专利名称：哌嗪基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的能拮抗人类趋化因子受体4 (简称hCCR4)的哌嗪基嘧啶类衍生物，所述化合物的制备方法，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备用于治疗和/或预防hCCR4介导的疾病或病症的药物的用途。
背景技术：
CCR4 (趋化因子受体 4, Chemokine Receptor 4)是 1995 年由 Christine A.Power等首先发现的(Christine A.P.等，J.Biol.Chem.，1995，270 (8): 19495-19500)，属于趋化因子受体(CCR)家族成员之一，是7次跨膜的G-蛋白偶联受体。它有两个天然存在的特异性配体:MDC (Macrophage-derive chemokine)和 TARC (thymus and activation regulatedchemokine)(Sadatoshi Maeda 等，Veterinary Immunology and Immunopathology2002(90):145-154)。最新发现的趋化素样因子 I (Chemokine-like factor 1，CKLF1)也是其配体之一 (Han ff.L.等，Biochem.J.，2001，357 (Ptl):127-135) CCR4可以表达于外周血白细胞、胸腺细胞、嗜碱性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、血小板、IL-激活的NK细胞、脾及脑，可在多种疾病中起到重要作用。如在人类过敏性皮炎(AD)发生时，⑶4+T细胞所表达的CCR4在外周血的单核细胞(PBMCs)中表达增加，血清中的TARC水平也相应增加。这表明CCR4在细 胞表达的趋化现象是由TARC诱导的，并在人类过敏性皮炎发生时，选择性地使Th2细胞向损伤皮肤迁移。用于治疗过敏性皮炎的药物主要有抗组胺药、支气管扩张剂，但是它们只能改善症状，而对于疾病的发展起不到作用。另夕卜，皮质甾类化合物对过敏性皮炎也有一定的作用，但是存在着安全隐患。有研究表明，对MDC或TARC的拮抗能减少T细胞在炎症部位的聚集，CCR4拮抗剂对于过敏性炎症的质量可能是很有效的。CCR4在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等发生时表达上调。通过CCR4还可以使MDC和TARC激活血小板，这说明CCR4可能在血小板的激活和与之有关的血栓性疾病中发挥重要作用。CCR4还可以与HIV-1间接结合，同时也是HIV-2的协同受体。另外，CCR4与肺部疾病如慢性梗阻性肺炎、慢性支气管炎和哮喘也有很大的关系。CCR4可以限制性地表达于参与哮喘反应的细胞，被认为是治疗哮喘的良好靶点。目前，已进入I期临床阶段的用于治疗哮喘的趋化因子受体拮抗剂主要有Cxcr2XXcr4Xcr1和ccr5受体拮抗剂，而没有CCR4受体拮抗剂。因此，开发CCR4受体拮抗剂具有良好的应用前景。

发明内容
发明概述本发明的目的是寻找并开发具有CCR4受体拮抗剂作用的小分子化合物，用于治疗哮喘、过敏性皮炎以及与CCR4有关的疾病、危险因子或病症。本发明人已经发现通式I化合物具有拮抗CCR4受体的作用。因此，在本发明的第一方面，提供通式I化合物，
权利要求
1.通式I化合物
2.权利要求1的化合物、其消旋体或其立体异构体或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述芳基选自:苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芴基和苊基。
3.权利要求1的化合物、其消旋体或其立体异构体或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述杂芳基选自:批啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、苯并呋喃基、咔唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、吩噻嗪基和吩噁嗪基基。
4.权利要求1至3任一项的通式I化合物、其消旋体或其立体异构体、或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物选自: 1-{4-{4-[(2，4-二氯苄基)氨基]-6-[(2，2-二甲氧乙基)甲基氨基]嘧啶_2_基}哌嗪-1-基}丙酮； 1-{4-{4-[(2，4-二氯苄基)氨基]-6-[(2，2-二甲氧乙基)甲基氨基]嘧啶_2_基}哌嗪-1-基} -2-甲基丙酮； 1-{4-{4-[(2，4-二氯苄基)氨基]-6-[(2，2-二甲氧乙基)甲基氨基]嘧啶_2_基}哌嗪-1-基} -3-甲硫基丙酮；l-{4-{4-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(2，4-二氯苄基氨基)嘧啶-2-基}哌嗪-1-基}丙酮； 1-{4-{4_[双(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(2，4-二氯苄基氨基)嘧啶-2-基}哌嗪-1-基}-2_甲基丙酮； 1-{4-{4_[双(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(2，4-二氯苄基氨基)嘧啶-2-基}哌嗪-1-基}-3_甲硫基丙酮； {4-{4-[双(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(2，4-二氯苄基氨基)嘧啶-2-基}哌嗪_1_基}环己基酮； (R)-{4-{4-氯-6-[(2，4-二氯苄基)氨基]嘧啶-2-基}哌嗪_1_基}(哌啶_2_基)酮；(R)-{4-{4-氯-6-[(2，4-二氯苄基)氨基]嘧啶-2-基}哌嗪_1_基}(硫吗啉_3_基)酮； 1-{4-{4-[(2，4-二氯苄基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基}丙酮； 1-{4-{4-[(2，4-二氯苄基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶_2-基}哌嗪-1-基}_2_甲基丙酮； 环己基{4-{4-[(2，4_ 二氯苄基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基}酮； 4-[(2，4-二氯苄基)氨基]-2-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；和(R)-{4-{4-[(2，4-二氯苄基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶_2_基}哌嗪-1-基}(硫吗啉-3-基)酮。
5.制备权利要求1至4任一项所述的通式I化合物、其消旋体或其立体异构体、或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物的方法，该方法包括以下步骤: 1)在缚酸剂存在下，使2，4，6-三氯嘧啶与单保护的哌嗪反应，生成式I化合物，
6.一种药物组合物，该组合物包含权利要求1至4任一项的通式I化合物、其消旋体或其立体异构体、或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.权利要求1至4任一项的通式I化合物、其消旋体或其立体异构体、或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗或预防与CCR4相关的疾病或病症的药物中的用途。
8.治疗或预防与CCR4相关的疾病或病症的方法，该方法包括给予有此需要的对象治疗或预防有效量的权利要求1至4任一项的通式I化合物、其消旋体或其立体异构体、或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物。
9.权利要求1至4任一项的通式I化合物、其消旋体或其立体异构体、或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗或预防与CCR4相关的疾病或病症。
全文摘要
本发明涉及具有CCR4拮抗作用的通式I的哌嗪基嘧啶类衍生物，其中各取代基团的定义如说明书所述；所述化合物的制备方法；包含所述化合物的药物组合物；所述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防与CCR4相关的疾病。
文档编号A61K31/506GK103204816SQ20121001126
公开日2013年7月17日 申请日期2012年1月16日 优先权日2012年1月16日
发明者李松, 王应, 肖军海, 马大龙, 巩宏伟, 綦辉, 王莉莉, 凌笑梅, 郑志兵, 张扬, 钟武, 李美娜, 谢云德, 徐恩泉, 李行舟, 马靖, 赵国明, 周辛波, 王晓奎, 刘洪英 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所, 北京大学