专利名称：取代的5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途的制作方法
取代的5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物及其用途本申请涉及新型取代的5-氟-IH-吡唑并吡啶类化合物、其制备方法、其单独或组合用于疾病治疗和/或预防的用途，和涉及其用于制备疾病治疗和/或预防的药物中的用途，特别是在用 于心血管疾病的治疗和/或预防的药物中的用途。哺乳动物细胞中最重要的细胞载运系统之一是环一磷酸鸟苷(cGMP)。其与从内皮组织释放出来并传输激素与机械信号的一氧化氮(NO) —起，形成了 NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)生物合成cGMP。此族类目前已知的代表可以根据结构特征和配位体类型分为两组可被利钠肽刺激的粒状鸟苷酸环化酶，和可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性的鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且每个异源二聚体非常可能包含一个血红素，这是调节中心的一部分。这对于激活机制具有中心意义。NO能够与血红素的铁原子结合，从而显著地增加酶的活性。相反地，不含血红素的制剂不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能够附着到血红素的中心铁原子上，但是被CO刺激显著低于被NO刺激。通过形成cGMP，和由此所产生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在各种生理过程起着重要的作用，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖中，在血小板凝集和血小板粘附，在神经元信号传输中以及还有在基于上述过程紊乱的疾病中。在病理生理学条件下，NO/cGMP系统可被抑制，这可导致例如高血压、血小板激活、增加的细胞增生、内皮机能障碍、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍。由于所期望的高效率和很少的副作用，目的在于影响有机体中的cGMP信号路径和不依赖NO的对于该类疾病的治疗方法是有希望的途径。至今为止，为了对于可溶性鸟苷酸环化酶进行治疗性刺激，仅使用其效果以NO为基础的化合物如有机硝酸盐类。这是通过生物转化形成的并且通过进攻血红素的中心铁原子激活可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用，耐受性的发展也是此类治疗方法决定性的缺点
之一 O近年来，一些直接地即无需事先释放NO条件下刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质已经有了描述，如例如3-(5’_羟基甲基-2’-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1; Wu等人，BloocI 84 (1994)，4226; Mulsch 等人，Brit. J. Pharmacol. 120 (1997)，681],脂肪酸[Goldberg等人，J. Biol. Chem. 252 (1977)，1279]，二苯碘鎗六氟磷酸盐[Pettibone 等人，Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307],异甘草素[Yu 等人，Brit.J. Pharmacol. 114 (1995)，1587]和各种取代的吡唑衍生物(W0 98/16223)。WO 00/06569公开了稠合的吡唑衍生物，和W003/095451公开了氨基甲酸酯取代的3-卩密唳基卩比唑并卩比唳类化合物(3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine)作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂。本发明的目的在于提供新型物质，所述新型物质充当可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂并且与现有技术已知的化合物相比具有相同或者改善的治疗性能，例如就它们的体内性能例如它们的药物代谢动力学和药效学行为和/或它们的剂量-效果关系来说。本发明提供了式(I)的化合物和它们的氧化物、盐、溶剂化物、氧化物的盐以及氧化物和盐的溶剂化物，
权利要求
1.式⑴的化合物，
2.如权利要求I所述的式(I)的化合物，其中 R1代表氢或甲基，其中甲基能够被一个三氟甲基取代基取代，和它们的盐、溶剂化物以及所述盐的溶剂化物。
3.根据权利要求I或2所述的式(I)的化合物，选自如下化合物组成的组{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基} 氨基甲酸甲基酯{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基} 甲基氨基甲酸甲基酯{4，6-二氨基-2-[5-氟-I- (2-氟节基)-IH-批唑并[3，(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸甲基酯{4，6-二氨基-2-[5-氟-I- (2-氟节基)-IH-批唑并[3，氨基甲酸甲基酯盐酸盐{4，6-二氨基-2-[5-氟-I- (2-氟节基)-IH-批唑并[3，氨基甲酸甲基酯硫酸盐{4，6-二氨基-2-[5-氟-I- (2-氟节基)-IH-批唑并[3，氨基甲酸甲基酯磷酸盐{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基}4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5_基} 4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5_基} 4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5_基} 4-b]吡啶-3-基]嘧啶_5_基}氨基甲酸甲基酯甲磺酸盐{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基} 氨基甲酸甲基酯_乙烷-1，2- 二磺酸盐{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基} 氨基甲酸甲基酯马来酸盐{4，6-二氨基-2-[5-氟-I-(2-氟苄基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_3_基]嘧啶_5_基} 氨基甲酸甲基酯硝酸盐。
4.制备如权利要求1-3任一项中定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于使式(II)的化合物
5.如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)的化合物，用于治疗和/或预防疾病。
6.如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)的化合物，用在治疗和/或预防如下疾病的方法中心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾衰竭、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
7.如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防下述疾病的药物中的用途心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾衰竭、 血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
8.药物，其含有如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)的化合物连同惰性、无毒、药物上适合的助剂。
9.药物，其含有如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)的化合物连同另外的活性物质，所述活性物质选自如下组成的组有机硝酸盐、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、具有抗血栓形成活性的试剂、降低血压的试剂和改变脂类代谢的试剂。
10.根据权利要求9或10所述的药物，用于治疗和/或预防如下疾病心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾衰竭、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
11.通过将有效量的至少一种如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)的化合物或有效量的如权利要求8-10中任一项所定义的药物给药用于治疗和/或预防人和动物的如下疾病的方法心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、缺血症、血管疾病、肾衰竭、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
全文摘要
本发明涉及新型的取代5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物、其制备方法、其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，涉及其用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是在用于心血管疾病的治疗和/或预防的药物中的用途。
文档编号A61K31/437GK102939289SQ201180026010
公开日2013年2月20日 申请日期2011年5月24日 优先权日2010年5月26日
发明者M.福尔曼, J-P.施塔施, G.雷德利希, J.阿克施塔夫, N.格里贝诺夫, W.克罗, A.克诺尔, E-M.贝克, F.文德, V.M-J.李, E.哈特曼, J.米滕多夫, K-H.施莱默, R.尧泰拉特, D.比雷尔 申请人:拜耳知识产权有限责任公司