专利名称：含水杨酸和两性离子化合物的去皮屑组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及皮肤保养领域，尤其是涉及通过除去皮肤表面的皮屑而改善皮肤柔软性或光滑性的方法。
背景皮肤由两层组成表皮(或角质层)和真皮。表皮为一薄外层，由分层的上皮组成。表皮的最外层是角质层，由薄脂质层围绕的、富含角蛋白的扁平细胞组成。据信，细胞是通过胞间的蛋白质联接(桥粒)而彼此接触的。表皮最深层部分的细胞(基层)能增殖和生长，可把表皮的旧细胞向上推至皮肤表面。随着这些细胞向上移动，它们逐渐变为扁平型。表皮通常没有血管，靠在真皮中发现的血管供给营养。表皮的更浅层细胞由于远离营养供给而逐渐分化，将其蛋白质转变为角蛋白。这种角质化过程引起了细胞的死亡。角蛋白是一种不溶性蛋白质类物质，使角质层具有角质状连续性。最外层的死亡的角质层细胞逐渐脱落，由新近角质化的细胞替代。
在正常皮肤中，角质层以单个细胞或小簇细胞脱落。皮肤问题(诸如干燥性皮肤、牛皮癣、鳞癣、头皮屑、粉刺、胼胝、光损性皮肤、老化皮肤和日炙)都可描述为角质化紊乱，其中角质层细胞的脱落发生变化、涉及到正常皮肤、新生皮肤、健康皮肤。这种变化导致大簇细胞转变为可见性皮肤鳞屑化，即在皮肤表面或毛囊或腺体导管中形成角质化物质和/或在皮肤表面形成一种粗糙结构。这些状况可通过去除最外层角质类物质而得到改善。
正是由于以上缘故，有必要开发一种有效的试剂，以除去哺乳动物皮肤角质层的表面鳞屑。
本发明课题的目的就是提供局部用的组合物，用于哺乳动物皮肤角质层的去皮屑(去除鳞屑)。
本发明课题的另一个目的是提供的这类组合物与现有组合物相比对皮肤更为柔和及更少刺激性。
本发明课题还有一个目的，就是提供除去哺乳动物皮肤鳞屑的方法。
概述本发明课题涉及水杨酸和某种两性离子表面活性剂的组合，其结构为 其中(a)R1为具有大约9个到大约22个碳原子的未取代的，饱和或不饱和的、直链或支链烷基；(b)m为一个1-3的整数；(c)n为0或1；(d)R2及R3分别为具有1-3个碳原子的烷基，未被取代或被单个羟基取代；(e)R4为饱和或不饱和、直链或支链烷基，其未被取代或被单个羟基取代，具有约1-5个碳原子；(f)X为CO2、SO3或SO4。
这种组合和含该组合的组合物能够满足用于去皮肤皮屑的高效且易于用药的试剂需要，且具有较小或无不期望的副作用。本发明的主题也教导了一种去除易感染或患有反常角质化症的哺乳动物的鳞屑之方法，其中包括使用本发明的组合物。本发明还进一步教导了一种治疗易于感染或患有痤疮的哺乳动物的痤疮之方法。
本发明的组合物包含一种安全且有效量的水杨酸与一种安全且有效量的某种两性离子表面活性剂的混合，以及一种药用上可接受的载体。
参照以下描述和附加权利要求能更好地理解本发明的各种特点、情况和长处。
本发明的详细描述我们出乎意料地发现，水杨酸和某种两性离子表面活化剂的混合表现出能去除哺乳动物皮肤及头皮之角质层中鳞屑的能力，且没有不期望的副作用。尽管本发明并不局限于任何特殊的作用模式，据信本发明的组合物是通过影响皮肤表面的蛋白水解酶[该酶可以降解细胞间的蛋白质连接(桥粒)]从而引起细胞或鳞屑脱落来发挥作用的。因此，本发明在患病皮肤表面处激活了皮肤的自然去皮屑过程。
本文所用的“去皮屑”是指从表皮最外层(角质层)脱落或去除鳞屑。
本文所用的“治疗痤疮”是指预防、延缓及(或)控制哺乳动物皮肤的痤疮形成过程。
本文所用的术语“烷基”，除另有说明外，是指直链或支链、取代或未取代的、饱和或不饱和的含碳链。优选的烷基为饱和的、优选的烷基是直链的、优选的烷基是未取代的。
本文所用的“两性离子表面活性剂”是指具有下述结构的一种化合物 在结构式(I)中，R1为未取代的、饱和或不饱和、直链或支链烷基、具有约9-22个碳原子。优选的R1具有约11-18个碳原子，更优选的R1约有12-16个碳原子，更优选的R1还有14-16个碳原子的。
在结构式(I)中，m为1-3的一个整数，优选2或3，更优选是3。
在结构式(I)中，n为0或1，优选是1。
