专利名称：：噁嗪骈喜树碱衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物化学及医药
技术领域：
，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的噁嗪骈喜树碱衍生物及其酯的衍生物，还涉及这些衍生物的制备方法、含有这些衍生物的药物组合物和用途。
背景技术：
：喜树碱(camptothecin,CPT)是美国化学家wallMe[JAmChemSoc，1966.88(16):3888-990]在1966年首先从中国珙桐科植物喜树(camptothecaacuminate)中提取出来的一种生物碱，它依次稠合了六元内脂、吡啶酮、吡咯垸和喹啉而形成了五元稠环。CPT试验表明它对白血病和许多实体瘤有抗肿瘤活性[Fujimori,A.，Y.Fujimori,andY.Pommier,Co，"Wso"q/"啤o/sowerose/励/6"/o",/)細cfcr附age，朋iic,加/c//^o/c函//W/zea'w(im'va"'ves/my加i[y/"c//w.ca/fn'a/sJNatlCancerInst，1994.86:836-42;Verweij,J.，ro戸Jowemse//"緣"ors朋coAerwewc_ytotoc/ct/ragxEur.J.Cancer,1995.31:828-30.]，是一个天然的细胞毒化合物。通过研究，科学家发现其细胞毒活性是通过作用于拓扑异构酶I(topoisomeraseI,Topl)实现的[Hsiang,Y.，etal.,Cawpto,/zec/"z>k/wc"Z)iVL46reafo由wawwa//""ZWJ鄉o&ommwe/J,Biol.Chem,1985.260:14873-148738]。由于扑异构酶I在肿瘤细胞中均过量表达，它抑制DNA的复制和转录，并最终导致细胞的死亡，达到抗肿瘤的效果。由于其作用机理独特，已有三个药物投入市场，多个活性化合物处于临床研究阶段。伊立替康(irinotecan，CPT-ll)1994年在日本上市。对结肠癌，小细胞肺癌和白血病疗效显著[VanhoeferU.，HarstrickA.,AchterrathW.,et.al.JClinOncol,2001,19:1501];拓扑替康(topotecan)1996年5月由FDA批准上市，用作卵巢癌病人的二线治疗药物，1999年又批准其用于小细胞肺癌(SCLC)的二线治疗[Hans-GeorgLerchen,DrugsFut,2002,27，9:869]，同时对治疗复发的的头颈部癌的II期临床结果表明，拓扑替康疗效很好，对乳腺癌和肺癌，顽固性结肠癌，头颈癌和恶性神经胶质瘤有效。Belotecan是第三个上市的喜树碱类化合物2004年在韩国上市，用于治疗卵巢癌、小细胞肺癌[AhnS.K.,KimJ.M.,HongC丄DrugsFut,2000,25:1243]。除此以外，目前尚有十余种喜树碱衍生药物己进入临床试验阶段[Gordon,M.C.andJ.N.David,ATaleofTwoTumorTargets:TopoisomeraseIandTubulin.TheWallandWaniContributiontoCancerChemotherapy.J.Nat.Prod"2004.67:232-44〗。但是目前的喜树碱类化合物会产生骨髓抑制、呕吐、腹泻和血尿等副作用[Moertel,C.，etal.，P/zoye//Ww办o/cawpto^ea'"(7VU朋卿z>7加a加eWo/ac/v朋cedgcw加/"/e幼-"ot/ca"cerCancerChemotherRep,1972.56(1):95-101]，同时其水溶性差，因此提高喜树碱类衍生物的活性，降低其毒性一直是这类化合物研究的重点。
发明内容本发明的目的是提供一系列噁嗪骈喜树碱衍生物及其药学上可接受的盐。本发明的另一个目的是提供上述噁嗪骈喜树碱衍生物的制备方法。本发明还有一个目的是提供上述噁嗪骈喜树碱衍生物在制备抗肿瘤药中的应用。本发明的噁嗪喜树碱衍生物的结构通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R'表示-(CH2)nR3，其中11=0~10，n优选l、2、3、4、5。113表示氢，垸基或取代的烷基，链烯基，炔基，氰基，硝基，羟基，巯基，卤素，酰基，-NR4R5，环烷基或取代的环烷基，烷氧基，垸硫基，芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基，芳硫基或取代的芳硫基，杂芳基或取代的杂芳基；W优选氢、Cm院氧基、芳基或取代的芳基，-NR4R5，芳氧基或取代的芳氧基，杂芳基或取代的杂芳基；取代的芳基、取代的芳氧基、取代的杂芳基中的取代基独立地选自一个或两个或三个以下的基团Cw烷基、卤素、羟基、CM烷氧基。R2表示氢，-CO(R9);R9表示-(CH2)mR10，其中111=0~10，m优选l、2'、3、4、5。R"表示氢，垸基或取代的垸基，链烯基，炔基，氰基，硝基，羟基，巯基，卤素，酰基，垸氧基或取代的烷氧基，环烷基或取代的环烷基，-NR4R5，芳基或取代的芳<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>基，芳氧基或取代的芳氧基，哌嗪基或取代的哌嗪基；取代的哌嗪基为，R"选自烷基或取代的烷基，芳基或取代的芳基；R^优选自氢，芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基，哌嗪基或取代的哌嗪基；取代的芳基、取代的芳氧基中的取代基独立地选自一个或两个或三个以下的基团Cm院基、卤素、羟基、CM烷氧基，取代的哌嗪基中的R"选自芳基或取代的芳基，取代的芳基中的取代基独立地选自一个或两个或三个以下的基团Cm院基、卤素、CM卤代烷基、羟基、CM烷氧基。W和RS独立地选自氢，垸基，被羟基烷胺基取代的dV烷基，氰烷基，环垸基，芳基，杂芳基；或者114和115独立地选自氢，垸基，被羟基垸胺基取代的低级烷基，氰烷基，环烷基，芳基和杂芳基且与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环基。除非另外说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面讨论的含义"烷基"表示l-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如"l-20"，是指该基团，此时为垸基，可以含l个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。含1—4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级垸基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，垸基为有l-4个碳原子的低级垸基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。当是取代的垸基时，该取代基优选是一或多个，更优选l-3个，最优选1或2个取代基，它们独立地优选自以下的基团卤素、羟基、低级烷氧基、芳基或取代的芳基、芳氧基或取代的芳氧基、杂芳基或取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基、杂脂环基或取代的杂脂环基、-NR4R5、-(CO)R6和-(CO)NR7118，其中W和RS定义同上，RS是选自氢，羟基，烷氧基和芳氧基，R、口R8独立地选自由氢，烷基或芳基，或者R"和R8与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。"环烷基"表示全部为碳的单环或稠合的环("稠合"环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的7l电子系统，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己垸、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环垸基可为取代的和未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个各自选自以下的基团，包括烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷巯基、芳巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基，C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、氨基和-NR4115，其中W和RS定义同上。"链烯基"表示由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，包括但不限于乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、l-、2-或3-丁烯等。"炔基"表示由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上所定义的烷基。代表性实例包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-、2-或3-丁炔基等。"芳基"表示1至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的;r电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由低级烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、低级烷基硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(0)-、R4S(0)2-、-C(O)OR4、R"C(0)0-和-NI^RS的组合，114和115定义同上。优选地，芳基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、卤代烷基、低级烷氧基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二垸基胺基、羧基或N-磺酰氨基。"杂芳基"表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、'O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的兀电子系统。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个，独立地选自以下基团，包括低级烷基、卤代垸基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、低级垸基硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(0)-、R4S(0)2-、-c(O)OR4、r4c(0)0-和-NR4r5的组合，其中114和115定义同上。优选的杂芳基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级垸基、卤代垸基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。"杂脂环基"表示单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)x(其中x是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的兀电子系统。末取代的杂脂环基的非限制性实例有吡咯垸基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪子基等。杂脂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个、更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自以下基团，包括低级烷基、卤代烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷基硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(0)-、R4S(0)2-、-C(O)OR4、R4C(0)04n-NR4R5，其中R"和RS定义同上。优选地，杂脂环基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级垸基、卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。"杂环基"表示3到8个环原子的饱和环状基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C，其中一个或两个C原子可以可选地被羰基代替。