专利名称：2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种2-苄基取代苯并呋喃一咪唑盐类化合物及其制备方法，以及该化合物为活性成分的药物组合物在抗癌方面的应用。
背景技术：
癌症是严重威胁人类健康的一类疾病。目前用于治疗癌症的主要手段是化学疗法。临床应用的化疗药物绝大多数都有使患者恶心、呕吐、白细胞下降、骨髓抑制等毒副作用。因此，寻找高活性，无毒或低毒性的抗癌化合物成为新药研究的一项重要课题。天然产物及其相关研究是药物创新的源泉。从天然产物中寻找生理活性化合物，根据其分子结构信息设计并合成类天然产物库，从中筛选并发现高效率、高选择性、低毒副作用的先导化合物进行药物临床前研究，已成为获得药物候选分子的有效途径。
2-苄基取代苯并呋喃作为重要的生物活性基团广泛存在于天然产物分子中，同时还作为生物活性的重要结构单元存在于治疗药物的分子中，在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、抗氧化以及对心血管系统的保护作用等方面表现出良好的生理活性。咪唑作为一类重要的五元杂环化合物广泛存在于天然产物分子中。咪唑环还作为生理活性的重要结构单元存在于合成的杀真菌剂、除莠剂、植物生长调节剂以及治疗药物的分子中。特别是，在咪唑环系基础上合成的咪唑盐类化合物，由于具有多种生物活性而受到国内外有机合成及药物化学研究工作者的重视。迄今为止，研究表明咪唑盐类化合物具有抗肿瘤活性、抗细菌和抗真菌的活性、抗炎活性、抗心率不齐活性、血小板合成酶抑制活性，以及作为口服低血糖剂。如图I所示，具有抗肿瘤活性的代表性天然产物药效团。近年来，在药效团或活性化合物之间进行合理的分子杂合(Molecular hybridization),作为一种药物发现的新策略，受到了合成化学及药物化学家极大的重视。国内外一系列的研究结果提示我们，天然产物及类天然产物一咪唑组合物、杂合物的设计、合成及生理活性研究在抗肿瘤新药研究领域有较大的潜力。目前为止还缺乏利用2-苄基取代苯并呋喃制造出在抗癌方面的应用的2-苄基取代苯并呋喃一咪唑盐类化合物，也缺乏有效地制造方法。

发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种2-苄基取代苯并呋喃一咪唑盐类化合物及其制备方法，以天然产物中具有显著抗肿瘤活性的药效团(2-苄基取代苯并呋喃及咪唑结构单元)为先导，进行抗肿瘤药物分子的设计和合成。本发明实施例的目的在于提供一种2-苄基取代苯并呋喃一咪唑盐类化合物，其结构通式⑴或(II)表示
权利要求
1.一种2-苄基取代苯并呋喃一咪唑盐类化合物，其特征在于，其结构通式(I)或(II)表 结构通式⑴ 当X = BrjR1 = H,CH3,CH3CH2时，R2 =苯甲酰甲基，4-甲氧基苯甲酰甲基，4-羟基苯甲酰甲基，4-溴苯甲酰甲基，4-氟苯甲酰甲基，萘甲酰甲基，苄基，4-硝基苄基，烯丙基； 当 X = I，R1 = H，CH3, CH3CH2 时，R2 =正丁基； 结构通式(II) 当X = Br时，R2 =苯甲酰甲基，4-甲氧基苯甲酰甲基，4-羟基苯甲酰甲基，4-溴苯甲酰甲基，4-氟苯甲酰甲基，萘甲酰甲基，苄基，4-硝基苄基，烯丙基； 当X = I时，R2 =正丁基。
2.—种2-苄基取代苯并呋喃一咪唑盐类化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤 以2-溴苯乙酮和水杨醛为原料，在丙酮溶剂中合成2-苯甲酰基取代苯并呋喃，将其在醇溶液中用硼氢化钠还原为2-苄醇取代苯并呋喃，再与甲磺酰氯在二氯甲烷溶剂和三乙胺条件下转换为甲磺酸酯，接着与咪唑或2-甲基咪唑或2-乙基咪唑或苯并咪唑在乙腈或甲苯溶剂中回流反应合成I-(2-苄基取代苯并呋喃)咪唑，在此基础上与卤代物在丙酮或甲苯或I，4-二氧六环溶剂中回流反应合成了 2-苄基取代苯并呋喃咪唑盐类化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，该制备方法进一步包括 A、化合物2-苯甲酰基取代苯并呋喃的制备 以2-溴苯乙酮和水杨醛为原料，在丙酮溶剂中合成2-苯甲酰基取代苯并呋喃将2-溴苯乙酮和水杨醛溶于丙酮溶剂中，缓慢加入碳酸钾粉末，用量按摩尔数比为2-溴苯乙酮水杨醛碳酸钾=I I 1，丙酮的用量为10-50ml Ig 2-溴苯乙酮或水杨醛，室温下搅拌反应12小时，过滤，滤液减压浓缩后，经硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，制备得到2-苯甲酰基取代苯并呋喃； B、化合物2-苄醇取代苯并呋喃的制备 以2-苯甲酰基取代苯并呋喃为原料，在醇溶剂中还原合成2-苄醇取代苯并呋喃将上步得到的2-苯甲酰基取代苯并呋喃溶于甲醇或乙醇溶剂中，(TC条件下搅拌5分钟后，缓慢加入硼氢化钠粉末，用量按摩尔数比为2-苯甲酰基取代苯并呋喃硼氢化钠=I 1.1，甲醇或乙醇的用量为20-50ml Ig 