专利名称：隐形眼镜溶液的防腐剂系统的制作方法
背景技术：
本发明涉及眼用溶液、特别是保护隐形眼镜溶液的改进的防腐剂系统。该溶液含有洗必太和聚亚己基双胍或其盐作为防腐剂。
由于眼用溶液、包括保护隐形眼镜用的溶液直接或间接地与眼睛接触，因此最重要的是该溶液不能被微生物污染。通常这类溶液在无菌条件下包装，并且许多溶液中加入杀菌剂作为抑制可能污染溶液的微生物生长的防腐剂。对于用于保护隐形眼镜的眼用溶液来说，当隐形眼镜在该溶液中洗涤和浸泡时，杀菌剂经常还用于隐形眼镜的消毒和/或防腐。
需要开发不仅仅具有广谱抗菌活性、而且更适合于眼用以及对眼睛刺激性低的防腐剂系统。防腐剂具有所需的杀菌作用，但是由于其自身的性质，防腐剂刺激眼睛。因此，当仅仅依靠增加活性成分的量改善溶液的杀菌效力时，随着活性成分浓度的增加对眼睛的刺激性也增加。相反，减少杀菌剂的用量可以降低对眼睛的刺激性，但是杀菌效力也下降了。发明概述本发明涉及改进的眼用溶液，该溶液含有抗菌有效量的防腐剂，其中防腐剂包括(a)洗必太或其水溶性盐；和(b)聚亚己基双胍或其水溶性盐。另外，本发明涉及处理隐形眼镜的方法，例如隐形眼镜的消毒方法，该方法使用含有抗菌剂的眼用溶液。发明详述防腐剂系统的第一种成分选自下列化合物洗必太(1，1′-六亚甲基-二[5-(对氯苯基)双胍])及其水溶性盐。合适的盐包括葡糖酸盐、羟乙磺酸(2-羟基乙磺酸)盐、甲酸盐、乙酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、单二乙醇酸盐、二甲磺酸盐、乳酸盐、二异丁酸盐和葡庚糖酸盐。优选的物质是洗必太葡糖酸盐(可从ICI Americas，Inc.，Wilmington，Delaware，USA得到)。
防腐剂系统的第二种成分选自下列化合物聚亚己基双胍(亚己基双胍的聚合物，也称作聚氨基丙基双胍)及其水溶性盐。聚亚己基双胍包括下式的重复单元 其中n为2-500，还包括式(I)所示的双胍及其水溶性盐 其中n为2-500。
优选的聚亚己基双胍包括低分子量低聚物，包括n的平均值为4-12的式(I)所示的双胍。合适的盐包括盐酸盐、硼酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐、磺酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。更优选的物质是以商品名Cosmocil CQ(ICI Americas Inc.，Wilmington，Delaware，USA)出售的聚亚己基双胍盐酸盐。
申请人发现，本发明的防腐剂系统以较低的洗必太和聚亚己基双胍的用量提供了所需的抗菌效力，因此减少了这些防腐剂对眼睛的刺激。
该防腐剂系统以抗菌有效量用于眼用溶液中。本文所用术语“眼用溶液”意指用于眼睛的水溶液，包括保护隐形眼镜的溶液。隐形眼镜溶液包括用于保护软水凝胶镜片和硬镜片(包括刚性可透气(RGC)镜片)的溶液。用于保护隐形眼镜的这类溶液包括盐水溶液、清洁溶液、消毒溶液、调节溶液、浸泡溶液和洗涤溶液。
术语“防腐剂”或“防腐剂系统”意指包含在溶液中、用于抑制产物中微生物生长，从而有助于在使用过程中保持无菌的试剂。另外，本文所用术语“抗菌剂”意指具有抗菌效力的特定活性成分。
术语“抗菌有效量”是指至少抑制溶液中微生物生长有效的量。优选的是，按照国际上对眼用溶液防腐效力的要求(包括FDA和英国药典的要求)，抗菌剂的量应足以通过杀死微生物使溶液消毒。
通常，眼用溶液包括约0.0005％至约0.0060％(重量)的洗必太成分，和约0.00001％至约0.0015％(重量)的聚亚己基双胍成分。根据优选的实施方案，眼用溶液包括不超过约0.0040％(重量)的洗必太和不超过约0.0010％(重量)的聚亚己基双胍，以使其对眼睛的刺激最小；优选的是，该溶液包括至少约0.0020％(重量)的洗必太成分和至少约0.0001％(重量)的聚亚己基双胍，以确保抗菌效力最适当。
尽管抗菌剂的最佳用量在具体的眼用溶液中可以改变，但是本领域的普通专业人员根据本领域已知的试验方法可以容易地确定抗菌剂的具体用量。
眼用溶液可以包括本领域已知的其他成分。
优选地，该溶液还包括螯合剂，其含量一般为约0.025％至约2.0％(重量)。优选的螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐，特别优选的是其二钠盐(依地酸二钠)。
通常，该溶液包括缓冲或调节溶液pH的缓冲剂，和/或调节溶液张力的张力调节剂。代表性的缓冲剂包括碱金属盐如钾或钠的碳酸盐、乙酸盐、硼酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐和氢氧化物；以及弱酸如乙酸、硼酸和磷酸。一般来说，缓冲剂的含量为约0.01％至约2.5％(重量)。代表性的张力调节剂包括氯化钠和氯化钾，以及上面列出的作为缓冲剂的那些物质。张力调节剂的用量应使得可以有效地将最终溶液的渗透压值调节至最接近人眼泪的渗透压，一般为约0.01％至约2.5％(重量)。