在结构式(I)中，R2及R3分别选自由具有1-3个碳原子未取代或被单个羟基取代的烷基组成的组中。优选的R2及R3为CH3。
在结构式(I)中，X选自由CO2、SO3和SO4组成的组中。
在结构式(I)中，R4选自由饱和或不饱和的、直链或支链的，未取代或被单个羟基取代的，具有1至大约5个碳原子的烷基组成的组中。当X＝CO2时，R4优选具有1或3个碳原子，更优选含1个碳原子。当X＝SO3或SO4时，R4优选具有约2-4个碳原子，更优选具有3个碳原子。
本发明中优选的两性离子表面活性剂包括下列化合物。a)鲸蜡基甜菜碱(Cetylbetaine) b)椰子酰氨丙基甜菜碱(cocoamidopropyl betaine) c)鲸蜡基丙羟基sultaine(cetylpropyl hydoxysultaine)； d)椰子酰氨丙羟基sultaine(cocoamidopropyl hydroxysultaine)； 其中R具有约9-13个碳原子；e)山萮甜菜碱(beheny betaine)；
本发明更优选的两性离子表面活性剂包括cetyl betaine、co-coamidopropyl betaine和cetyl propyl hydroxysultaine。更为优选的两性离子表面活性剂则包括cetyl betaine和cocoamidopropyl be-taine。最为优选的是cetyl betaine。
本文所用的“局部使用”是指直接涂布在外皮上。
本文所用的“安全且有效量”是指能显著引起所治疗的症状好转的组合物的足够量及避免严重副作用的最小剂量。
本文所用的“包含”是指可加入不影响最终结果的其它步骤和成分。该术语包括“组成”和“基本组成”。
本文所用的“药用上可接受的”是指所描述的药品、药物或惰性成份适用于与人及低等动物组织接触且并无过分毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应及类似作用。
本文所用的“活性”或“活性试剂”是指水杨酸和根据结构式(I)的两性离子表面活性剂的组合，或者是这类表面活性剂的混合物。
对于去皮屑有用的组合物含有约从大约0.1％到大约10％的水杨酸或其药用上可接受的盐，更优选的是含大约0.2％到大约5％，还优选大约0.5到大约2％。优选的药用上可接受的盐类包括碱金属盐(如钠及钾盐)、碱土金属盐(如钙及镁盐)、无毒性重金属盐、铵盐和三烷基铵盐(如三甲胺盐和三乙胺盐)。
适用于去皮屑的组合物优选含有约0.1到大约10％，更优选从大约0.2％到大约5％，还优选从大约0.5％到约2％的根据结构式(I)的两性离子表面活性剂或其药用上可接受的盐。优选的药用性可接受的盐包括碱金属盐(如钠盐及钾盐)、碱土金属盐(如钙及镁盐)、无毒性重金属盐、铵盐和三烷基铵盐(如三甲胺盐和三乙胺盐)。
药用上可接受的载体除了上文所述活性试剂之外，本发明的药用组合物基本上包含一种药用上可接受的载体。本文所用的术语“药用上可接受的载体”是指能适用于给人或低等动物用药的一种或多种相配伍的固体或液体填料稀释剂。本文所用的术语“相配伍的”是指药用组合物的成分能够与本发明的化合物及互相之间以在常规使用状态下不发生能降低药用组合物药效的相互作用之方式共同混合。当然，药用上可接受的载体必须具有足够高的纯度和足够小的毒性，以使其适用于给所医治的人或低等动物用药。
本发明的组合物可局部施用于生物受试者，即直接涂布在受试者的皮肤上。可适用于本发明中的局部用组合物涉及能局部施用于哺乳动物皮肤的组合物，该组合物包含安全及有效剂量的活性试剂或下述该活性剂的混合物以及药用上可接受的局部用载体。
本发明中有用的局部用组合物可制成多种类型的产品。其包括(但并不局限于此)洗剂、软膏、凝胶、胶棒、喷雾液、油膏、膏状物、奶油冻和化妆品。这些产品可包括多种类型载体系统，如乳剂、凝胶、固体和脂质体，但并不仅局限于此。