2-苯甲酰基取代苯并呋喃，室温下搅拌反应2小时，溶剂减压浓缩后，经硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，制备得到2-苄醇取代苯并呋喃； C、化合物1-(2-苄基取代苯并呋喃)咪唑、1-(2-苄基取代苯并呋喃)2-甲基咪唑、I-(2-苄基取代苯并呋喃)2-乙基咪唑或I-(2-苄基取代苯并呋喃)苯并咪唑的制备 以2-苄醇取代苯并呋喃为原料，与甲磺酰氯在二氯甲烷溶剂甲磺酸酯，再与咪唑或2-甲基咪唑或2-乙基咪唑或苯并咪唑在乙腈溶剂中回流反应合成2-苄基取代苯并呋喃一咪唑组合物将上步得到的2-苄醇取代苯并呋喃溶于二氯甲烷溶剂中，加入三乙胺，(TC条件下搅拌5分钟后，逐滴加入甲磺酰氯，用量按摩尔数比为2-苄醇取代苯并呋喃三乙胺甲磺酰氯=I 3 1.5，二氯甲烷的用量为50-1001111 Ig 2-苄醇取代苯并呋喃，室温下搅拌反应12小时后，加入二氯甲烷稀释(50ml g底物)，分别用水和饱和食盐水洗，有机相用无水NaSO4干燥，过滤，溶剂减压浓缩后，制备得到甲磺酸酯产物(5)； 将甲磺酸酯产物溶于乙腈或甲苯溶剂中，加入咪唑或2-甲基咪唑或2-乙基咪唑或苯并咪唑，用量按摩尔数比为甲磺酸酯产物咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基咪唑或苯并咪唑=I 3，乙腈或甲苯的用量为50-100ml Ig甲磺酸酯产物，搅拌回流反应24-48小时，溶剂减压浓缩后，经硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，制备得到1-(2-苄基取代苯并呋喃)咪唑或I- (2-苄基取代苯并呋喃)2-甲基咪唑或I- (2-苄基取代苯并呋喃)2-乙基咪唑或1-(2-苄基取代苯并呋喃)苯并咪唑； D、化合物2-苄基取代苯并呋喃一咪唑盐的制备 以I-(2-苄基取代苯并呋喃)咪唑为原料，在丙酮或甲苯或1，4_ 二氧六环溶剂中合成2-苄基取代苯并呋喃一咪唑盐将上步得到的I-(2-苄基取代苯并呋喃)咪唑溶于丙酮或甲苯或I，4- 二氧六环溶剂中，搅拌下加入卤代烷烃，用量按摩尔数比为I-(2-苄基取代苯并呋喃)咪唑卤代烷烃=I 1.2，丙酮或甲苯用量为50-2001111 Ig 1-(2-苄基取代苯并呋喃)咪唑，反应搅拌回流24-48小时，硅胶薄层层析检测反应完全后，冷却至室温，若有固体沉淀析出的，过滤，沉淀用丙酮洗涤数次，干燥，制备得到2-苄基取代苯并呋喃一咪唑盐；若没有固体析出的减压除去溶剂得到油状液体，用乙醚洗涤数次，干燥，制备得到2-苄基取代苯并呋喃一咪唑盐。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，制备得到的2-苄基取代苯并呋喃一咪唑盐为(分子式)C26H21BrN2O2, C27H23BrN2O3, C26H21BrN2O3, C26H20Br2N2O2, C26H20BrFN2O2,C30H23BrN2O2, C25H21BrN2O, C25H20BrN3O3, C21H19BrN2O, C22H23IN2O, C27H23BrN2O2, C28H25BrN2O3,C27H23BrN2O3, C27H22Br2N2O2, C27H22Br2FN2O2, C31H25BrN2O2, C26H23BrN2O, C26H23BrN2O, C22H21BrN2O,C23H25IN2O, C28H25BrN2O2, C29H27BrN2O3, C28H25BrN2O3, C28H24Br2N2O2, C28H24BrFN2O, C32H27BrN2O2,C27H25BrN2O, C27H24BrN3O3, C23H23BrN2O, C24H27IN2O, C30H23BrN2O2, C31H25BrN2O3, C30H23BrN2O3,C30H22Br2N2O2, C30H22BrFN2O2, C34H25BrN2O2, C29H23BrN2O, C29H22BrN3O3, C25H21BrN2O, C26H25IN2O0
5.一种包含权利要求I所述的2-苄基取代苯并呋喃一咪唑盐类化合物的治癌药物。
全文摘要
本发明公开了一系列2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法，以2-溴苯乙酮和水杨醛为原料，在丙酮溶剂中合成2-苯甲酰基取代苯并呋喃，将其在醇溶液中用硼氢化钠还原为2-苄醇取代苯并呋喃，再转换为甲磺酸酯，接着与咪唑或2-甲基咪唑等溶剂中回流反应合成1-(2-苄基取代苯并呋喃)咪唑，在此基础上与卤代物反应合成了2-苄基取代苯并呋喃咪唑盐类化合物。本发明以天然产物中具有显著抗肿瘤活性的药效团为先导，进行抗肿瘤药物分子的设计和合成，经过合成后的化合物具有非常好的体外抗肿瘤细胞毒活性，当咪唑结构单元为苯并咪唑，且其3-位取代的芳环甲酰甲基咪唑盐类化合物，特别是萘甲酰甲基咪唑盐类化合物时，具有非常好的体外抗癌生理活性。
文档编号A61K31/4178GK102757424SQ20121023737
公开日2012年10月31日 申请日期2012年7月9日 优先权日2012年7月9日
发明者刘建平, 张洪彬, 李良, 汪学全, 羊晓东, 陈文 申请人:云南大学