杂环基的环可以可选地独立地被一个、两个或三个取代基取代，取代基选自低级垸基，或被一个或两个羧基或酯基取代的低级烷基、卤代垸基、氰基垸基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基胺基、二垸基胺基、芳烷基、杂芳烷基和-COR(其中R是烷基)。更具体地，术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、吡咯烷基、吗啉代基、硫代吗啉代基、硫代吗啉代-l-氧化物、硫代吗啉代-l,l-二氧化物、4-乙氧羰基哌嗪子基、3-氧代哌嗪子基、2-咪唑啉酮、2-吡咯垸酮、2-氧代高哌嗪子基、四氢嘧啶-2-酮及其衍生物。优选地，杂环基团可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级垸基、被羧基或酯基取代的低级烷基、羟基、单或二烷基胺基。"羟基"表示-OH基团。"烷氧基"表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。"芳氧基"表示-O-芳基和-O-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。"卤代垸氧基"表示-O-(卤代烷基)。代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三溴甲氧基等。"巯基"表示-SH基团。"烷硫基"表示-s-(未取代的垸基)和-s-(未取代的环垸基)。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。"芳硫基"表示-S-芳基和-S-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、嘧啶硫基等及其衍生物。"酰基"表示-C(O)-R'基团，其中R'是选自以下基团氢、未取代的低级烷基、卤代低级垸基、未取代的环垸基，可选地被一或多个、优选被l、2或3个选自未取代的低级烷基、卤代低级烷基、未取代的低级垸氧基、卤素和-NI^RS基团的取代基取代的芳基，其中114和115定义同上，可选地被一个或多个、优选被l、2或3个选自未取代的低级烷基、卤代低级烷基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NRSRS基团的取代基取代的杂芳基(通过环碳原子键合)，以及可选地被一个或多个、优选被K2或3个选自未取代的低级垸基、卤代低级烷基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NR"RS基团的取代棊取代的杂脂环基(通过环碳原子键合)，代表性的酰基包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。"醛"表示其中R'是氢的酰基。"硫代酰基"表示-C(S)-R'基团，其中R'定义同上。"酯基"表示-C(O)O-R'基团，其中R'定义同上，但是R'不能是氢。"乙酰基"表示-C(0)CH3基团。"卤素"表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。"三卤甲磺酰基"表示X3CS(-0)2基团，其中x是如上所定义的卤素。"氰基"表示-CN基团。"S-磺酰氨基"表示-S(0)2NRARS基团，其中W和R纟定义同上。"N-磺酰氨基"表示-NR4S(0)2R5基团，其中R"和115定义同上。"0-氨基甲酰基"表示-OC(0)NI^R8基团，其中117和R8定义同上。"N-氨基甲酰基"表示R"OC(0)NRS-基团，其中114和RS定义同上。"0-硫代氨基甲酰基"表示-OC(S)NI^RS基团，其中117和RS定义同上。"N-硫代氨基甲酰基"表示R4OC(S)NRS-基团，其中R4和R5定义同上。"氨基"表示-NH2基团。"C-酰氨基"表示-C(0)NR"RS基团，其中114和RS定义同上。"N-酰氨基"表示WC(0)NRS-基团，其中114和R5定义同上。"硝基"表示-N02基团。"卤代垸基"表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被一个或多个相'同或不同的卤原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CC1^。"羟基垸基"表示垸基，优选如上所定义的低级烷基，它被一个、两个或三个羟基取代，例如羟甲基、l-或2-羟基乙基、1,2-、1，3-或2,3-二羟基丙基等。"芳烷基"表示烷基，优选如上所定义的低级垸基，它被如上所定义的芳基取代，例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基及其衍生物。"杂芳垸基"表示烷基，优选如上所定义的低级垸基，它被杂芳基取代，例如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-((^112)3咪唑基等及其衍生物。"单烷基胺基"表示基团-NHR，其中R是如上所定义的烷基或未取代的环烷基，例如甲胺基、(l-甲基乙基)胺基、环己胺基等。"二烷基胺基"表示基团-NRR，其中每个R独立地是如上所定义的烷基或未取代的环垸基，例如二甲胺基、二乙基胺基、N-甲基环己基胺基等。"氰烷基"表示1或2个氰基取代的如上定义的未取代的烷基，优选为未取代的低级烷基。具有相同分子式但是原子键合性质或顺序或者原子空间排列不同的化合物称为"异构体"。原子空间排列不同的异构体称为"立体异构体"。彼此是不可叠加镜象的立体异构体被称为"光学异构体"。当化合物具有不对称中心时，例如它与四个不同的基团键合，可以存在一对光学异构体。光学异构体可以以它的不对称中心的绝对构型为特征，可以用R-和S-顺序规则加以描述，或者通过这类方式加以描述，其中分子围绕偏振光的平面旋转，被命名为右旋或左旋(也就是分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以存在单一的光学异构体或其混合物。含有等比例光学异构体的混合物被称为"外消旋体"。本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；这类化合物因此可以被制成单个的(R)-或(S)-光学异构体或其混合物。除非有相反指示，说明书和权利要求书中对特定化合物的说明或命名包括单个的光学异构体及其混合物，其外消旋体或其它。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的(参见"AdvancedOrganicChemistry"第4版第4章内容，J.March,JohnWileyandSons,NewYork,1992)。"可选"或"可选地"意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生和不发生的场合。例如，"杂芳基可选地被一个或两个取代基取代"意味着杂芳基的取代基可以但不必是一个，该说明包括杂芳基被一个取代基取代的情形和杂芳基被两个取代基取代的情形。本发明还包括通式I化合物的药学上可接受的盐。"药学上可接受的盐"表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括(1)与酸成盐，通过母体化合物的反应碱(例如可以利用的氨)与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、Y-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-l-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。适合的盐例如包括乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐等。(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。"药用组合物"指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。"药学上可接受的载体"指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。"赋形剂"指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括(不局限于)碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。本发明还公开了含有通式I的药物组合物，该组合物含有通式I化合物及药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体是惰性的，如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。所述组合物的剂型可以是片剂、胶囊、锭剂、液体溶液或悬浮液；直肠剂型如栓剂；非肠道途径如肌内、静脉、皮内或皮下给药以及脂质体。本发明的化合物一般的剂量为0.01-500mg/kg，也可根据病情的轻重偏离这个范围。本发明的部分化合物结构式如下<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>37,CH3—CH2CH2N、CH3H38H39H3COH40—CH2CH2CH2OCH3H41—CH2CH=CH2H42H43上a/~^/""X/44cf34546h3co47丄a/~^4849丄a/~/^X50CH2CH3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>具体实施例方式以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。合成步骤(l):R1反应条件a口多聚甲醛，R'NH2，1，4-二氧六环，N2，7090。C，2-6小时；或反应条件a2:多聚甲醛，R'NH2，1，4-二氧六环，N2,70~90°C，2-6小时后继续加热至回流，7-48小时；实验部分01.2-苄基-2，3-二氢-lH-[l，3]噁嗪并I5，6-i卜喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入苄胺29.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下9(TC反应2h，然后再加入IO-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流，继续反应10h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末55.6mg(0.112mmo1)，收率82.0%。Mp:225。C(dec).'HNMR(DMSO-d6):S8.42(s,1H,7-H)，7.97(d,1H,/=9.3Hz,12-H)，7.27-7.42(m,7H,11-H,14-HandAr-H),6.46(s,1H,20-OH),5.40(s,2H，10-OCH2N)，5.17(s，2H,17-H),5.03(s,2H，5-H)，4.33(s，2H,9-CH2),3.96(s,2H,NCH2Ph),1.87(m,2H,19-H),0.88(t,3H,/=7.20Hz,18-H),04.2-甲基-2，3-二氢-111-[1，3噁嗪并[5，6"-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入甲胺17.0mg(0.548mmo1)、多聚甲醛16.5mg(1.10mmol)和l,4-二氧六环20ml，N2保护下70'C反应2h，然后再加入IO-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，继续反应4h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=5:1(v/v),得浅黄色粉末42.7mg(0.102mmo1)，收率74.4%。Mp:291。C(dec).'H雨R(DMS0-d6):58.50(s，1H,7-H),7.97(d，1H,/=9.3Hz,12-H),7.48(d,1H,/=9.3Hz，12-H)，7.29(s,1H，14-H),6.50(s,1H，20-OH),5.42(s,2H，10-OCH2N)，5.25(s，2H，17-H)，4.93(s,2H,5-H),4.33(s,2H,9-CH2),2.56(s,3H，NCH3)，1,87(m,2H，19-H),0.88(t,3H,^7.20Hz,18-H).06.2-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-111-1，3噁嗪并[5，6-1-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入对甲基苯胺29.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流，继续反应10h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末50.5mg(0.102讓o1)，收率74.6%。Mp:222。