专利名称：：黄连总生物碱降血脂复方制剂的制作方法
技术领域：
：本发明属于植物提取物复方，具体涉及一种预防和治疗高血脂的中药提取物复方制剂。《眾玟不随着生活水平的提高和人口老龄化，心血管类疾病发生率越来越高。心血管疾病是二十一世纪威胁人类健康的重大公共卫生问题，是导致全球人类死亡的首要原因，在发达国家与发展中国家医疗费用支出中均为首要疾病负担。寧统计，目前全国高血压患者1.6亿人、血脂异常1.6亿人。每年主要心血管病的医疗费用达1301.17亿元人民币。我国每年死于心血管病的人数达到250-300万，其中心血管病和脑血管病各占7半。在我国心脑血管疾病己逐渐超过肿瘤和传染病而成为我国城乡居民的第一死因(国家卫生部心血管病防治研究中心，《中国心血管病报告二OO五》，2006,北京)。降血脂等治疗心血管系统疾病的药物市场潜力巨大。他汀类药物是目前世界上治疗高血脂等疾病的主流药物。仅辉瑞公司的"阿托伐他汀"一个产品，每年的销售额就高达100多亿美元。但是，他汀类药物对部分患者的肝脏有损伤，容易引起肌病；因此，筛选新型的安全高效降血脂药物一直是调血脂药物的研究重点。大量的研究表明，黄连素具有明确的降血脂疗^(WeijiaKong，etc.Berberineisanovelcholesterol—loweringdrugworkingthroughauniquemechanismdistinctfromstatins.NatMed，2004,10:1344-1351)。患者以小檗碱(BBR)治疗后未出现不良反应，BBR还能使患者的肝功能得到改善。黄连的有效成分为黄连生物碱。目前，已经从黄连中分离出来的生物碱主要有黄连素(小檗碱)、黄连碱、巴马丁、药根碱、甲基黄连碱、木兰碱等，其中小檗碱含量最高(占6.88%13.64%)，为其主要活性成分；进一步的研究发现，小檗碱仅占黄连总生物碱的50%左右，而小檗碱、巴马丁、黄连碱、药根碱四个生物碱之和占黄连(味连)总生物碱含量的90%左右，基本上可以代表黄连"总生物碱"(钟国跃等。我国黄连(味连)质量评价研究。中国中药杂志。V30(7):594，2005)。大葶的研究结果表明，黄连总生物碱的活性显著优于黄连素黄连总生物碱对胃粘膜的保护作用比黄连素更好(李备等。黄连总生物碱对乙醇致大鼠胃黏膜损伤的保护作用及其机制探讨。中国中药杂志，V31(l):51,2006);给小鼠灌喂黄连素单体和含相同量黄连素的黄连原粉后，测定小鼠血浆中黄连素的血药浓度和血糖浓度的变化，发现后者小鼠血液中黄连素含量显著高于前者，而其降糖活性明显优于前者，表明黄连总生物碱具有更好的降血糖作用(申竹芳等。高效薄层荧光光密度法测定生物样品中的小檗碱含量。药学学报，1993，28(7):532536):黄连总生物碱对幽门螺杆菌的抑制活性辆显高于黄连素(吴静等。黄连与盐酸小檗碱对幽门螺杆菌的体外抗菌活性。中药药理与临床。2006，22(2):73);黄连总生物碱抗耐药菌片的能力极强，也明显优于黄连素(杨明炜等。20种清热解毒中药对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌体外抑菌的初步观察。中国药师。2006,9(2):141)。因此，以黄连总生物碱为原料开发降血脂新药，其降血脂活性优于黄连素。山楂为常用中药，具有明显的降血脂活性(林秋实等，山楂及山楂黄酮预防大鼠脂代谢紊乱的分子机制研究。营养学报。2000,22(2):131135)。山楂及山楂黄酮常常被用于降血脂中药产品复方的配制。将黄连总生物碱与山楂黄酮复配后，其降血脂活性更强。目前，小檗碱用于降血脂的文献报道很多，临床fiiF究报告也极为丰富；黄连总生物碱的活性优于黄连素，而且黄连素仅占黄连总生物碱的一半左右；因此，黄连总生物碱无论是从价额上，还是从活性上均优于黄连素。以黄连为原料开发的降血i旨和降血糖中药制剂也有报道；传统的黄连制剂中，除含黄连生物碱外，尚含有大量的其他成分，导致产品体积偏大；以精制后的黄连总生物碱为原料开发的新产品，制剂体积明显减小，便于使用。但是，关于黄连总生物碱的报道却很少，以黄连总生物碱为主要原料，开发的降血脂新产品尚未见报道。
