专利名称：用于治疗痴呆的5-ht4受体激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗人体的化合物。具体而言，本发明涉及一种在治疗与脑中的P -淀粉样肽(Abeta)的增加有关以及/或者与脑突触中的ACh水平枯竭有关的痴呆、或者预防或迟缓所述痴呆的发作或发展方面有用的具有选择性5-HT4受体激动的化合物。本发明还涉及一种用于治疗痴呆的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明涉及一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的方法，所述方法包括将化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳动物受治者在内的动物受治者。本发明进一步涉及一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的方法，所述方法包括将治疗有效量的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要治疗的包括哺乳动物受治者在内的 动物受治者。
背景技术：
通常，人们发现5-HT4受体激动剂在治疗下列多种疾病方面有用，所述疾病例如胃食管反流疾病、肠胃疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、机能性消化不良、肠易激综合症(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏病(AD)、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病(例如，心力衰竭和心律失常)以及呼吸暂停综合症(参考 NPL1、NPL2、NPL3、NPL4、NPL5、NPL6 和 NPL7)。阿尔茨海默氏病是痴呆的最普遍的形式。其诊断记载于由美国精神科学会发刊的心理障碍诊断与统计手册第4版(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders,4th ed. ,published by the American Psychiatric Association(DSM-IV)X其为临床特征在于记忆及一般认知功能的进行性丧失，且病理学特征在于细胞外蛋白质斑在患者皮质及相关脑区域中的沉积的神经变性疾病。过去一直提倡胆碱能假说及Abeta假设和tau假说，为了确认AD病因机制，对各种假说都在进行大量研究。胆碱能假设起源以来经过20年的时间，许多研究的数据对作为阿尔茨海默氏病中的痴呆症状的解释的胆碱能假设的真实性提出了挑战(NPL8)。这些研究以及乙酰胆碱(ACh)在学习和记忆中的新作用导出了“阿尔茨海默氏病的胆碱能假说”。由此提出基底前脑的胆碱能神经元的变性以及胆碱能神经传递在大脑皮质和其他区域中的相关损失成为AD患者中表现出的认知功能退化的很大原因。市售以这种作用机制为基础，在脑突触中抑制乙酰胆碱的降解的乙酰胆碱酯酶抑制剂，作为AD治疗药物。Abeta通过包含酶，P -分泌酶和Y _分泌酶的单独的细胞内蛋白质分解的事件，由淀粉样前体蛋白(APP)形成。因为由Y-分泌酶介导的蛋白质分解部位的可变性，生成各种链长的Abeta,例如Abeta (1-38)、Abeta (1-40)及Abeta (1-42)。在分泌到细胞外介质中之后，Abeta形成初期-可溶性聚集体，其被广泛看作是AD中的主要神经毒剂(参考NPL9)。结果生成作为AD的病理学特征的不溶性沉积物及密集的老人斑(NPL10)。以这种假设为基础的多个候补AD疗法正在进行临床试验，已报道在AD患者中的部分效能(NPL11、NPL12)。上述两种机制，I)脑中乙酰胆碱水平的诱导及2)淀粉样斑在皮质及相关脑区域的沉积紧接其后的Abeta生成的抑制，其为在人体中证实的AD治疗的有效机制。机制I)由乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如市售的多奈哌齐、加兰他敏及利凡斯的明进行例示。机制2)由如Abeta抗体及分泌酶抑制剂之类的药物进行例示，它们的效能已通过AD的临床研究进行了报道。期待这两种机制对AD治疗表现出不同效能。机制I)使患者的记忆及认知功能恢复，然而其为症状疗法。另一方面，基于抑制Abeta的生成的机制2)应具备在AD患者体内产生病性改善疗法的神经-保护功能。因此，具有两种作用机制的药物会成为AD治疗中备受瞩目的药物。据知，本发明为动物中已清楚证实两种机制I)及2)的化合物的首例。
尤其文献中论述了在AD中，5-HT4激动提供上述的治疗中提出的两种机制。接着，合成部分5-HT4激动剂，并通过使用该激动剂来开始非临床及临床研究。但是在动物Abeta减少研究中均未确认到有效实施例。例如，虽然在临床阶段开发的PRX-03140呈现Abeta减少倾向，但这种效能未在动物模型中产生显著抑制(NPL13)。通过利用细胞培养测试了RS67333对Abeta分泌的抑制，但在动物中没有进行测试(NPL14)。因此，本发明是在动物中明确证实上述两种机制的化合物的首例。非专利文献{NPL1}Bockaert J. et al. , TiPs 13 ;141_45，1992{NPL2}Ford A. P et al. , Med. Res. Rev. 13 :633-62,1993{NPL3}Gullikson G. ff. et al. , Drug Dev. Res. 26 ；405-17,1992{NPL4}Richard M. Eglen et al.，TiPs 16 ;391_98，1995{NPL5}Bockaert J. et al. , CNS Drugs I ;6_15,1994{NPL6}Romanelli M. N. et al. , Arzheim Forsch. /Drug Res. ,43 ;913_18，1993{NPL7}Kaumann A. J.et al. , Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol. ,344 ； 150-59,1991{NPL8}Fracis P et al. , J Neurol Neurosurg Psychiatry 66 ; 137-147,1999{NPL9}Gong Y et al. ，PNAS 100 ;10417_22，2003{NPL10}Hardy J et al. , Science 297 ;353_356，2002{NPL11}
Mount C et al. , Nature Medicine 12 ;780_784,2006{NPL12}Siemers ER et al. ，Clinical Neuropharmacology 30 ;317_325，2007{NPL13}Shacham S et al. ，IOth ICAD 03-05-03，2006{NPL14}Cho, S et al. , Experimental Neurology 203 ;274_278，200
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗人体的化合物。具体而言，本发明提供一种在治疗与脑中的Abeta增加有关或与脑突触中的ACh水平枯竭有关的痴呆、或者预防或迟缓痴呆的发作或发展方面有用的具有选择性5-HT4受体激动的化合物。此外，本发明的目的在于提供一种用于治疗痴呆的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，本发明的目的在于提供一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的方法，所述方法包括将化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳动物受治者在内的动物受治者，本发明的目的还在于提供一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的方法，所述方法包括将治疗有效量的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要治疗的包括哺乳动物受治者在内的动物受治者。本发明的要点如下[I]化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的药物中的用途{化学式1}