C(dec).NMR(DMS0-d6):58.72(s，1H,7-H),7.98(d，1H，/=9.3Hz,12邻，7.38(d,1H,J=9.3Hz,11-H),7.33(d,IH,14-H)，7,05-7.25(m，4H,NC6H4)，6.54(s,IH,20-OH),5.61(s,2H,10-OCH2N),5.47(s，2H,17-H),5.3I(s,2H，5-H),5.06(s，2H,9-CH2)，2.23(s,3H,C6H4CH3)，L93(m，2H，19邻，0.93(t,3H,/=7.20Hz,18-H).07.2-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-111-[1，3噁嗪并5，6"1-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入对甲氧基苯胺33.7mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流，继续反应8h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末52.1mg(0.102mmo1),收率74,2%。Mp:244。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):58.66(s，1H,7-H),7.94(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.35(d，1H，/=9.3Hz,ll-H),7.28(d,1H,14-H),6.80-7.13(m，4H,NC6H4),6.50(s，1H,20-OH),5.51(s,2H,10-OCH2N)，5.41(s，2H，17-H),5.26(s,2H,5-H),4.98(s,2H,9-CH2),3.65(s,3H，NC6H4OCH3)，1.87(m,2H,19-H)，0.88(t,7.20Hz，18-H).08.2-(3-甲基苯基)-2，3-二氢-111-[1，31噁嗪并[5，6"1-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入间甲基苯胺29.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流，继续反应10h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末56.4mg(0.114mmo1)，收率83.2%。Mp:215。C(dec).'H画R(DMS0-d6):S8.66(s，1H,7-H),7.92(d,1H,/=9,3Hz,12-H),7.33(d,1H，J=9.3Hz，ll-H)，7.25(d,1H,14-H),6.68-7.08(m，4H,NC6H4)，6,46(s,1H，20-OH)，5.55(s，2H，10-OCH2N),5.38(s,2H,17-H),5.23(s,2H,5邻,5.02(s,2H,9-CH2)，2.21(s,3H,NC6H4CH3):1.83(m,2H，19邻，0.84(t,3H,h7.20Hz，18-H).09.2-(2-甲基苯基)-2，3-二氢-111-[1，3噁嗪并[5,6"-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入邻甲基苯胺29.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流，继续反应8h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末51.0mg(0.103腿o1)，收率75.0%。Mp:214。C(dec).'HNMR(DMS0陽d6):S8.59(s,1H，7-H)，7.98(d,1H,J:9.3Hz,12-H),7.42(d，1H,■/=9.3Hz,ll-H),6.99-7.28(m，5H，14-HandNC6H4),6.50(s，1H，20-OH),5.41(s,2H,10-OCH2N)，5,35(s，2H，17-H),5.22(s,2H,5-H)，4.82(s，2H,9-CH2),2.43(s,3H,NC6H4CH3):1.86(m,2H,19-H),0.88(t,3H，/=7.20Hz,18-H).10.2-(4-氯苯基)-2，3-二氢-111-11，3噁嗪并15，6"-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入对氯苯胺34.8mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流，继续反应16h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末49.5mg(O扁腿ol)，收率70,2°/。。Mp:228。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8,75(s,1H,7-H),8.02(d，1H,/=9.3Hz,12-H),7.23-7.51(m,6H,11-H,14-HandNC6H4),6.56(s，1H,20-OH),5.66(s，2H,10-OCH2N)，5.48(s,2H,17-H),5.33(s,2H,5-H)，5.13(s,2H,9-CH2)，1.94(m,2H,19-H)，0.95(t,3H,/=7,20Hz,18-H).11.2-(2，4-二甲基苯基)-2，3-二氢-111-[1,3噁嗪并[5，6"-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入2，4-二甲基苯胺33.2mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下卯。C反应2h,然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流，继续反应llh。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末47.8mg(0.094mmo1)，收率68.8%。Mp:189'C(dec).'H画R(CDC13):58.13(s,1H,7陽H),8.02(d,1H,J=9.3Hz,12-H),7.61(s，IH,14-H),7.40(d，IH，J=9.3Hz,11-H),6.84-7.13(m，3H，NC6H3),5.76(s，IH,oneprotonof17-H)，5.25-5.32(m,5H，oneprotonof17-H,5-Hand10-OCH2N)，4.75(s,2H,9-CH2),3.78(s，IH,20-OH),2.43(s，3H,NC6H3CH3)，2.27(s,3H,NC6H3CH3)，1.88(m，2H,19-H),1.04(t，3H,J=7.20Hz,18-H).12.2-(2-氯苯基)-2，3-二氢-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i卜喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入邻氯苯胺34.9mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流，继续反应14h。反应完毕后冷却，过滤，蒸千滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=10:1(V/V),得浅黄色粉末52.2mg(O.lOlmmol)，收率73,9%。Mp:216。C(dec).NMR(DMSO-d6):S8.57(s,1H，7-H)，8.00(d,1H,9.3Hz,12-H),7.10-7.51(m,6H,11-H,14-HandNC6H4),6.49(s,IH,20-OH),5.45(s，2H，10-OCH2N)，5.41(s，2H,17-H),5.24(s,2H，5-H)，4.94(s，2H,9-CH2),1.87(m,2H,19-H)，0.88(t，3H，■/=7.20Hz，18-H).13.2-(2，5-二甲基苯基)-2，3-二氢-111-[1，3噁嗪并[5，6"-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入2，5-二甲基苯胺33.2mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流，继续反应14h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末45.8mg(0.090mmo1)，收率65.9%。Mp:22(TC(dec).NMR(DMSO-d6):58.58(s,1H，7-H)，8.00(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.44(d，1H，■/=9.3Hz，ll-H)，6.86-7.28(m，4H,14-HandNC6H3),6.47(s，1H,20-OH),5.40(s，2H,10-OCH2N),5.33(s,2H，17-H)，5.21(s,2H,5-H),4.79(s,2H,9-CH2)，2.38(s,3H,NC6H3CH3):2.10(s,3H,NC6H3CH3),1.87(m,2H,19-H),0.88(t,3H,/=7.20Hz,18-H).14.2-(3-氯-4-氟苯基)-2，3-二氢-111-1，3噁嗪并[5，64-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入3-氯-4-氟苯胺39.9mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流，继续反应22h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末43.4mg(O豫mmol)，收率59.4%。Mp:218。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8.68(s,1H,7陽H)，7.97(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.15-7.50(m,5H,11-H,14-HandNC6H3)，6.50(s,1H，20-OH),5.58(s，2H，10-OCH2N)，5.41(s,2H,17-H),5.28(s,2H,5-H),5.06(s，2H，9-CH2),1.86(m,2H,19陽H)，0.88(t，3H,/=7.20Hz，18-H).15.2-苯基-2，3-二氢-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i卜喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入苯胺25.5mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入IO-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流，继续反应10h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末52.9mg(O.llmmol)，收率80.0%。Mp:228'C(dec).'HNMR(DMSO-d6):S8.70(s,1H,7-H)，7.94(d，1H，J=9.3Hz，12陽H)，7.35(d,1H,/=9.3Hz，ll-H),6.87-7.28(m,6H,14-HandNC6H5),6.50(s,1H,20-OH),5.61(s，2H,10-OCH2N),5.42(s,2H,17-H),5.27(s，2H,5-H),5.06(s，2H，9-CH2),1.87(m,2H,19-H),0.88(t,3H》7.20Hz,18-H).16.2-(2-乙基苯基)-2，3-二氢-lH-l，3I噁嗪并[5，6-i-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入2-乙基苯胺33.2mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流，继续反应llh。反应完毕后冷却，过滤，蒸千滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末48.4mg(0.095mmo1)，收率69.5%。Mp:。C(dec).'HNMR(DMSO-d6):S8.55(s,1H，7-H)，7.98(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.43(d，1H,/=9.3Hz,ll-H)，7.28-7,05(m,5H，14-HandNC6H4),6.48(s，1H，20-OH)，5.40(s,2H,10-OCH2N),5.3l(s，2H,17-H)，5,21(s,2H,5-H),4.79(s,2H,9-CH2),2.83(m，2H，NC6H4CH2),1.87(m,2H,19-H),1.27(m,3H，NC6H4CH2CH3),0.88(t，3H力7.20Hz,18-H).17.2-(2-甲氧基苯基)-2，3-二氢-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i卜喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入2-甲氧基苯胺33.7mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下卯。