专利名称：抑制乳房病症的方法
在美国，每四个妇女中就有一个妇女需要对乳房病症进行药物治疗。虽然男性患此症的人要少得多，但毕竟也有。这种病症包括乳溢、男子女性型乳房、肥大、多乳头、乳房痛/乳腺痛。过多催乳激素症、和一种非纤维囊性、非恶性乳腺症。
乳房疼是普遍存在的，据估计为50%的妇女患有此症。其病因学一般还不清楚。这种不适感一般分成以下几种情况(1)月经前很快会发生周期性的乳腺痛或乳房痛；(2)如乳房导管扩张和硬化腺症等乳房变化；或(3)如肋软骨炎痛。
男子女性型乳房为男性乳房腺组织肥大(相应地女性则为肥大)。这种肥大局限于此小区(aureoles)，可能是一侧或更普遍的情况是两侧。此疾病实际上通常是良性的；然而，对于患者来说这可能是生理严重失调的根源。男子女性型乳房在男性青春期经常发生，但发生的可能性在任何年龄均存在。男子女性型乳房有很多潜在的原因，如克莱恩费尔特氏综合征(xxy染色体异常)、肝病、雌激素治疗前列腺癌、各种内分泌器官肿瘤及某些药物(净地黄和苯妥英)。所有这些原因和所产生的男子女性型乳房间的共同联系是产生雌激素的量不正常。目前对这种病症的治疗限于下述三种方法1)确定潜在的原因并采取相应的治疗；2)用外科手术除去乳房组织；3)用己烯雌酚治疗及放射性治疗。找出男子女性型乳房的潜在原因及采用相应的治疗往往是不可能的。采用外科手术及用己烯雌酚治疗和放射性疗法并非总是成功的，且花费大，又有危险。显然需要更加有效而安全的治疗办法。
乳溢为男性或同怀孕无直接关系的妇女的溢乳。男性乳房极不舒适和少有的应答对男性患者来说会伴随着严重生理不适。据认为这是由于产生了过多的雌激素和催乳激素所致。如未确定潜在的原因或不能进行治疗，一般则选用采用外科手术治疗。更为安全的及便宜的治疗方法因此是需要的。
本发明提供了一种抑制乳房病症的治疗，该方法包括给需要治疗的人使用有效量的下述化合物(Ⅰ)及其可药用的盐和其溶剂化物， 在上述式(Ⅰ)中，R1和R3可独立地为氢、-CH3， (C1-C6烷基)或 这里的Ar可任意取代的苯基；R2选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
本发明涉及下述发现，即选自2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩(各种苯并噻吩)的式Ⅰ化合物适用于抑制乳房疼症。本发明提供的治疗方法是用下述方法实现的，即给需要治疗的人使用可有效抑制乳房病症剂量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或其溶剂化物。乳房病症包括过多催乳激素症、多乳头、男子女性型乳房、乳溢、和非纤维囊性、非恶性乳房痛和乳腺病。术语抑制定义为包括一般可接受的含义，包括对尚未发生上述乳房疾病的人预防性治疗、保持检查时的状况和/或治疗已存在的疾病。因此，本发明方法包括医疗和/或(如果需要)预防性治疗。
本发明化合物雷洛昔芬(Raloxifene)是其中R1和R3为氢且R2为1-哌啶基的式Ⅰ化合物的盐酸盐，并且该化合物是核调节分子。雷洛昔芬已表明与雌激素受体结合，并且最初被认为是这样一种分子即其功能和药理上是抗雌激素的，即它具有阻断雌激素激活子宫组织和雌激素依赖型乳腺癌的能力。实际上，在某些细胞中雷洛昔芬阻断了雌激素的作用；然而在其他各类细胞中，雷洛昔芬与雌激素激活相同的基因并显示同样药理，例如骨质疏松、高脂血。结果，雷洛昔芬被称作具有兴奋-拮抗双重性质的抗雌激素。与通过雌激素-雌激素受体复合物活化和/或抑制基因相反，雷洛昔芬所显示和不同于雌激素的独特的特征，目前被认为是由雷洛昔芬-雌激素受体复合物独特地活化和/或抑制了各种基因功能。因此，尽管雷洛昔芬和雌激素利用和竞争同样的受体，但是它们调节基因的药理学结果是难以预见的，并且是彼此不同的。
通常可以将本发明化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并压成便于口服的片剂、或者配制成酏剂或溶液剂；或者通过肌内或静脉途径给药。该化合物可以经皮给药，并且可以配制成持续释放等剂型。
本发明方法中所使用的化合物可以按既定的方法(例如US4，133，814、4，418，068和4，380，635中所述的方法，这些专利引入作为参考)制备。一般，该方法用具有6-羟基和2-(4-羟苯基)的苯并[b]噻吩开始。将起始化合物保护、酰基化并脱保护，形成式Ⅰ化合物。在上述美国专利中提供了这些化合物的制备实例。取代的苯基包括由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或两次取代的苯基。
用于本发明方法的化合物可以与各种有机和无机酸和碱反应生成药学上适用的酸和碱加成盐，药学上适用的酸和碱加成盐包括通常用于制药化学的生理上适用的盐。所述的盐也是本发明的一部分。生成所述盐的常用无机酸包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。盐也可由有机酸得到，可以应用的有机酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。所述药学上适用的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
药学上适用的酸加成盐通常由式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸反应而制得。通常使反应物于互溶剂如乙醚或苯中进行化合。盐通常约在1小时至10天内从溶液中析出，经过滤分离，或按常规方法除去溶剂。
通常用于形成盐的碱包括氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐，以及脂肪族伯、仲和叔胺，脂肪族二胺。在制备加成盐中尤其适用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺和环己胺。
与其衍生的化合物比较，药学上适用的盐通常可提高溶解性能，因此常常更适用于配制成如液体剂或乳剂。
药用制剂可按本技术领域已知的方法制备。例如，将该化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体进行配制，并制成片剂、胶囊、悬浮液、粉剂等。适用于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括如下填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其他纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；阻滞溶解剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油脂；吸附载体如高岭土和膨润土；润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁，以及固态聚乙基乙二醇。