此外，该溶液可以包括润湿剂或粘度调节剂。代表性的润湿剂和粘度调节剂包括纤维素衍生物，如阳离子纤维素聚合物、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和甲基纤维素；多元醇，如聚乙二醇、甘油和含聚环氧乙烷(PEO)的聚合物；聚乙烯醇；和聚乙烯吡咯烷酮。正如本领域已知的那样，这些添加剂可以以很宽的浓度范围使用。
下列实施例进一步说明了本发明优选的实施方案。
实施例1通过将表1中所列成分混合，制备用于调节和消毒隐形眼镜的三种隐形眼镜溶液。需要注意的是溶液A包括本发明的防腐剂系统，而溶液B和C用于比较。
表I成份(重量％) 溶液A 溶液B 溶液C葡糖酸洗必太 0.0030 0.0060 --聚亚己基双胍盐酸盐*0.0005 -- 0.0015依地酸二钠 0.050 0.050 0.050磷酸盐缓冲剂 0.335 0.335 0.335张力调节剂 0.950 1.000 0.950润湿剂和/或粘度调节剂 1.200 1.095 0.670纯化水 至100 至100 至100*Cosmocil CQ对表I中的隐形眼镜溶液进行攻击(challenge)试验，以测定其抗各种微生物的效力。按表II中所示浓度在各个溶液样品中接种微生物。如表III、IV和V所报告的，在开始接种后的不同时间检测成活力。在各表中，“TNTC”是指“太多以致于无法计数”。
表II微生物接种(cfu/ml)金黄色葡萄球菌65381.6×106驯化的粘质沙雷氏菌48 1.5×106粘质沙雷氏菌482.1×106葱头假单胞菌25416 4.4×105黑曲霉2.5×105铜绿假单胞菌9027 1.9×106表III溶液A成活力(cfu/ml)微生物 6小时 1天7天16天28天金黄色葡萄球菌 0×1010×1010×1010×1010×101驯化的粘质沙雷氏菌 0×1010×1010×1010×1010×101粘质沙雷氏菌 0×1010×1010×1010×1010×101葱头假单胞菌 34×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 98×10332×1011×1010×1010×101铜绿假单胞菌 0×1010×1010×1010×1010×101
表IV溶液B成活力(cfu/ml)微生物 6小时1天 7天16天28天金黄色葡萄球菌 340×1030×1010×1010×1010×101驯化的粘质沙雷氏菌 320×1031232×103TNTC TNTC TNTC粘质沙雷氏菌 0×1010×1010×1010×1010×101葱头假单胞菌 868×1031200×103TNTC TNTC TNTC黑曲霉 148×103132×10312×10316×1010×101铜绿假单胞菌 0×1010×1010×1010×1010×101
表V溶液C成活力(cfu/ml)微生物 6小时1天7天16天28天金黄色葡萄球菌 0×1010×1010×1010×1010×101驯化的粘质沙雷氏菌0×1010×1010×1010×1010×101粘质沙雷氏菌0×1010×1010×1010×1010×101葱头假单胞菌0×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 143×103146×10395×10321×1034×103铜绿假单胞菌0×1010×1010×1010×1010×101实施例2对实施例1中的溶液A、B和C分别进行下列试验，以测定各溶液对眼睛的刺激性。该试验方法采用R.Tchao发明的方法，该方法描述于下列文献中″Trans-Epithelial Permeability of Fluorescein InVitro as an Assay to Determine Eye Irritants″，Progress in In Vitro Toxicology，Volume 6，1988，第271-283页(Mary ann Liebert，Inc.Publishers，New York)，该文献引入本文作为参考。Tchao技术描述了一种方法，该方法是通过对单层Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞损伤与对角膜上皮细胞损伤的相互关系确定物质对眼睛的刺激性。
使MDCK细胞的单层培养物在滤膜上生长。除去生长基质，并用汉克斯(Hanks)平衡盐溶液(HBSS)洗涤细胞。将等份的溶液A、B和C加到所得到的细胞单层上，培养60分钟，然后除去试验样品，用HBSS洗涤细胞。作为对照，将HBSS加到细胞单层上，以替代试验溶液。将荧光素钠溶液加到各个细胞单层上，保持30分钟。随后，通过荧光光谱对通过单层细胞的荧光素进行定量。结果总结于表VI中。
通过细胞单层的荧光素的量是细胞单层渗透率的函数。细胞单层渗透率越高，说明施加于其上的试验溶液对细胞接界损伤越大，而细胞单层渗透率越低，说明施加于其上的试验溶液对细胞接界损伤程度越小。