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流，继续反应14h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=10:1(v/v)，得浅黄色粉末49.1mg(0.096mmo1)，收率70.2%。Mp:167。C(dec).''HNMR(DMS0-d6):58.58(s,1H，7-H)，7.97(d,1H，/=9.3Hz,12-H),7.38(d,1H，■/=9.3Hz,ll-H),7.28(d,1H,14-H)，6.72-7.10(m,4H,NC6H4)，6.50(s，1H,20-OH),5.43(s,2H，10-OCH2N)，5.41(s,2H,17-H),5.25(s,2H,5-H),4.89(s,2H，9-CH2),3.89(s,3H,NC6H4OCH3),1.87(m，2H,19邻，0.88(t,3H，</=7.20Hz,18-H).18.2-(3-溴苯基)-2，3-二氢-111-1，3噁嗪并[5，6"-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入3-溴苯胺46.8mg(0.274mmol)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)禾卩1,4-二氧六环20ml，N2保护下90°C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流，继续反应34h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末50.9mg(O農匪ol)，收率66.4%。Mp:222。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):58.71(s,1H,7-H)，7.96(d,1H,/=9.3Hz，12-H),7.03陽7.45(m,6H，ll墨H,14-HandNC6H4)，6.50(s，1H,20-OH)，5.61(s,2H，10-OCH2N)，5.42(s，2H，17-H),5.28(s,2H,5-H),5.08(s,2H,9-CH2),1.87(m，2H,19-H)，0.89(t,3H，J=7.20Hz,18-H).19.2-(3，4-二甲基苯基)-2，3-二氢-111-[1，3噁嗪并[5，6"-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入3，4-二甲基苯胺33.2mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流,继续反应10h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末44.8mg(0.088mmo1)，收率64.5%。Mp:238。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8.70(s,1H，7-H)，7.96(d,lH,J-9.3Hz,12-H)，7.38(d,1H,7=9.3Hz,U-H)，7.27(s,1H,14-H)，6.89-7.04(m,3H,NC6H3)，6.50(s,IH,20-OH),5.56(s,2H,10-OCH2N),5.43(s,2H,17-H),5.29(s,2H,5-H)，5.02(s,2H,9-CH2),2.15(s,3H，NC6H3CH3):2.09(s，3H,NC6H3CH3),1.87(m,2H,19-H),0.88(t,3H;t/=7.20Hz,18-H).20.2-(2，3，4-三氟苯基)-2,3-二氢-111-[1，3噁嗪并5，6"-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入2，3,4-三氟苯胺40.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1),升高温度至回流，继续反应46h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末42.8mg(0.080mmo1)，收率58.6%。Mp:236。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):58.61(s，1H,7-H)，8.00(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.42(d,1H,/=9.3Hz,ll-H),6.95-7.35(m,3H,14-HandNC6H2)，6.50(s,1H,20-OH),5.45(s，2H，10-OCH2N),5.41(s,2H，17-H),5.24(s,2H,5國H),4,97(s，2H,9-CH2),1.86(m,2H，19-H),0.88(t,3H,7.20Hz，18-H).21.2-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-111-[1，3噁嗪并[5，6"-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入2，4-二氟苯胺35.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1),升高温度至回流,继续反应28h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(V/V),得浅黄色粉末40.8mg(0.079mmo1)，收率57.9%。Mp:225。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8.61(s,1H,7-H),8.00(d，1H,/=9.3Hz,12-H),7.42(d,1H,/=9,3Hz,ll-H),6.92-7.35(m,4H，14-HandNC6H3)，6.50(s，1H,20-OH),5.41(m,4H,17-Hand10-OCH2N)，5.25(s，2H,5-H),4.93(s，2H,9-CH2),1.86(m,2H，19-H),0.88(t,3H,/=7.20Hz，18-H).26.2-(2，4-二氯苯基)-2，3-二氢-111-[1，3噁嗪并[5，6-1]-喜树碱'在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入2，4-二氯苯胺44.1mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流,继续反应28h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末43.9mg(0.08Ommo1)，收率58.6%。Mp:226。C(dec).NMR(DMS0-d6):S8.63(s，1H,7-H)，8.07(d,1H，/=9.3Hz,12-H),7.22-7.71(m，5H，11-H,14-HandNC6H3)，6.56(s,1H,20-OH),5.48(m,4H，17-Hand10-OCH2N),5.31(s,2H,5-H),5.00(s,2H,9-CH2),1.92(m,2H,19-H),0.94(t，3H,h6.9Hz,18-H).27.2-(4-甲氧基苄基)-2，3-二氢-111-[1，31噁嗪并[5，6"-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50m三颈瓶中加入4-甲氧基苄胺37.5mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流,继续反应46h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(V/V),得浅黄色粉末59.3mg(0.113mmo1)，收率82.5%。Mp:234。C(dec).NMR(DMS0-d6):S8.43(s,1H,7-H),7.98(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.41(d,1H,/=9.3Hz,ll-H),6.90-7.20(m，5H,14-HandNCH2C6H4),6.51(s,1H，20-OH)，'5.41(s，2H，10-OCH2N),5.29(s,2H,17-H),5.01(s，2H,5-H)，4.31(s,2H,9-CH2),3.87(s,2H,NCH2C6H4):3.75(s,3H,NCH2C6H4OCH3),1.87(m,2H，19-H)，0.88(t，3H,/=7.05Hz，18-H).28.2-丁基-2，3-二氢-111-1，3噁嗪并5，6"-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入丁胺40.0mg(0.548mmo1)、多聚甲醛33.0mg(1.10mmol)和l,4-二氧六环20ml，N2保护下70'C反应2h，然后再加入IO-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，继续反应4h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=10:1(v/v)，得浅黄色粉末47.0mg(0.102mmo1)，收率74.5%。Mp:222。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8.59(s，1H,7-H),8.01(d,1H,/=9.3Hz,12-H)，7.41(d,1H,■/=9.3Hz,12-H),7.34(s,1H,14-H),6.57(s，1H,20-OH),5.48(s，2H,10-OCH2N)，5.29(s,2H,17-H),5.05(s,2H,5-H),4.42(s,2H,9-CH2)，2,78(t,2H，=7.20Hz，NCH2),1.92(m,2H,19-H),1.61(m,2H,NCH2CH2),1.43(m,2H,NCH2CH2CH2),0.88-0.98(m，6H,18-HandNCH2CH2CH2CH3).29.2-乙基-2，3-二氢-111-[1，31噁嗪并[5，6-1-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入乙胺24.7mg(0.548mmo1)、多聚甲醛33.0mg(1.10mmol)和l,4-二氧六环20ml，N2保护下7(TC反应2h，然后再加入IO-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，继续反应4h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=10:1(v/v)，得浅黄色粉末45.9mg(0.106mmo1)，收率77.5%。Mp:254。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):S8.60(s，1H,7-H),8.01(d,lH,J:9.3Hz,12-H),7.43(d,1H,_7=9.3Hz,12-H),7.35(s，1H,14-H),6.58(s,1H,20-OH),5.49(s,2H,10-OCH2N),5.30(s,2H,17-H),5.07(s,2H，5-H),4.44(s,2H,9-CH2),2.85(m,2H,NCH2),L93(m,2H,19-H),1.22(t，3H,J=7.05Hz，NCH2CH3),0.95(t,3H，/=7.05Hz，18-H).31.2-(2，5-二氯苯基)-2，3-二氢-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i卜喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入2，5-二氯苯胺44.1mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h,然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流,继续反应36h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末56.5mg(0.103mmo1)，收率75.0%。