发明内容本发明的目的在于针对现有技术缺陷，提供一种以黄连总生物碱为主成分的降血脂产品，具有很好的降血脂活性，与他汀类药物的降血脂活性接近，又具有安全性。本发明的解决方案是基于含有黄连素的黄连总生^碱有降血脂功能，研制出一种治疗高血脂的植物提取物复方制剂，包含以下重量百分比的原料黄连总生物碱5%90%、山楂黄酮5%90%、span-80(司盘-80)和/或span-60(司盘-60)1%50%(span-80:化学名称失水山梨醇单油酸酯，span-60:化学名称失水山梨醇单硬脂酸酯)；所述黄连总生物碱是指含黄连素(小檗碱)、黄连碱、巴马汀和药根碱四种黄连生物碱重量百分比之和30%以上，其中黄连素(小檗碱)含量15%以上的黄连生物碱混合物；所述山楂黄酮是指总黄酮含量(以芦丁计算)30%以上的山楂总黄酮。本复方试剂还可以包含桔梗提取物0%50%、茶提取物0%50%、槐米提取物0%50%、葛根提取物0%50%、罗布麻提取物0%50%、枸杞提取物0%50%、^、苑子提取物0%50%。黄连总生物碱的制备工艺技术见专利("一种黄连总生物碱提取工艺"，专利申请号200810069671.8),山楂黄酮的制备工艺技术见文献(刘北林等。山楂黄酮最佳提取工艺探讨。食品科学，2007，28(6):167)，桔梗提取物的制备工艺见文献(付志文等。不同加工工艺对桔梗浸出物及总皂苷含量的影响。中国中药杂志，2008,33(5):579)，茶提取物的生产工艺技术见文献(姜波等。四川边茶提取物对脂肪酸合酶的抑制作用。中国科学院研究生院学报，2007,24(3):291)，槐米提取物的生产工艺技术见文献(马国刚等。槐米芦丁提取技术研究。2007,26(6):5)，葛根提取物生产工艺见文献(张喜梅等。葛根总黄酮提取工艺研究。现代食品科技，2008，24(1):42)罗布麻提取物生产工艺见文献(张素琼等。大孔树脂同步分离纯化罗布麻叶总黄酮和总鞣质的研究。中国中药杂志，2008，33(10):1144)，枸杞提取物生产工艺见文献(赵永红等。枸杞多糖的提取工艺研究。中国食品添加剂，2008，(4):73-78)，沙苑子提取物生产工艺技术见文献(庞来祥等。沙苑子中总黄酮的提取工艺研究。西北药学杂志，2008，23(4):214)。'本发明的一优选方案为，本复方制剂中的所述黄连总生物碱中的黄连素、巴马汀、黄连碱和药根碱四个生物碱重量百分比之和的优选量为40%90%，其中黄连素的含量20%以上。.本复方制剂的制备方法如下将黄连总生物碱、山楂黄酮、span-80(司盘-80)和/或span-60(司盘-60)这些植物提取物按照比例混合后，粉碎为5100目，装胶囊或者压片即可。本发明中，黄连总生物碱具有很强的降血脂活性，为本产品的主要活性成分。黄连总生物碱中黄连素、巴马汀、黄连碱和药根碱四种生物碱的含量之和30%以上，其中小檗碱含量15%以上；山楂黄酮也是降血脂的重要成分，山楂总黄酮的含量(以芦丁计算)30%以上；span-80(司盘-80)和或span-60(司盘-60)为重要的药物助剂。以下是黄连总生物碱降血脂复方产品治疗高血脂的效果比较。实验原料的制备黄连总生物碱(黄连素、巴马汀、黄连碱和药根碱四个生物碱含量50%,黄连素含量30%)40g、山楂黄酮(山楂提取物，总黄酮含量50%)40g、span-80(司盘-SO)20g，混合均匀后，粉碎到60目，装胶囊，每粒0.5克，备用。兔子降血脂实验:选取新西南大白兔50只，每天喂食高脂饲料(普通饲料加10%猪油、5%蛋黄粉和1%的胆固醇)，IO天后，检测血脂；血脂高于1(Vmle/mL的为造模成功，然后将造模成功的兔子分为三组(每组10只)。一组在喂食高脂饲料的同时灌喂蒸馏水(对照组)；一组在喂食高脂饲料的同时，灌喂药物(100mg/Kg);—组在喂食高脂饲料的同时，灌喂阿托伐它汀药物(5mg/Kg);连续灌喂30天后，测定血液中血脂含量(表1)，同时测定转氨酶含量。.*表l、降血脂实验结果(jimle/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实验结果表明，本产品的降血脂效果明显，与阿托伐它汀类似；与阿托伐它汀升高转氨酶不同，本产品还具有一定的降酶能力。由此可见，本产品具有如下优点1、本发明以黄连总生物碱为主要原料，辅以山楂总黄酮等和助剂，幵发的降血脂药物，有很好的降血脂活性，与阿托伐它汀的降血脂活性接近；同时具有降酶的能力，安全性好。