表VI试验样品 萤光单位对照组55(±7)溶液A 67(±12)溶液B 73(±1)溶液C 134(±11)表III、IV和V中总结出的数据证明，本发明的溶液(溶液A)比任何一种对照制剂(溶液B和C)提供了更广谱的抗菌效力。另外，尽管单个试剂的用量更低，仍然达到了改善的效力，即本发明溶液含有0.0030％(重量)葡糖酸洗必太，而溶液B含有0.0060％(重量)葡糖酸洗必太，本发明溶液含有0.0005％(重量)聚亚己基双胍，而溶液C含有0.0015％(重量)聚亚己基双胍。
与溶液B相比，溶液A的效力改善特别显著，而与溶液C相比，则效力的改善不明显。表VI中总结的数据证明，与溶液C相比，溶液A显著降低了对眼睛的刺激性。
实施例3在用磷酸盐缓冲液缓冲的盐水溶液中使用了不同的防腐剂系统。表VII中示出了含有抗菌剂的6种溶液，值得注意的是，各溶液还含有依地酸二钠作为螯合剂。对6种溶液中的每一种进行攻击试验，其中按照表VIII所示的浓度在每种溶液的样品中接种微生物。如表IX、X、XI、XII、XIII和XIV所报告的，在开始接种后的不同时间检测成活力。
表VII溶液成分 DE F GHJCHG*(重量％) -- 0.00300.0030 -- 0.0030 0.0030PHMB HCl**(重量％) 0.0005 --0.0005 0.0005 -- 0.0005Na2EDTA***(重量％) -- ---- 0.050 0.050 0.050*葡糖酸洗必太**聚亚己基双胍盐酸盐***依地酸二钠表VIII微生物 接种(cfu/ml)铜绿假单胞菌90273.9×106金黄色葡萄球菌6538 1.4×106黑曲霉 2.9×105白色念珠菌 6.0×105驯化的粘质沙雷氏菌483.8×106粘质沙雷氏菌48 2.4×106
表IX 溶液D成活力(cfu/ml)微生物6Hr 1Day 2Day 7Day 14Day 21Day 28Day铜绿假单胞菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黄色葡萄球菌 5×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 133×103186×103183×103142×10390×103254×103192×103白色念珠菌 0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101粘质沙雷氏菌0×1011×1010×1010×1010×1010×1010×101驯化的粘质沙雷氏菌 170×10119×1011×1010×101468×1013×10127×101Hr小时 Day天表X溶液E成活力(cfu/ml)微生物 6Hr 1Day 2Day 7Day 14Day 21Day 28Day铜绿假单胞菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黄色葡萄球菌 95×1034×1030×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 72×103168×10387×1039×1031×1010×1012×101白色念珠菌 4×1011×1010×1010×1010×1010×1010×101粘质沙雷氏菌12×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101驯化的粘质沙雷氏菌 624×10357×1034×1030×1010×1010×1010×101
表XI 溶液F成活力(cfu/ml)微生物 6Hr 1Day 2Day 7Day 14Day 21Day 28Day铜绿假单胞菌 0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黄色葡萄球菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 213×103227×103126×103134×1033×1012×1011×101白色念珠菌1×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101粘质沙雷氏菌 0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101驯化的粘质沙雷氏菌62×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101表XII 溶液G成活力(cfu/ml)微生物 6Hr 1Day 2Day 7Day 14Day 21Day 28Day铜绿假单胞菌 0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黄色葡萄球菌6×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 250×103266×103184×103136×103126×103131×103221×103白色念珠菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101粘质沙雷氏菌 0×1011×1010×1010×1010×1010×1010×101驯化的粘质沙雷氏菌700×10110×10122×1010×1010×1010×1010×101