Mp:231'C(dec).'H画R(DMS0-d6):58.57(s，1H,7-H),8.02(d,1H,/=9.3Hz，12-H),7.17-7.55(m,5H,ll國H,14-HandNC6H3),6.51(s,1H，20-OH)，5.46(s，2H,10-OCH2N),5.41(s,2H,17-H),5.24(s,2H,5-H),4,97(s,2H,9-CH2),1.87(q,2H,/=7.2Hz,19國H)，0.88(t，3H,/=7.2Hz,18-H).33.2-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氢-111-[1，3噁嗪并5，6"-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入2，3-二氯苯胺44.1mg(0.274mmo1)、多聚甲酸16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流，继续反应42h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末42.3mg(0.077醒o1)，收率56,5%。Mp:233。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):58.56(s,1H,7-H)，8.01(d,1H,/=9.3Hz,12-H),7.24-7.45(m,5H,ll-H，14-HandNC6H3),6.50(s,1H,20-OH),5.45(s,2H,10-OCH2N),5.40(s,2H,17-H),5.22(s,2H,5-H)，4,95(s，2H,9-CH2)，1.87(m,2H,19-H),0.87(t,3H,/=7.2Hz，18-H).35.2-(4-氟苄基)-2，3-二氢-111-[1，3噁嗪并[5，6斗喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入4-氟苄胺34.3mg(0.274mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.548mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，升高温度至回流,继续反应6h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末59.0mg(0.115mmo1)，收率84.2%。Mp:212。C(dec).NMR(DMS0-d6):S8.41(s,1H,7-H),7.97(d,1H,J"=9.3Hz，12-H),7.15陽7.44(m,6H,ll-H,14-HandNCH2C6H4),6.50(s,IH,20-OH),5.51(s,2H,10-OCH2N),5.28(s，2H,17-H),5.03(s,2H,5-H),4.3l(s，2H,9-CH2),3.94(s，2H,NCH2C6H4),1.82(m,2H,19-H),0.88(t，3H,J"=7.20Hz,18-H).36.2-丙基-2,3-二氢-111-[1，3噁嗪并[5，6"-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入丙胺32.3mg(0.548mmo1)、多聚甲醛33.0mg(U0mmol)和l,4-二氧六环20ml，N2保护下70'C反应2h，然后再加入IO-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，继续反应4h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=10:1(v/v),得浅黄色粉末44.3mg(0.099mmo1)，收率72.2%。Mp:243。C(dec).NMR(DMS0-d6):58.27(s,1H,7-H),7.69(d,1H，/=9.3Hz,12-H),7.11(d,1H,/=9.3Hz，12-H)，7.03(s,1H,14-H)，6.26(s,1H,20-OH),5.17(s,2H,10-OCH2N),'4.98(s，2H,17-H),4.75(s,2H，5-H)，4.11(s,2H,9-CH2),2.44(t,2H,/=7.35Hz，NCH2),1.61(m,2H,19-H)，1.34(m，2H,NCH2CH2),0.67-0.62(m,6H，18-HandNCH2CH2CH3).37.2-(二甲胺基乙基)-2，3-二氢-111-1，3噁嗪并[5，6"1-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入N,N-二甲基乙二胺48.2mg(0.548mmo1)、多聚甲醛33.0mg(1.10mmol)和l，4-二氧六环20ml，N2保护下70。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.137mmo1)，继续反应5h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿甲醇=10:1(v/v)，得浅黄色粉末35.7mg(0.075mmo1)，收率54.6%。Mp:125。C(dec).'HNMR(DMS0-d6):58.51(s,1H,7-H),7.96(d，1H,/=9.3Hz,12-H),7.37(d,1H,■/=9.3Hz,ll-H),7.28(s,1H,14-H),6.51(s，1H,20-OH),5.41(s，2H,10-OCH2N)，5.24(s，2H,17-H),5.00(s,2H，5-H),4.40(s，2H，9-CH2),2.84(t,2H,/=6.6Hz，NCH2),2.54(t,2H,J=6急,NCH2),2.17(s,6H,2NCH3),1.87(m，2H,19-H),0.89(t,3H,/=7.2Hz,18-H).38.2-(2-(苯基)-乙基)-2，3-二氢-111-1，31噁嗪并[5，6"-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入(3苯乙胺33.2mg(0.27mmo1)、多聚甲醛33.0mg(l.lmmol)和l，4-二氧六环15ml，Nz保护下，90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.14mmo1)，升高温度至回流，继续反应10h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(V/V),得浅黄色粉末46.8mg(0.09mmo1)，收率68.8%。Mp:177-180。C(dec),^NMR(CDCb):58.09(s,1H,7-H),8,01(d，1H,/=9.4Hz,12-H)，7.61(s,1H,14-H)，7.35(d,1H,■/=9.3Hz，ll-H),7.17-7.30(m,5H,Ar-H)，5.74(d,lH,J=16.3Hz,17-H),5.30(d,lH,16.3Hz,17-H),5.26(s,2H,10-OCH2N),5.02(s,2H,5-H),4,37(s,2H,9-CH2),3.80(s，1H,20-OH),3.11(t,2H,/=7.5Hz，NCH2),2.95(t,2H,Ar-CH2)，1.89(m,2H,19-H),1.04(t,3H,^7.4Hz,18-H).39.2-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)-2，3-二氢-111-[1，3噁嗪并[5，6-1-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺45mg(0.27mmo1)、多聚甲醛16.5mg(0.55腿ol)和1,4-二氧六环15ml,Nz保护下，90°C反应2h,然后加入10-羟基喜树碱50g(0.14mmo1)，升高温度至104'C,继续反应6.5h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末53.7mg(O.lOmmol),收率72.5%。Mp:205'C(dec).'HNMR(CDC13):S8.19(s,1H,7邻，8.02(d，1H，/=9.3Hz,12-H),7.62(s,1H,14-H)，7.37(d，1H,/=9.3Hz,ll-H)，6.90-7.03(m，3H，Ar-H)，5.75(d，lH，/=17.1Hz，17-H)，5.30(d,lH，《/=17.1Hz，17-H)，5.19(s,2H,10-OCH2N)，5.08(s，2H，5-H),4.59(s,2H，9-CH2),4.27(t,2H,J=5.4HzAr-0-CH2),3.82(s,3H,OCH3),3.75(s,lH，20-OH),3.3l(t，2H,N-CH2),1.89(m，2H，19-H)，1.05(t，3H,18-H)40.2-(3-甲氧基丙基)-2，3-二氢-111-[1，3噁嗪并[5，6-1]-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入3-甲氧基丙胺24mg(0.27mmo1)、多聚甲醛30mg(0.56mmol)和l，4-二氧六环10ml，N2保护下，90。C反应2h，然后加入10-羟基喜树碱50mg(0.14mmo1)，104'C继续反应21.5h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末10.9mg(0.023腿o1)，收率16,6%。Mp:215-221。C(dec).&NMR(CDC13):S8.08(s,1H,7-H)，7.94(d，1H,J=9.3Hz，12-H),7.54(s,1H，14-H)，7.27(d,1H,9.0Hz，ll-H)，5.67(=18.9Hz,17-H),5.23(d，lH,J=18.9Hz，17-H),5.19(s，2H,10-OCH2N),4.92(s，2H，5-H)，4.29(s,2H,9-CH2),3.74(s，lH,20-OH),3.47(t,2H,J=13.2HzCH30-CH2)，3.26(s，3H,0-CH3)，2.85(t,3H,^6.9Hz,N-CH2),L83(m,2H,19墨H)，0.97(UH,18-H)41.2-(烯丙基)-2，3-二氢-111-[1,3]噁嗪并[5，6-1-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入丙烯胺34mg(0.60mmo1)、多聚甲醛34.8mg(1.16mmol)和l，4-二氧六环10ml，Nz保护下，9(TC反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.14mmo1)，升高温度至104'C，继续反应26h。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v)，得浅黄色粉末23.1mg(0.052mmo1)，收率37.7%。Mp:260-262。C(dec).^NMR(CDC13):S8.19(s,1H,7-H),7.94(d,1H,J=9.3Hz,12-H)，7.54(s,1H,14-H),7.28(d,1H，J=9.3Hz，ll-H),5.85(m,lH,=C-H),5.67(d,lH,7=18.9Hz,17-H)，5.22(d,118.9Hz，17-H),519(s,3H，10-OCH2N，=C-H),515(s,1H，=C-H)，4.93(s,2H,5-H)，4.29(s,2H，9-CH2),3.86(s,lH,20-OH),3.39(s，2H，N-CH2)，1.82(m，2H,19-H),0.97(t，3H，弁6.9Hz，18-H)42.2-(2-呋喃甲基)-2，3-二氢-111-[153噁嗪并[5，6-1-喜树碱在装有回流冷凝管，干燥管，温度计的50ml三颈瓶中加入2-呋喃甲ff安27mg(0.27mmo1)、多聚甲醛17mg(0.54mmol)和l，4-二氧六环15ml，Nz保护下，90。C反应2h，然后再加入10-羟基喜树碱50mg(0.14mmo1),升高温度104'C，继续反应rOh。反应完毕后冷却，过滤，蒸干滤液，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=20:1(v/v),得浅黄色粉末57.7mg(0.12mmo1)，收率86.6%。Mp:227-230°C(dec).画R(CDC13):58.05(s,lH，7-H),7.96(d，1H,/=9.3Hz，12-H),7.55(s，lH,14陽H)，7.38(s，1H，0-CH=)，7.28(d，1H,>/=9.3Hz,11-H),6.29(s，lH,fUran),6.21(s,lH,ftiran)，5.67(d,lH,/=17.3Hz，17-H),5.22(d,1H，J=17.3Hz，17-H)，5.03(s,2H，10-OCH2N),4.95(s,2H，5-H),4.32(s,2H,9-CH2)，3.93(s,2H,N-CH2)，3.63(s，lH，20-OH),1.86(m，2H，19-H),0.97(t,3H，J-7.2Hz)合成步骤(2):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>反应条件b:羧酸，EDCI，DMAP，CH2C12，室温，12-24小时'43.2-苄基-2，3-二氢-lH-[l，31噁嗪并[5，6-i-喜树碱-20(S)-O-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l--丙在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-苄基-2,3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱50mg(0.101mmo1)、3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l-]-丙酸53.3mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的无水二氯甲烷。