4烷基；或者(b)当B不为
时，使式(Ⅴ)化合物
其中n为2,3或4；B选自
其中R3,R4,R5,R6,R7,R8和R9可以相同或不同且各自为氢或C1-C4烷基，以及m为0,1或2；与式(Ⅲ)化合物反应
其中R0为C1-C4烷基或C1-C3卤代烷基；R1和R2可以相同或不同且各自为氢，被一个或多个氟原子任选取代的C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基；X为卤原子；和Y为羟基或离去基团；如此得到相应的式(Ⅰ)化合物。
5．用于治疗人或动物体的方法中的权利要求1的化合物。
6．权利要求5的化合物，所述化合物用作抗肿瘤剂。
7．权利要求5的化合物，所述化合物用作抗病毒剂。
8．权利要求1的化合物在制备用于癌症治疗方法中的药物中的应用。
9．权利要求1的化合物在制备用于病毒感染治疗方法中的药物中的应用。
10．一种药物组合物，其中包括权利要求1所述的化合物作为活性成分，以及一种或多种可药用载体和/或稀释剂。
全文摘要
本发明公开了式(Ⅰ)偏端霉素A衍生物或其可药用盐,其中n为2,3或4;R
文档编号A61P31/00GK1222144SQ97195530
公开日1999年7月7日 申请日期1997年4月24日 优先权日1996年5月14日
发明者P·科兹, I·比亚, M·考达雷里, M·C·杰奥尼, E·派斯恩蒂 申请人:法玛西雅厄普约翰公司