表XIII 溶液H成活力(cfu/ml)微生物 6Hr 1Day 2Day7Day 14Day 21Day 28Day铜绿假单胞菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黄色葡萄球菌 258×1030×1010×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 134×103144×103122×10318×1033×1010×1010×101白色念珠菌 181×10310×1015×1010×1010×1010×1010×101粘质沙雷氏菌2×1010×10101×010×1010×1010×1010×101驯化的粘质沙雷氏菌 640×103TNTC TNTC TNTC TNTC 78×1010×101表XIV 溶液J成活力(cfu/ml)微生物 6Hr1Day2Day7Day 14Day 21Day 28Day铜绿假单胞菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黄色葡萄球菌 0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 78×103150×103191×10313×1034×1012×1010×101白色念珠菌 1×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101粘质沙雷氏菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101驯化的粘质沙雷氏菌 35×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101
尽管描述了某些优选的具体方案，但是应该理解，本发明不限于这些优选方案本身，对于本领域普通专业人员来说，任何修改和改变都是显而易见的。
权利要求
1.含有抗菌有效量的防腐剂的眼用溶液，其中防腐剂含有(a)洗必太或其水溶性盐；和(b)聚亚己基双胍或其水溶性盐。
2.权利要求1的溶液，其中成分(a)是洗必太的水溶性盐。
3.权利要求2的溶液，其中成分(a)是葡糖酸洗必太。
4.权利要求1的溶液，其中成分(b)是聚亚己基双胍的水溶性盐。
5.权利要求4的溶液，其中成分(b)是聚亚己基双胍盐酸盐。
6.权利要求3的溶液，其中成分(b)是聚亚己基双胍盐酸盐。
7.处理隐形眼镜的水溶液，含有(a)约0.0005％至约0.0060％(重量)的洗必太或其水溶性盐；和(b)约0.00001％至约0.0015％(重量)的聚亚己基双胍或其水溶性盐。
8.权利要求7的溶液，其中成分(a)是葡糖酸洗必太，成分(b)是聚亚己基双胍盐酸盐。
9.权利要求7的溶液，其中成分(a)的含量为约0.0020％至约0.0040％(重量)，成分(b)的含量为约0.0001％至约0.0010％(重量)。
10.权利要求9的溶液，其中成分(a)的含量为约0.0030％(重量)，成分(b)的含量为约0.0005％(重量)。
11.权利要求7的溶液，还含有约0.01％至约2.5％(重量)的至少一种缓冲剂。
12.权利要求7的溶液，还含有约0.025％至约2.0％(重量)的乙二胺四乙酸或其盐。
13.权利要求12的溶液，还含有约0.025％至约2.0％(重量)的依地酸二钠。
14.权利要求7的溶液，还含有至少一种粘度调节剂。
15.权利要求7的溶液，还含有至少一种润湿剂。
16.处理隐形眼镜的方法，包括用含有抗菌有效量的(a)洗必太或其水溶性盐；和(b)聚亚己基双胍或其水溶性盐的水溶液处理镜片。
17.权利要求16的方法，其中成分(a)是洗必太的水溶性盐，成分(b)是聚亚己基双胍的水溶性盐。
18.权利要求17的方法，其中成分(a)是葡糖酸洗必太，成分(b)是聚亚己基双胍盐酸盐。
19.权利要求16的方法，其中所述溶液含有(a)约0.0005％至约0.0060％(重量)的洗必太或其水溶性盐；和(b)约0.00001％至约0.0015％(重量)的聚亚己基双胍或其水溶性盐。
20.权利要求19的方法，其中成分(a)的含量为约0.0020％至约0.0040％(重量)，成分(b)的含量为约0.0001％至约0.0010％(重量)。
21.眼用溶液的防腐方法，包括在该溶液中加入含有抗菌有效量的防腐剂系统，所述防腐剂系统基本上由以下成份组成(a)葡糖酸洗必太；和(b)聚亚己基双胍盐酸盐。
22.权利要求21的方法，其中所述溶液包括依地酸二钠。
全文摘要
本发明公开了眼用溶液、特别是隐形眼镜溶液的防腐剂系统，该系统含有(a)是洗必太或其水溶性盐，和(b)是聚亚己基双胍或其水溶性盐。
文档编号A61K9/00GK1116407SQ94190914
公开日1996年2月7日 申请日期1994年1月5日 优先权日1993年1月7日
发明者曼诺哈尔·K·拉赫贾, 斯坦利·J·罗贝尔 申请人:聚合物技术公司