权利要求
1.化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的药物中的用途
2.如权利要求I所述的用途，其中， Het表示选自
3.如权利要求2所述的用途，其中， Het表示化学式 ——的基团， 所述基团未被取代或被I个选自由取代基a1构成的组中的取代基所取代； 所述取代基a 1独立地选自羟基； A表不亚甲基； B表不亚甲基； 当Ar表示
4.如权利要求3所述的用途，其中， R独立地表示1，4_ 二羟基环己基、羟基环戊基、羟基四氢吡喃基、四唑基四氢吡喃基、四唑基环戊基、哌啶基或吗啉基。
5.如权利要求I所述的用途，其中，化学式(I)的化合物选自以下 N- ((I- ((I- (2H-四唑-5-基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3-异丙基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑-I-甲酰胺；3-异丙基-N-((I- (2-甲基-2- (2H-四唑-5-基)丙基)哌啶-4-基)甲基)_2_氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑-I-甲酰胺； N- ((I- ((I- (2H-四唑-5-基)环戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2’-氧代螺[环戊烷-1，3’_吲哚啉]-I’-甲酰胺； N- ((I- ((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3-异丙基-2-氧代-2，3- 二氢-IH-苯并[d]咪唑-I-甲酰胺； 5-氟-N- ((I- ((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； 5-氯-N- ((I- ((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-异丙基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N- ((I- ((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-异丙基-5-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N- ((I-((反式-1，4-二羟基环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-异丙基-5-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； N- ((I-((顺式-1，4-二羟基环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1_异丙基-5-甲基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺； 5-溴-N- ((I- ((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)_1_异丙基-6-甲基-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺草酸盐； 5-氯-N- ((I-((反式-1，4-二羟基-4-甲基环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-异丙基-6-甲基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；5-氯-N- ((I-((反式-I-羟基-4-甲氧基环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1_异丙基-6-甲基-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺； 5-氯-N- ((I-((顺式-I-羟基-4-甲氧基环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-异丙基-6-甲基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 5-氯-N- ((I- ((I-羟基环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-异丙基-6-甲基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 5-氯-N- ((I-(环己基甲基)哌啶-4-基)甲基)-1_异丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 5-氟-N- ((I- ((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-异丙基-6-甲基-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺； 5-溴-N- ((I- ((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)_1_异丙基-6-甲基-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺； N- ((I- ((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-异丙基-5，6-二甲基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； 5-氯-N- ((I- ((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-异丙基-6-甲基-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺； 4-((4- (((4-((反式-4-羟基环己基)氧)苯并[d]异噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇；4-((4-(((4- (((lS，2R)-2-羟基环己基)氧)苯并[d]异噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4- (((lR，3R)-3-羟基环戊基)氧)苯并[d]异噁唑_3_基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4- (((lS，2R)-2-甲氧基环戊基)氧)苯并[d]异噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4- (((lS，2R)-2-羟基环戊基)氧)苯并[d]异噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4- (((lR，2R)-2-甲氧基环戊基)氧)苯并[d]异噁唑_3_基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4- (((lR，2R)-2-羟基环戊基)氧)苯并[d]异噁唑_3_基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇； 4-((4-(((4-((I-羟基环戊基)甲氧基)苯并[d]异噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇； 4- ((4- (((4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧)苯并[d]异噁唑_3_基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇； 