本发明中适用于局部用组合物的典型溶剂包括药用上可接受的水溶液或有机溶剂。术语“药用上可接受的有机溶剂”是指具有弥散或溶于其中之活性的溶剂且具有可接受的安全特征(如刺激和过敏特征等)。水是一种优选的溶剂。合适的有机溶剂的例子包括丙二醇、聚乙二醇(200-600)、聚丙二醇(425-2025)、甘油、1，2，4-丁三醇、山梨醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、异丙醇、山梨醇酯、丁二醇及其混合物。本发明中适用的这些溶剂最好含有约80％-99.99％的可接受的水溶液或有机溶剂。
如果本发明中适用的局部用组合物配制成气雾剂并喷施于皮肤上，那么就要在溶液组合物中加入推进剂。其实例包括氯氟化低分子量碳氢化合物。本文有用的推进剂详见sagarin，Cosmetics Scienceand Technology，2nd Edition，Vol，2，pp.443-465(1972)。
本发明中适用的局部用组合物可配制成含润滑剂的溶液。这种组合物优选含有约2％-5％的局部用药用上可接受的润滑剂。
本文所用的“润滑剂”是指预防或减缓皮肤干燥以及保护皮肤的物质。已经知道有许多种润滑剂可应用于本文。参见sagarin，Cos-metics Science and Technology，2nd Edition，Vol，1，pp32-43(1972)，其中包括许多适用性物质的实例。
可从溶剂载体系统中制成洗剂。洗剂一般都含有1％-20％的润滑剂(最好是5％-10％)，以及5％-90％的水(最好是60％-80％)。
从溶剂载体系统配制的另一类产品是软膏。软膏一般含有5％-50％的润滑剂(最好是10％-20％)，以及45％-80％的水(最好是50％-75％)。
从溶剂载体系统配制的另一类产品是油膏。油膏含有动物或植物油的简单基质或含半固态碳氢化合物(油质性)。油膏还含有能吸水而成乳浊液的吸收油膏基质。油膏含约2％-10％的软化剂，含约0.1％-2％的增稠剂。本文使用的增稠剂详见sagarin，CosmeticsScience and Technology，2nd Edition，Vol，1，pp72-73(1972)。
如果把载体配制成乳浊液，优选大约1％-10％含乳化剂的载体系统，更优选2％-5％。乳化剂可为非离子性的、阳离子或阳离子的。适宜的乳化剂详见美国专利3,755,56，1973年8月28日公开，Dickert等人；美国专利4,421,769,1983年12月20日公开，Dixon等人；及Mc Cutchean的Detergents and Emulsitiers，NorthAmerican Edition，317-324页(1986)。
本组合物优选乳浊液含低水平的高分子硅(粘度约50厘沲或以上)。更优选的乳浊液粘度约为10厘沲或更少。最优选的乳浊液之粘度约5厘沲或更少。优选的乳浊液基本上不含高分子硅。最好另加入防沫组合物，因为在某些组合物中缺少硅会在应用中产生泡沫。本配方的优选乳浊液基本上不含咬合剂(如凡士林)，因其似乎会减小两性离子的效果。本组合物优选的乳浊液是在低PH值时配制的，优选约PH2-4，更优选为3左右。本组合物优选的乳浊液含有湿润剂(如甘油)。
本发明中有用的清洁组合物最好含有化妆上可接受的表面活性剂约1％-90％，优选为5％-10％。
本清洁组合物的物理形式并不十分重要。例如，该组合物可配制成肥皂块、液体、洗发水、膏状物或奶油冻状物。肥皂块为最优选形式，因为其是洗涤皮肤最常用的清洁剂形式。冲洗清洁组合物(如洗头水)需要一种能在皮肤和头皮上沉积足够水平之活化剂的释放体系。优选的释放体系包括使用不溶性复合体。详情参见美国专利4,835,148,Barford等人，1989年5月30日公开，本文引用其全文以供参考。
本发明组合物中使用的表面活性剂可选自阴离子、非离子、二性离子、两性及两性离子表面活性剂，以及这些表面活性剂的混合物。这些表面活性剂都是洗涤业人士熟知的。