反应混合物在室温搅拌12h,将反应液用50ml的二氯甲烷稀释，然后依次用0.1mol/ml盐酸(15mlx2)、饱和Na2HC03溶液(15mlx2)和饱和食盐水溶液(15mlx2)洗涤，无水Na2S04干燥，过滤除去Na2S04后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淡黄色粉末56.6mg(0.0764mmo1)，收率75.6%。'HNMR(CDC13):8.04(s,lH，7-H),7.86(d，1H,■/=9.3Hz,12-H)，7.42~7.21(m,7H,11-H,14-HandAr-H),6.73(m,4H,Ar-H)，5.70(d,1H,/=17.1Hz,17-H),5.38(d,1H,/=17.1Hz,17-H)，5.20(s,2H,10-OCH2N)，5.02(s，2H,5-H)，4.33(s,2H，9-CH2),4.00(s,2H,NCH2C6H5)，3.75(s，3H,OCH3)，3.08(m,4H,20-OOCCH2CH2),2.80~2.66(m，8H,NCH2CH2N),2.22(m，2H,19-H),0.98(t,3H,/=7.5Hz,18-H).44.:2-苄基-:2，3-二氢-lH-[l，31噁嗪并[5，6-i-喜树碱-20(S)-O-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-l小丙酸酯在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-苄基-2,3-二氢-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜树碱50mg(0.101mmo1)、3-[4-G-三氟甲基苯基)哌嗪-l-]-丙酸61.0mg(0.202匪o1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的无水二氯甲垸。反应混合物在室温搅拌12h,将反应液用50ml的二氯甲垸稀释，然后依次用0.1mol/ml盐酸(15mlx2)、饱和Na2HC03溶液(15mlx2)和饱和食盐水溶液(15mlx2)洗涤，无水Na2S04干燥，过滤除去Na2S04后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淡黄色粉末54.0mg(0.069醒o1)，收率68.6%。NMR(CDC13):8.04(s,lH，7-H),7.80(d,1H,J=9.3Hz,12-H),7.40~7.21(m，8H,ll-H，14-HandAr-H),6.9(K7.03(m，3H，Ar-H)，5.70(d,1H,■/=17.1Hz，17-H),5.40(d，1H,J=17.1Hz，17-H)，5,22(s,2H，10-OCH2N)，5.02(s,2H，5-H),4.39(s,2H,9-CH2)，4.00(s,2H,NCH2C6H5)，3.25(m，4H,20-OOCCH2CH2)，2.81~2.67(m,8H,NCH2CH2N)，2.26(m,2H,19-H),1.02(t,3H,7.5Hz，18-H).45.2-苄基-2，3-二氢-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i-喜树碱-20(S)-O-[4-(4-氯苯基)哌嗪-l+丙酸酯在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-苄基-2,3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱50mg(0.101mmo1)、3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-l+丙酸54.1mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的无水二氯甲烷。反应混合物在室温搅拌12h,将反应液用50ml的二氯甲垸稀释，然后依次用0.1mol/ml盐酸(15mlx2)、饱和Na2HC03溶液(15mlx2)和饱和食盐水溶液(15mlx2)洗涤，无水Na2S04干燥，过滤除去Na2S04后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淡黄色粉末52.7mg(0.071腿o1)，收率70.0%。'HNMR(CDC13):7.96(s,lH,7-H)，7.75(d，1H，/=9.3Hz,12-H)，7.31~7.14(m,7H,ll-H，14-HandAr-H)，6.95(d，2H,/=9.0Hz，Ar-H),6.55(d,2H,/=9.0Hz,Ar-H),5.60(d,1H,J=17.1Hz，17-H)，5.32(d,IH,J-17.1Hz，17-H),5.12(s，2H，10-OCH2N),4.95(d,2H，J=4.5Hz，5-H)，4.26(d,2H，《/=4.8Hz，9-CH2),3.93(s,2H,NCH2C6H5),3.05(m,4H，20-OOCCH2CH2)，2.72~2.56(m，8H,NCH2CH2N),2.20(m,2H,19-H)，0.92(t,3H,/=7.5Hz,18邻.46.2-苄基-2，3-二氢-111-1，3噁嗪并[5，6"-喜树碱-20(8)-0-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1+丙酸酯在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-苄基-2，3-二氢-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜树碱50mg(0.101mmo1)、3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l+丙酸53.3mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的无水二氯甲烷。反应混合物在室温搅拌12h，将反应液用50ml的二氯甲垸稀释，然后依次用0.1mol/ml盐酸(15mlx2)、饱和Na2HC03溶液(15mlx2)和饱和食盐水溶液(15mlx2)洗涤，无水Na;;S04干燥，过滤除去Na2S04后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=10:1(V/V)，得淡黄色粉末48.3mg(0.065mmo1),收率64.6%。NMR(CDC13):7.98(s,lH，7-H),7.78(d,1H,■/=9,3Hz,12-H)，7.32~7.11(m,7H,ll-H,14-HandAr-H),6.61~6.88(m,4H,Ar-H),5.58(d，IH,J-17.4Hz，17-H),5.28(d,1H,J=17.4Hz,17-H),5.13(s，2H,10-OCH2N)，4.92(s，2H,5-H),4.23(s，2H,9-CH2),3.90(s，2H，NCH2C6H5)，3.72(s，3H,OCH3),3.00(m，4H,20-OOCCH2CH2),2.76~2.52(m,8H，NCH2CH2N)，2.12(m，2H,19-H),O.卯(t,3H,J=7.5Hz,18-H),47.2-苄基-2,3-二氢-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i-喜树碱-20(S)-O-[4-(4-氯苄基)哌嗪-l+丙酸酯在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-苄基-2,3-二氢-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱50mg(0.101mmo1)、3-[4-(4-氯节基)哌嗪-l-]-丙酸57.0mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的无水二氯甲烷。反应混合物在室温搅拌12h，将反应液用50ml的二氯甲垸稀释，然后依次用0.1mol/ml盐酸(15mlx2)、饱和Na2HC03溶液(15mlx2)和饱和食盐水溶液(15mlx2)洗涤，无水Na2S04干燥，过滤除去Na2S04后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=10:1(v/v),得淡黄色粉末55.5mg(0.073腿o1)，收率72.4%。NMR(CDC13):7.88(s,lH，7-H)，7.79(d，1H,/=9.0Hz,12-H)，7.20~6.94(m,11H,11-H,14-HandAr-H),5.46(d,1H,7=17.1Hz，17-H)，5.18(d,IH,J-17.1Hz,17-H)，5.01(s，2H,10-OCH2N),4.83(s,2H,5-H),4.15(s，2H,9-CH2),3.80(s,2H,NCH2C6H5),3.16(s,2H，NCH2C6H4C1),2.52(m，4H，20-OOCCH2CH2),2.32~2.25(m,8H,NCH2CH2N),1.93(m,2H，19-H),0.80(t,3H，J=7.5Hz,18-H).48.2-苄基-2，3-二氢-lH-[l，3噁嗪并5，6-i-喜树碱-20(S)-O-[4-(苯基)哌嗪-l--丙酸酯在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-苄基-2，3-二氢-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i卜喜树碱50mg(0.10mmo1)、3-[4-(苯基)哌嗪-l-]-丙酸47.3mg(0.20mmo1)、N,N-二环己基碳酰亚胺(DCC)58mg(0.28mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)2.4mg(0.02mmol)和10ml的无水二氯甲垸。反应混合物在室温搅拌9.5h,将反应液依次用水(20ml)、饱和Na2HCO3溶液(10ml)和饱和食盐水溶液(10ml)洗涤，无水Na2S04干燥，过滤除去Na2S04后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=10:1(v/v),得淡黄色粉末35.9mg(0.05mmo1)，收率50.4%。Mp200陽212。C.1HNMR(CDC13):8.08-8.02(m,2H,7-H,12-H),7.85(d,lH,J=9.3Hz,ll-H)7.40-7.15(m,9H,14-HandAr-H),6.75(m，2H,Ar-H)，5,70(d,1H,J=17.4Hz,17-H)，5,38(d,1H，J=17.4Hz,17-H),5.19(s,2H,10-OCH2N),5.01(s,2H,5-H),4.32(s,2H，9-CH2),4.00(s,2H,NCH2C6H5),3.20(b,4H,20-OOCCH2CH2),2.80~2.66(m,8H,NCH2CH2N)，2.22(m，2H,19-H),0.98(t,3H,J=7.5Hz，18-H).49.2-苄棊-2，3-二氢-lH-[l，3噁嗪并[5，6-i-喜树碱-20(S)-O-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-l小丙酸酯在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-苄基-2,3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱50mg(0.10mmo1)、3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-l-]-丙酸49mg(0.20mmo1)、N，N-二环己基碳酰亚胺(DCC)41mg(0.20mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)3mg(0.02匪ol)和10ml的无水二氯甲垸。