4-((4- (((4-异丁氧基苯并[d]异噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-I-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇； N-(顺式-6- ((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-3-基)-1-异丙基-IH-吲唑-3-甲酰胺； N-(顺式-6- (2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)-1-异丙基-IH-吲唑-3-甲酰胺； I-环丁基-N-(顺式-6-[ (4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]哌啶-3-基)_1H_吲唑-3-甲酰胺； N- ((3S，5S)-5- (2-羟基-2-甲基丙基)卩比咯烷-3-基)-1-异丙基-IH-吲唑-3-甲酰胺； 5-氟-N-((3S，5S)-5- (2-羟基-2-甲基丙基)吡咯烷_3_基)-I-异丙基-IH-吲唑-3-甲酰胺； N- ((3S，5S)-5-[ (I-羟基环己基)甲基]吡咯烷-3-基)-1-异丙基-IH-吲唑-3-甲 酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I- ((1，4-二羟基环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3_ 二氢苯并呋喃_7_甲酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I- ((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I- ((1，4_ 二羟基环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺； 4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-(( 1-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶_4_基)甲基)苯甲酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I- ((1，4-二羟基环己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I- ((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氨基-6-溴-N- ((I-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色满-8-甲酰胺； 4-氨基-5-氯-N- ((I-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺； 8-氨基-7-氯-N- ((I-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氢苯并[b][l，4] 二噁英-5-甲酰胺； (S )-5-氨基-6-氯-N- ((I-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色满-8-甲酰胺； (S)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N- ((I-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲 基)苯甲酰胺；(R)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N- ((I-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺； (S)-4-氨基-5-氯-N- ((I-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃_7_甲酰胺； (R)-4-氨基-5-氯-N- ((I-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃_7_甲酰胺； (S )-5-氨基-6-氯-N- ((I-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色满-8-甲酰胺； (R)-5-氨基-6-氯-N- ((I-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色满-8-甲酰胺； (S)-8-氨基-7-氯-N- ((I-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-5-甲酰胺； (R)-8-氨基-7-氯-N- ((I-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁英-5-甲酰胺；及 4-氨基-5-氯-N- ((I-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺、 或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求I所述的用途，其中，化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与已知在治疗或预防痴呆或其症状中有用的一种以上其它化合物联合使用。
7.一种用于治疗痴呆的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求I所述的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含治疗有效量的已知在治疗或预防痴呆或其症状中有用的一种以上其他化合物。
9.一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的方法，所述方法包括将权利要求I所述的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳动物受治者在内的动物受治者。
10.如权利要求9所述的方法,其中,所述方法还包括给药治疗有效量的已知在治疗或预防痴呆中有用的一种以上其他化合物。
11.一种用于治疗痴呆的方法，所述方法包括将权利要求I所述的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要治疗的包括哺乳动物受治者在内的动物受治者。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述方法还包括给药治疗有效量的已知在治疗或预防痴呆中有用的一种以上其它化合物。
13.用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的权利要求I所述的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及具有5-HT4激动活性的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐在治疗痴呆中有用。本发明还涉及用于治疗痴呆的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明进一步涉及用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者中的痴呆的方法，所述方法包括将化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳动物受治者在内的动物受治者。
文档编号A61P43/00GK102753172SQ20118000909
公开日2012年10月24日 申请日期2011年2月14日 优先权日2010年2月12日
发明者大城博行, 武之令, 藤内章嘉 申请人:拉夸里亚创药株式会社