本发明中使用的清洁组合物还选择性地含有清洁组合物中常用的以该领域形成的水平的材料。表面活性剂的可能但非局限性实例包括isoceteth-20、Sodium methyl cocoyl taurate、sodium methyloleoyl taurate和十二烷基硫酸钠。见美国专利No.4,800,197，Kowcz等人，1989提1月24日公开，本文引用其全文以供参考。本文所应用的大量附加的表面活性剂之实例参见Mc Cutcheon的De-tergerts and Emulsitiers，North American Edition(1986)，由alluredPublishing Corporation出版，本文引用其全文以供参考。
组合活性A.抗炎试剂抗炎剂包括具有较好活性的活性剂。可将安全及有效量的抗炎剂加入本发明有用的组合物中，最好占组合物的约0.1％-10％，优选为0.5％-5％。本组合物中使用的抗炎剂的精确量取决于所使用的具体的抗炎剂，因为这类抗炎剂效果相差甚远。
甾类抗炎剂包括(但并局限于此)，皮质甾类，例如皮质醇、氟羟脱氢皮质醇、9-α-氟-16-甲基脱氢皮质醇、地塞米松磷酸盐、be-clomethasone dipropionates、clobetasol valerate、desonide，des-oxymethasone、脱氧皮质酮乙酸盐、地塞米松、dichlorisone、diflo-rasone diacetate、diflucortolone、valerate、fluadrenolone、flueloroloneacetonide、9-氟皮质醇、flumethasone pivelate、fluosinolone acetonide、fluocinonide、flucortine butylesters、fluocortolone、fluprednidene(fluprednylidene)acetate、flurandrenolone、halcinonide、氢化可的松乙酸盐、氢化可的松丁酸盐、甲基脱氢皮质醇、氟羟脱氢皮质醇丙酮化合物、可的松cortodoxone、flucetonide、氟氢可的松、difluorosone diac-etate、fluradrenolone、fluradrenolone acetonide、medrysone、amcinefel、amcinafide、betamethasone及其酯的平衡、氟强的松、氟强的松乙酸盐、clocortolone、clescinolone、dichlorisone、diflurprednate、flu-cloronide、flunisolide、fluromethalone、fluperolone、fluprednisolone、氢化可的松戊酸盐、氢化可的松亚环丙酸盐、hydrocortamate、mepred-nisone、paremethesone、prednisolone、prednisone、beclomethasone、dipropionate、氟羟脱氢皮质醇及其所应用的混合物。优选的抗炎剂为氢化可的松。
本组合物中所用的第二类抗炎剂包括非甾类抗炎剂。该类抗炎剂包括本领域中的技术人员熟知的多种化合物。非甾类抗炎剂的化学结构、合成及副作用等等详见标准文本的参考材料，其中包括An-ti-inflammctory and anti-Rheumatic Drugs，K.D.Rainstord，VolI-III、CRC Press。Boca Raton(1985)及Anti-inflammctory-A-gents，Chemistry and Pharmacology，1，R.A.Scherrer等，AcademicPress/New York(1974)。
本发明组合物中使用的具体非甾类抗炎剂包括(但并不局限于此)1)Oxicams，例如piroxicam、isoxicam、tenoxicam、sudoxicam和CP-14,304；2)水杨酸盐，例如阿斯匹灵、disalcid、benorylate、trilisate、safapryn、solprin、diflunisal和fendosal；3)乙酸及其衍生物，如diclofenac、fenclofenac、indomethacin、Sulindac、tolmetin、isoxepac、furofenac、tiopinac、zidometacin、acemat