反应混合物在室温搅拌24h,将反应液依次用水(20ml)、饱和Na2HC03溶液(10ml)和饱和食盐水溶液(10ml)洗涤，无水Na2S04干燥，过滤除去Na2S04后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淡黄色粉末47.3mg(0.065mmo1)，收率64.6%。1H画R(CDC13):7.98(s,lH，7邻，7.80(d,1H,J=9.9Hz,12-H),7.13-7.34(m，7H,ll-H,14-H,Ar-H)，6.91(d,2H，J=7.2Hz,Ar-H),6.63(d,2H，J=7,2Hz，Ar-H),5.61(d,1H，J=17.1Hz,17-H),5.31(d，1H，J=17.1Hz,17-H)，5.13(s，2H,10-OCH2N),4.95(s:2H,5-H),4.26(s，2H，9-CH2),3.93(s,2H,NCH2C6H5)，3.05(b，4H,20-OOCCH2CH2),2.65-2.50(m，8H,NCH2CH2N)，2.32-2.00(m,5H,19-H，Ar-CH3),0.92(t，3H，J=7.5Hz,18-H)'50.2-乙基-2，3-二氢-111-1，31噁嗪并[5，6"-喜树碱-20(8)-0-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1+丙酸酯在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-乙基-2，3-二氢-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜树碱50mg(0.115mmo1)、3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l-]-丙酸60.7mg(0.230mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)66.2mg(0.345mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)14.3mg(0.115mmol)和15ml的无水二氯甲烷。反应混合物在室温搅拌12h，将反应液用50ml的二氯甲垸稀释，然后依次用0.1mol/ml盐酸(15mlx2)、饱和Na2HC03溶液(15mlx2)和饱和食盐水溶液(15mlx2)洗涤，无水Na2S04干燥，过滤除去Na2S04后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=5:1(v/v)，得淡黄色粉末40.5mg(0.060腿o1)，收率51.9%。&NMR(CDC13):8.14(s,lH，7-H),7.82(d,1H，《/=9.3Hz，12-H),7.36~7.21(m,2H,11-H,14-H),6.71(m,4H,Ar-H)，5.70(d,1H,■/=17.4Hz，17邻，5.32(d,1H,/=17.4Hz,17-H)，5.27(s，2H,10-OCH2N),5.00(s,2H,5-H),4.37(s，2H,9-CH2)，3.76(s,3H,OCH3),3.06(m,4H,20-OOCCH2CH2),3.87(q,2H,■/=7.2Hz,N-CH2CH3),2.89~2,60(m，8H,NCH2CH2N),2.20(m,2H，19-H),1.25(t,2H,/=7,2Hz，N-CH2CH3)，0.98(t，3H,=7.5Hz，18邻.51.2-乙基-2，3-二氢-lH-[l，31噁嗪并[5，6-i-喜树碱-20(8)-0-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-l+丙酸酯在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-苄基-2,3-二氢-m-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱50mg(0.101mmo1)、3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-l-]-丙酸50.1mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的无水二氯甲烷。反应混合物在室温搅拌12h,将反应液用50ml的二氯甲烷稀释，然后依次用0.1mol/ml盐酸(15mlx2)、饱和Na2HC03溶液(15mlx2)和饱和食盐水溶液(15mlx2)洗涤，无水Na2S04干燥，过滤除去Na2S04后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=5:1(v/v)，得淡黄色粉末29.8mg(0.045mmo1)，收率44.6%。'HNMR(CDC13):8.14(s,lH,7-H),7.82(d,1H,/=yjhlz,"-H)，"U(m,2H，ll-H,14-H)，6,95(d,2H,/=8.4Hz,Ar-H)，6.70(d,2H,/=8.4Hz,Ar-H)，5.68(d,1H,/=17.1Hz,17-H),5.38(d，1H,/=17.1Hz,17-H)，5.27(s,2H,10-OCH2N)，5.00(s,2H，5-H),4.36(s，2H，9-CH2)，3.13(m,4H,20-OOCCH2CH2),2.90(q,2H，《/=7.2Hz,N-CH2CH3),2.78~2.63(m，8H,NCH2CH2N)，2.38~2.14(m,5H,19-HandC6H4CH3),1.25(t,2H，>/=7.2Hz,N-CH2CH3):0.98(t，3H，J=7.5Hz,18-H).52.2-苄基-2，3-二氢-111-1，3噁嗪并[5，6"]-喜树碱-20(S)-O-2-(4-氯苯氧基)-乙酸酯在装有干燥管的50ml圆底烧瓶中加入2-苄基-2,3-二氢-1!1-[1,3]噁嗪并[5,6-;]-喜树碱50mg(0.101mmo1)、2-(4-氯苯氧基)-乙酸37.6mg(0.202mmo1)、l-[(3-二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)58.2mg(0.303mmo1)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)12.3mg(0.101mmol)和15ml的无水二氯甲烷。反应混合物在室温搅拌14h，将反应液用50ml的二氯甲烷稀释，然后依次用O.lmol/ml盐酸(15mlx2)、饱和Na2HC03溶液(15mlx2)和饱和食盐水溶液(15mlx2)洗涤，无水Na2S04干燥，过滤除去Na2S04后，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为氯仿丙酮=10:1(v/v)，得淡黄色粉末56.45mg(0.0851mmo1),收率84.3%。HNMR(CDC13):8.02-7.99(m，2H,Ar-H),7.38-7.24(m，5H,Ar墨H),7.187.03(m，3H,Ar-H)，6.73(d，2H，/^9.0Hz，Ar-H)，5.60(d,1H，J=17.1Hz，17-H),5.32(d,1H,J:17.1Hz，17-H),5.21(s,2H,10-OCH2N),5.14(s，2H,5-H),4.74(s,2H,20-OOCCH2O),4.29(s，2H,9-CH2),3.95(s，3H,NCH2C6H5),2.14(m，2H,19-H),0.87(t,3H,7.5Hz,18-H).化合物ICso试验本发明的化合物经药理学试验表明，具有抗肿瘤或抗病毒功效，并且作用效果优于喜树碱。下面是本发明部分化合物的药理学试验及结果，所用化合物的编号与前文中的化合物编号相同以肿瘤细胞体外筛选的方法测试部分化合物的活性,测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测，大规模的抗肿瘤药物筛选，细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。阳性对照喜树碱(CPT)、拓扑替康(TPT)、10-羟基喜树碱(HCPT)，后两者是目前临床上广泛使用的抗肿瘤药物。筛选了八种细胞株乳腺癌细胞株(MCF-7)，结肠癌细胞株(HT-29、HCT-116)、卵巢癌细胞株(SK-0V-3)、非小细胞肺癌细胞株(A549)、胰腺癌细胞株(BXPC-3)、人小细胞肺癌细胞株(NCI-H446)、人肝癌细胞株(HEPG2)。测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氛酶能使外源性溴化四氮唑蓝还原为难溶性的蓝紫色结晶物(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测，大规模的抗肿瘤药物筛选，细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。操作步骤1.1接种取处于指数生长期，状态良好的细胞一瓶，加入适量胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，用含12。/。小牛血清的RPMI1640(或DMEM)培养液配成细胞悬液，计数，并将细胞密度调整稀释至2.2"0Vml.取细胞悬液接种于96孔板上，180|al/孔(含肿瘤细胞4000/孔)。1.2培养将培养板转入恒温C02培养箱中，在37'C，5%(202及饱和湿度条件下培养24小时。1.3初筛加药受试27种化合物先用DMSO配制成0.1M浓度，再作3个稀释度，用于初筛，浓度依次为，1(T5M，1(T6M，10—7M。加入受试化合物，20,ul/孔，培养48小时。每组设3个平行孔，并重复3次。1.4染色1.4.1将MTT加入96孔板(贴壁细胞)中，20nl/孔，置于培养箱中孵育4小时，吸弃孔内上清液，加入DMSO100nl/孔，置平板摇床上震荡5分钟。1.4.2将MTT加入96孔板中(悬浮细胞)，20^1/孔，置于培养箱中孵育4小时，再加入20。/。SDS50^il/孔，置于培养箱中过夜。1.5测定酶标仪设定波长为570nm，参考波长为630nm，测定96孔板每孔吸光值，记录结果并计算细胞抑制率，以判断受试药物的抗肿瘤活性。1.6复筛加药初筛3次细胞抑制率》50%的化合物，O.IM再作IO个稀释度，用于复筛，浓度依次为，0.5"(T4M，10-5M,0.8*1(T5M，0.6*l(y5M，0.4*l(y5M。0.2*1(T5M，l(r6M，0.8*1(T6M，0.4*10—6M，10'7M，10—8M。加入受试化合物，20nl/孔，培养48小时。同样每组设3个平行孔，并重复3次。细胞抑制率的计算对照组平均OD值-给药组平均OD值抑制率=-----------------------------------X100%对照组平均OD值下面是部分化合物的ICso值<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>注释ICso值单位pmol/L:"-"表示该项测试未做，"——"表示该IC5Q值大于1(^mol/L，没有进行复筛。作为阳性对照的是喜树碱(CPT)、拓扑替康(TPT)、10-轻基喜树碱(HCPT)，后两者是目前临床上广泛使用的抗肿瘤药物。由上表本发明的化合物均显示有很好地对肿瘤细胞的抑制活性。权利要求1、一种结构式为式I的噁嗪骈喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐其中R1表示-(CH2)nR3，其中n＝0～10；R3表示氢，烷基或取代的烷基，链烯基，炔基，氰基，硝基，羟基，巯基，卤素，酰基，-NR4R5，环烷基或取代的环烷基，烷氧基，烷硫基，芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基，芳硫基或取代的芳硫基，杂芳基或取代的杂芳基；R2表示氢，-CO(R9)；R9表示-(CH2)mR10，其中m＝0～10；R10表示氢，烷基或取代的烷基，链烯基，炔基，氰基，硝基，羟基，巯基，卤素，酰基，烷氧基或取代的烷氧基，环烷基或取代的环烷基，-NR4R5，芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基，哌嗪基或取代的哌嗪基；取代的哌嗪基为id="icf0002"file="A2007101329530002C2.tif"wi="30"he="11"top="170"left="96"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R11选自烷基或取代的烷基，芳基或取代的芳基；R4和R5独立地选自氢，烷基，被羟基烷胺基取代的C1-4烷基，氰烷基，环烷基，芳基，杂芳基；或者R4和R5独立地选自氢，烷基，被羟基烷胺基取代的C1-4烷基，氰烷基，环烷基，芳基和杂芳基且与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环基；取代的烷基中的取代基独立地选自以下的基团卤素、羟基、C1-4烷氧基、芳基或取代的芳基、芳氧基或取代的芳氧基、杂芳基或取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基、杂脂环基或取代的杂脂环基、-NR4R5、-(CO)R6和-(CO)NR7R8，其中R4和R5定义同上，R6是选自氢，羟基，烷氧基和芳氧基，R7和R8独立地选氢、烷基或芳基，或者R7和R8立地选氢、烷基或芳基且与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；取代的环烷基中的取代基独立地选自以下的基团烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷巯基、芳巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基，C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、氨基和-NR4R5，其中R4和R5定义同上；取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳硫基中的取代基独立地选自以下的基团C1-4烷基、卤代烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、C1-4烷基硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(O)-、R4S(O)2-、-C(O)OR4、R4C(O)O-和-NR4R5的组合，R4和R5定义同上；优选取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。