该化合物也可配制成便于口服的酏剂或溶液剂，或适于非肠道给药的溶液剂，例如经肌内、皮下或静脉内途径给药。此外，该化合物也非常适合配制成持续释放等剂型。该制剂也可这样构成，使他们仅仅或最好在肠道的特定部位，可能在一定的时间内释放有效成分。包衣、包膜和保护基质可以由例如聚合物质或蜡制成根据本发明，抑制乳房疾病所需要的式Ⅰ化合物的具体剂量取决于疾病的严重程度、给药途径和有关因素，这些将由主治医生确定。一般来讲，每天可接受的和有效剂量为约0.1～1000mg/天，更通常为约50～200mg/天。需治疗的患者服用的上述剂量可为每天1次～约3次，或为了有效地治疗所述症状需要更经常地服用。
因为服用的药物带有碱基(如哌啶子基环)，因此通常最好服用酸加成盐形式的式Ⅰ化合物。口服本发明化合物对服用者是有利的。为此目的，以下口服剂量形式是适用的。
制剂在以下制剂中，“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制剂1明胶胶囊用下列成分制备硬明胶胶囊成分量(mg/胶囊)活性成分0.1-1000淀粉，NF0-650可流动的粉末状淀粉0-650硅流体(350厘沲)0-15将各成分混合，通过美国45号筛，装填入硬明胶胶囊。
已制备的具体的雷洛昔芬胶囊制剂实例包括如下所示那些
制剂2雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬1淀粉，NF112可流动的淀粉粉末225.3硅流体(350厘沲)1.7制剂3雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬5淀粉，NF108可流动的淀粉粉末225.3硅流体(350厘沲)1.7制剂4雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬10淀粉，NF103
可流动的淀粉粉末225.3硅流体(350厘沲)1.7制剂5雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬50淀粉，NF150可流动的淀粉粉末397硅流体(350厘沲)3.0可以对上述具体的制剂进行合理的改变。
用下列成分制备片剂制剂6片剂成分量(mg/片)活性成分0.1-1000微晶纤维素0-650雾化二氧化硅0-650硬脂酸0-15将各成分混合，压成片剂。
另外，每片含0.1～1000mg活性成分的片剂按以下方法制备制剂7片剂成分量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉45微晶纤维素35聚乙烯吡咯烷酮(10%的水溶液)4羧甲基纤维素钠4.5硬脂酸镁0.5滑石1将活性成分、淀粉和纤维素通过美国45号筛并充分地混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，然后通过美国14号筛。将制备的颗粒于50°～60℃干燥并通过美国18号筛。然后将预先通过美国60号筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石加入此颗粒中，混合后将颗粒在压片机上压片，得到片剂。
每5ml含0.1-1000mg药物的悬浮液按下法制备制剂8悬浮液成分量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg
羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25mg苯甲酸溶液0.10ml调味剂适量着色剂适量纯化水至5ml将药物通过美国45号筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合制成调匀的糊状物。苯甲酸溶液、调味剂和着色剂用一部分水稀释，并在搅拌下加入糊状物中。然后加入足够的水到所需体积。
实验步骤实验1挑选5-50个妇女作临床研究。这些妇女有上述的乳房病症史，但总的来说健康。由于这些病症的主观性，所以该研究设安慰剂对照组，即将试验妇女分成两组，其中一组接受本发明的活性成分，另一组接受安慰剂，试验组妇女每天口服50-200mg药物，持续3-12个月，试验期准确记录两组妇女乳房病症的状态，并在试验结束时将记录结果进行比较，即将每组各成员之间的结果进行比较，也将每一患者的结果同试验开始前所记录的每一患者的症状进行比较。
按上述方法进行试验时，这些化合物对所说病症或一个症状或诸症状的确定效果说明了本发明化合物的效用。
试验2选3-20个患男子女性型乳房或乳溢的男性患者进行试验。记录下最初测定的乳房大小及泌乳的迹象。患者每天按单次量或均分量口服30-100mg本发明的活性化合物。此治疗持续3-12个月。在适当的时间间隔，测定乳房的大小或泌乳现象。通过对所说病症或其症状的确定效果说明了本发明化合物的效用。
权利要求
1.一种适宜于抑制乳房病症的药物组合物，所说组合物包括作为活性成份的式Ⅰ化合物或其可药用盐或其溶剂化物， 其中R1和R3可独立地为氢、-CH3， (C1-C6烷基)或 其中的Ar为任意取代的苯基；R2选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基或哌啶子基。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所说化合物是其盐酸盐。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中所说组合物适宜于预防性使用。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中所说化合物是下述结构的化合物或其盐酸盐，
5.根据权利要求1的药物组合物，其中所说乳房病症选自男子女性型乳房、乳溢、非纤维囊性、非恶性乳房痛或乳腺症。
全文摘要
本发明提供了一种对需要治疗的人使用有效剂量的式I化合物或其可药用盐或其溶剂化物来抑制乳房病症的方法，式I中R
文档编号A61K31/445GK1108100SQ9411973
公开日1995年9月13日 申请日期1994年12月19日 优先权日1993年12月21日
发明者J·J·沙利斯, G·J·库里南 申请人:伊莱利利公司