2、本产品为纯中药制剂，成本低。3、与传统中药制剂不同，本产品的体积小，同时采用胶囊剂形式，克服了黄连总生物碱的苦味。具体实施方式实施例一黄连总生物碱(含黄连素、巴马汀、黄连碱和药根碱)45Kg、山楂黄酮(山楂提取物)45Kg、span-80(司盘-80)10Kg，混合均匀后，粉碎到80目，装0号胶囊，每粒0.5克。每天每人按照3克服用，可以有效降低血脂。上述原料中，黄连总生物碱中含黄连素、巴马汀、黄连碱和药根碱60%，其中黄连素含量40%;山楂总黄酮含量(按照芦丁计算)80%。实施例二黄连总生物碱(黄连素、巴马汀、黄连碱和药根碱)20Kg、山楂黄酮(山楂提取物)20Kg、span-60(司盘-60)20Kg、桔梗提取物10Kg、茶提取物5Kg、槐米提取物5Kg、葛根提取物5Kg、罗布麻提取物5Kg、枸杞提取物5Kg、沙苑子提取物5Kg，混合均匀后，粉碎到30目，压片，薄膜包衣，每粒0.5克。每天每人按照8克服用，可以有效降低血脂。上述原料中，黄连总生物碱含黄连素、巴马汀、黄连碱和药根碱80%，萁中黄连素含量40%;山楂总黄酮含量(按照芦丁计算)80%。实施例三黄连总生物碱(黄连素、巴马汀、黄连碱和药根碱)30Kg、山楂黄酮(山楂提取物)30Kg、span-60(司盘-60)10Kg、span-80(司盘-80)10Kg、茶提取物5Kg、槐米提取物5Kg、罗布麻提取物5Kg、沙苑子提取物5Kg,混合均匀后，粉碎到30目，压片，薄膜包衣，每粒0.5克。每天每人按照5克服用，可以有效降低血脂。上述原料中，黄连总生物碱含黄连素、巴马汀、黄连碱和药根碱30%,其中黄连素含量15%;山楂总黄酮含量(按照芦丁计算)30%。'实施例四黄连总生物碱(黄连素、巴马汀、黄连碱和药根碱)35Kg、山楂黄酮(山楂提取物)35Kg、span-80(司盘-60)10Kg、桔梗提取物5Kg、葛根提取物10Kg、枸杞提取物5Kg，'说合均匀后，粉碎到30目，装胶囊，每粒0.5克。每天每人按照2克服用，可以有效降低血脂。上述原料中，黄连总生物碱含黄连素、巴马汀、黄连碱和药根碱50%，其中黄连素含量25%;山楂总黄酮含量(按照芦丁计算)50%。权利要求1、黄连总生物碱降血脂复方制剂，包含以下重量百分比的原料黄连总生物碱5％～90％，山楂黄酮5％～90％，司盘-80和/或司盘-601％～50％；所述黄连总生物碱是指含黄连素、黄连碱、巴马汀和药根碱四种黄连生物碱之和30％以上，其中黄连素含量15％以上的黄连生物碱混合物；所述山楂黄酮是指以芦丁计算总黄酮含量30％以上的山楂总黄酮。2、根据权利要求1所述黄连总生物碱降血脂复方制剂，其特征在于所述复方制剂中还包括以下重量百分比的原料之一种或几种组合拮梗提取物0%50%、茶提取物0%50%、槐米提取物0%50%、葛根提取物0%50%、罗布麻提取物0%50%、枸杞提取物0%50%、沙苑子提取物0%50%。3、根据权利要求1或2所述黄连总生物碱降血脂复方制剂，其特征在于所述黄连总生物碱中的黄连素、巴马汀、黄连碱和药根碱四个生物碱重量百分比之和为30%90%，其中黄连素的含量15%以上。4、根据权利要求2所述的黄连总生物碱降血脂复方制剂，其特征在于，将所述原料按照比例粉碎后混合均匀，造粒，装胶囊或者压片即可。全文摘要本发明涉及一种黄连总生物碱降血脂复方制剂，其主要组成有黄连总生物碱为5％～90％、山楂黄酮5％～90％、span-80(司盘-80)和/或span-60(司盘-60)1％～50％；黄连总生物碱是指含黄连素、黄连碱、巴马汀和药根碱四种黄连生物碱之和30％以上，其中黄连素含量15％以上的黄连生物碱混合物；山楂黄酮是指总黄酮含量(以芦丁计算)30％以上的山楂总黄酮。将黄连总生物碱、山楂总黄酮、span-80和或span-60等原料按照比例混合后，然后粉碎后混合均匀，造粒，装胶囊或者压片即可。本产品按照每人每天1～10克的剂量服用，具有明显的降血脂效果。文档编号A61K36/734GK101485752SQ20091010321公开日2009年7月22日申请日期2009年2月20日优先权日2009年2月20日发明者叶小利,李学刚,袁吕江申请人:西南大学