取代的杂芳基中的取代基独立地选自以下的基团C1-4烷基、卤代烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、巯基、C1-4烷基硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(O)-、R4S(O)2-、-C(O)OR4、R4C(O)O-和-NR4R5的组合，其中R4和R5定义同上；优选取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基；取代的杂环基中的取代基独立地选自以下的基团C1-4烷基、被羧基和/或酯基取代的C1-4烷基、卤代烷基、氰基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、芳烷基、杂芳烷基、-COR，其中R是烷基；优选取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、被羧基或酯基取代的C1-4烷基、羟基、单或二烷基胺基；取代的杂脂环基中的取代基独立地选自以下的基团C1-4烷基、卤代烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、巯基、C1-4烷基硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R4S(O)-、R4S(O)2-、-C(O)OR4、R4C(O)O-和-NR4R5，其中R4和R5定义同上。2、根据权利要求1所述的噁嗪骈喜树碱化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于W优选氢、Cw垸氧基、芳基或取代的芳基，-NR4R5，芳氧基或取代的芳氧基，杂芳基或取代的杂芳基；取代的芳基、取代的芳氧基、取代的杂芳基中的取代基独立地选自一个或两个或三个以下的基团Cm院基、卤素、羟基、d-4烷氧基；R4、RS的定义同权利要求1。3、根据权利要求1所述的噁嗪骈喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于n优选l、2、3、4、5。4、根据权利要求1所述的噁嗪骈喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于RW选自氢，芳基或取代的芳基，芳氧基或取代的芳氧基，哌嗪基或取代的哌嗪基；取代的芳基、取代的芳氧基中的取代基独立地选自一个或两个或三个以下的基团CM垸基、卤素、羟基、CM烷氧基，取代的哌嗪基中的RU选自芳基或取代的芳基，取代的芳基中的取代基独立地选自一个或两个或三个以下的基团Cw烷基、卣素、C"卣代烷基、羟基、Cw垸氧基。5、根据权利要求1所述的噁嗪骈喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于m优选1、2、3、4、5。6、根据权利要求1所述的噁嗪骈喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的衍生物选自下列物质2-节基-2,3-二氢-111-[1，3]噁嗪并[5,6力-喜树碱；2-甲基-2，3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱；2-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜树碱；2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-111-[1，3]噁嗪并[5，6"]-喜树碱；2-(3-甲基苯基)-2，3-二氢-111-[1,3]噁嗪并[5，6"]-喜树碱；2-(2-甲基苯基)-2,3-二氢-111-[1,3]噁嗪并[5，6"]-喜树碱；2-(4-氯苯基)-2,3-二氢-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱；2-(2，4-二甲基苯基)-2，3-二氢-1H-[1，3]噁嗪并[5,6"]-喜树碱；2-(2-氯苯基)-2,3-二氢-1^[1，3]噁嗪并[5,6-1]-喜树碱；2-(2，5-二甲基苯基)-2,3-二氢-111-[1,3]噁嗪并[5,6-1]-喜树碱；2-(3-氯-4-氟苯基)-2,3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜树碱；2-苯基-2,3-二氢-111-[1，3]噁嗪并[5,6-1]-喜树碱；2-(2-乙基苯基)-2,3-二氢-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜树碱；2-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱；2-(3-溴苯基)-2,3-二氢-111-[1，3]噁嗪并[5，6-1]-喜树碱；2-(3,4-二甲基苯基)-2,3-二氢-111-[1,3]噁嗪并[5,6"]-喜树碱；2-(2,3,4-三氟苯基)-2,3-二氢-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱；2-(2，4-二氟苯基)-2,3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱；2-(2,4-二氯苯基)-2,3-二氢-111-[1，3]噁嗪并[5,64]-喜树碱；2-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱；2-丁基-2,3-二氢-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜树碱；2-乙基-2,3-二氢-111-[1，3]噁嗪并[5，6-1]-喜树碱；2-(2,5-二氯苯基)-2,3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱；2-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氢-111-[1，3]噁嗪并[5,6-1]-喜树碱；2-(4-氟苄基)-2,3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜树碱；2-丙基-2,3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱；2-(二甲胺基乙基)-2,3-二氢-111-[1,3]噁嗪并[5,6"]-喜树碱；2-(2-(苯基)-乙基)-2,3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜树碱；2-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)-2，3-二氢-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜树碱；2-(3-甲氧基丙基)-2，3-二氢-1&[1，3]噁嗪并[5,6卄喜树碱；2-(烯丙基)-2,3-二氢-lH-[l，3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱；2-(2-呋喃甲基)-2,3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱。7、根据权利要求1所述的噁嗪骈喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述衍生物选自下列物质2-苄基-2,3-二氢-11-[1，3]噁嗪并[5,6^-喜树碱-20(S)-O-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-苄基-2,3-二氢-111-[1，3]噁嗪并[5，6"]-喜树碱-20(S)-O-[l(3-三氟甲基苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-苄基-2,3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱-20(S)-O-[4-(4-氯苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-苄基-2,3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜树碱-20(S)-O-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-苄基-2，3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5，6-i]-喜树碱-20(S)-O-[4-(4-氯苄基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-苄基-2,3-二氢-111-[1，3]噁嗪并[5，6^-喜树碱-20(S)-O-[4-(苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-苄基-2,3-二氢-lH-[l,3]噁嗪并[5,6-i]-喜树碱-20(S)-O-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯；2-乙基-2,3-二氢-lH-[l，3]噁嗪并[5，6-i]-喜树碱-20(S)-0-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-〗-丙酸酯；2-乙基-2,3-二氢-111-[1,3]噁嗪并[5，6-1]-喜树碱-20(3)-0-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-I-]-丙酸酯；2-苄基-2,3-二氢-11^-[1,3]噁嗪并[5,6-1]-喜树碱-20(S)-O-2-(4-氯苯氧基)-乙酸酯；2-苄基-2，3-二氢-111-[1,3]噁嗪并[5,6-+喜树碱-20(S)-O-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-]-丙酸酯。8、权利要求1所述的噁嗪骈喜树碱衍生物的制备方法，其特征在于包括下列步骤:("<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>反应条件a"多聚甲醛，R'冊2,1，4-二氧六环，N2,7090。C,2-6小时;或反应条件a2:多聚甲醛，R^NH2，1，4-二氧六环，N2,70~90°C,2-6小时后继续加热至回流，7-48小时；(2)反应条件b:羧酸，EDCI，DMAP，CH2C12，室温，12-24小时；其中R1、W的定义同权利要求l所述。9、一种药用组合物，其特征在于该药用组合物由治疗有效量的权利要求1所述的噁嗪骈喜树碱衍生物与药学上允许的辅料组成。10、权利要求1所述的噁嗪骈喜树碱衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药中的应用。全文摘要本发明公开了噁嗪骈喜树碱衍生物及其制备方法和用途。该噁嗪骈喜树碱衍生物如式I所示，该噁嗪骈喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐可用于制备抗肿瘤药物。文档编号A61P35/00GK101407524SQ20071013295公开日2009年4月15日申请日期2007年10月9日优先权日2007年10月9日发明者磊丁,刘永辉,雪原,尤启东,李玉艳,檀爱民,殷晓进,胜王,王冬春,袁云霞,许向阳,陆爱军申请人:江苏先声药物研究有限公司