-acin、fentiazac、zomepirac、clindanac、Oxepinac、felbinac和Ketorolac；4)fenamates，如metenamic、meclofencmic、flufenamic、niflumic及tolfenamic酸；5)丙酸衍生物，如ibuprofen、naproxen、benoxaproten、flurbipro-fen、ketoprofen、fenoprofen、fenbuten、indoprofen、pirprofen、carprofen、oxoprozin、pranoprofen、Miroproten、tioxaprofen、suprofen、alminopro-fen及tiaprofenic；6)吡唑，如苯基保泰松、羟苯保泰松、feprazone、azapropazone和trimethazone。
也可以应用这些非甾类抗炎剂的混合物以及这些抗炎剂的药用性盐类。例如，etofenamate(一种flufenamic acid衍生物)就可专用于局部应用。在非甾类抗炎剂中，优选ibuprofen、naproxen、flufe-namic acid、mefenamic acid、meclofenamic acid、piroxicam和felbinac，最优选ibuproten、naproxen和flufenamicacid。
最后，可按本发明方法应用所谓的“天然”抗炎剂。例如，可利用小烛树蜡、a-红没药醇、aloe vera、Manjistha(从茜草属植物提取，尤其是茜草中)，以及Guggal(从没药属植物提取，尤其是穆库尔没药中)。
B. Retinoids在本发明中使用的优选的去皮屑组合物中，retinoid(最好是视黄酸)可被视为活化剂。retinoid的加入提高了本组合物的去皮屑效力。可在本发明中所用的组合物中加入安全及有效量的retinoid，优选为0.001％-0.5％，更优选为0.01％-0.1％。本文所用的“retinoid”包括所有维生素A的天然及(或)合成性类似物或视黄醇类化合物，它们都具有皮肤中维生素A的生物活性，其中也包括这些化合物的几何异构体和立体异构体，例如全反式视黄酸和13-顺式视黄酸。C.抗菌剂在本发明中所使用的优选组合物中，抗菌素可视为一种活性剂抗菌剂的加入可提高本组合物的去皮屑效力。本文所用的“抗菌剂”是指能消灭微生物、预防微生物发展和微生物致病作用的化合物。
可在本发明中使用的组合物中加入安全且有效量的抗菌剂，优选为0.001％-5％，较优选为0.01％-2％，更优选为0.05％-1％。本发明中使用的优选抗菌剂为过氧化苯甲酰、红霉素、四环素、氯林肯霉素、壬二酸和硫间苯二酚。D.抗雄激素物质在本发明中使用的优选组合物中，抗雄激素物质可视为一种活性剂。本文所用的“抗雄激素物质”是指能通过作用于雄性激素靶器官而纠正其相关的紊乱。本发明中的靶器官是哺乳动物的皮肤。E.阳光过滤和阳光遮挡暴露在紫外线下会引起角质层的过度脱皮。因此，在本发明中使用的优选组合物中，可将阳光过滤和阳光遮挡视为本发明的一种活性剂。
大量的常规阳光过滤剂可与本去皮屑剂相混用。Sagarin等人在Cosmetics Science and Technology第VIII章189页(及下述)中公开了许多适用的试剂，本文引用以供参考。例如，具体的适用性阳光过滤剂包括P-按基苯甲酸，其盐及其衍生物(乙基、异丁基、甘油酯；P-二甲基氨基苯甲酸)；氨茴酸盐(即O-氨基苯甲酸盐；甲基、基、苯基、苄基、苯乙基、里哪基、松油基和环己烯基酯)；肉桂酸衍生物(基及苄基酯、a-苯基cinnamonitrile、丁基肉桂丙酮酸盐)；二氢肉桂酸衍生物(繖形酮、甲基繖型酮、甲基乙酰繖形酮)；三氢肉桂酸衍生物(x叶亭、甲基x叶亭、瑞香素、葡糖苷、x叶苷及瑞香苷)；碳氢化合物(二苯基丁二烯、stibene)；二亚苄基丙酮和亚苄基乙酰苯；萘酚磺酸盐(2-苯酚-3，6-二磺酸及2-苯酚-6，8-二磺酸的钠盐)；二羟基萘甲酸及其盐；O-及P-羟基二苯基二磺酸酯；香豆素衍生物(7-羟基、7-甲基、3-苯基)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲唑、苯基苯并噁嗪、甲基萘并噁嗪、多种芳苯并噻唑)；奎宁盐(硫酸氢盐、硫酸盐、氯化物、油酸盐及单宁酸盐)；喹啉衍生物(8-羟基喹啉盐、2-苯基喹啉)；羟基或甲氧基转换性二苯酮；尿酸及vilouric acid；单宁酸及其衍生物(如六乙基醚)；丁基(arbotol)(6-丙胡椒基)醚；氢醌；二苯酮(羟苯、sulisobenzone、dioxybenzone、苯异间苯二酚、2，2′，4，4′-四氢化二苯酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯酮，octabenzone；4-异丙基二苯甲酰甲烷；丁甲氧基二苯甲酰甲烷；e-tocrylene；[3-(4′-甲亚苄基bornen-2-one)]和4-异丙基二苯甲酰甲烷。
其中，优选2-乙基己基-P-甲氧基肉桂酸盐、4，4′-t-丁基甲氧基二苯甲酰甲烷，2-羟基-4-甲氧基二苯酮、辛基-二甲基-P-氨基苯甲酸、乙基-4-C双(羟丙基)氨基苯甲酸盐、2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基酰化物、2-乙基己基水杨酸盐、甘氨酰-P-氨基苯甲酸盐、3，3，5-三甲基环己基水杨酸盐、甲基氨茴酸盐、P-二甲基氨基苯甲酸或氨基苯甲酸盐、2-乙基己基-P-二甲基氨基苯甲酸盐、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸，2-(P-二甲基氨苯基)-5-sulfonicbenzoxazoic acid及其这些化合物的混合。
本发明使用的组合物中的更优选的阳光过滤剂为2-乙基己基-P-甲氧基肉桂酸盐、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、2-羟基-4-甲氧基二苯酮、辛甲基-P-氨基苯甲酸及其混合物。
本组合物中特别使用的阳光过滤剂。是诸如美国专利NO.4,937,370,Sabatelli公布，1990年6月26日；美国专利NO.4,999,186，公布人Sabatelli和Spirnak，1991年4月12日所公开的，本文引用这两篇文献以供参考。其中公开的阳光过滤剂为单分子，两种不同色团部分，分别表现出不同的紫外线吸收光谱。其中一个色团部分主要吸收UVB辐射范围，而另一色团则强烈吸收UVA辐射范围。
这类阳光过滤剂的优选成员为4，-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸和2，4-二羟基二苯酮的酯；N，N-二-(乙-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯(合4-羟基二苯甲酰甲烷；4，-N，N-(2-乙基己基)甲基苯甲酸酯(含4-羟基二苯甲酰甲烷；2-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨甲酸酯；4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)-甲基苯甲酸酯；2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)二苯酮的N，N-双-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯；4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷的N，N-双-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯及其混合物。
可在本发明的组合物中使用安全且有效量的阳光过滤剂作为添加活性剂。阳光过滤剂必须与去皮屑剂相配伍。本组合物优选含有阳光过滤剂约1％—20％，优选为2％—10％。准确数量因所选择的阳光过滤剂和所需阳光保护因子(SPF)的不同而有所变化。
可在本发明的组合物中加入试剂以改善这些组合物的皮肤稳定性，特别是提高其对水冲洗和擦拭的抗性。可提供这种优点的优选试剂是乙烯和水杨酸的共聚物。含有这种共聚物的组合物详见美国专利NO.4，663，157，Brock，于1987年5月5日公开，本文引用以供参考。F．抗氧化剂/自由基清除剂在本发明优选的组合物中，抗氧化剂/自由基清除剂可同活性去皮屑剂一起用做活性剂。通过提供可增加角质层脱落的抗UV辐射的额外保护，抗氧化剂/自由基清除剂能提高本发明的去皮屑效果。
可在本发明的组合物中加入安全且有效量的抗氧化剂/自由基清除剂，优选约0.1％—10％，更优选1％—5％。
可使用下列抗氧化剂/自由基清除剂抗坏血酸(维生素C)及其盐、生育酚(维生素E)，生育酚山梨酸酯、生育酚的其它酯类、丁基化羟基苯甲酸及其盐类，6—羟基—25，7，8—四甲基苯并二氢吡喃一乙一羧酸(商用商标TroloxR)，楮酸及其烷基酯，尤其是丙基捂酸盐、尿酸及其盐、烷基酯、山梨酸及其盐；脂肪酸的ascorbyl酯，胺(如N，N—二乙基羟胺、氨基胍)、硫氢化合物(如谷胱甘肽)、二羟基富与酸及其盐类。G．螫合剂在本发明中使用的优选去皮屑组合物中，可将螯合剂一同用作活性剂。本文所用的“蛰合剂”是指一种活性剂，其可以通过形成复合体而去除系统中的金属离子，使金属离子无法轻易参与或催化化学反应。螯合剂的加入能通过提供对过度脱皮的抗UV辐射的附加保护来增加去皮屑剂的优点。
可在本发明的组合物中加入安全且有效量的螯合剂，优选为约0.1％-10％，更优选1％-5％。组合物中使用的螯合剂参见美国专利申请Serial NO.619,805,Bissett、Bush及Chatteriee，1990年11月27日(其为申请日为1988年10月4日美国专利申请Seriel NO.251,910的延续申请；美国专利申请Serial NO.657,847,Bush、Bis-sett及Chatterjee，申请日为1991年2月25日；本文引用以供参考。本发明中使用的优选螯合剂为糠偶酰二肟及其衍生物。H.抗头垢活性剂本发明配制用户于头皮的优选组合物中，可将抗头垢剂与活性去皮屑剂一同作为活性剂。抗头垢剂可通过进一步预防和医治头皮上的脱皮而提高本发明的去皮屑效果。
特别优选的抗头垢剂为Zinc pyridinethione。I.羟基乙酸在本发明的优选组合物中，可把羟基乙酸与去皮屑剂一同用做活化剂。组合物中优选含有0.1％-10％的羟基乙酸，更优选为0.2％-5％，也可以为约0.5-2％。
局部用组合物的施用方法本发明方法中的局部用组合物可来自多种施用装置。以下是两种非限制性实施例。医用清洁垫本文所用的组合物可结合在医用清洁垫中。这些用垫在一层或多层非编织纤维材料上在重量上含50％-75％，而在来自非编织纤维材料的液体组合物在重量上含20％-50％，这些材料含有羟酸、水杨酸和两性离子表面活性剂及其混合物。这些用垫在美国专利NO.4,891,228,Thaman等人，1990年1月2日公开和美国专利NO.4,891,227，Thaman等人，1990年1月2日公开中进行了详细描述，本文引用其全文以供参考。用药装置本文有用的组合物可结合使用软端或弹性用药装置。这些装置对在皮肤表面控制组合物的发放是很用的，其优点在于使用者本人不必直接控制治疗组合物。这些装置的非限制性实施例包括一个液体容器，其中有一个开口、一个使用器，在容器开口上控制使用器的装置，以及一个正常并闭的压力及应阀，其可以在对阀门加压时使液体从容器流向使用器。液体组成为含水杨酸的羟酸，实验性两性离子表面活性剂及其混合物。
阀门包括弹性液体不渗性材料制成的一块隔板，该材料具有多个非分割性拱形缝，而每一个缝都具一个基底，该基底又由至少其它一处缝而分割，每一个缝与其基底相联系而不分割，因此可有办法把阀门安置在使用器内部的容器上。这些使用器设备的实例详见美国专利NO.4,693,623,Schwartzman，1987年9月15日；美国专利NO.4,620,648,Schwartzman，1987年9月15日公开；美国专利NO.3,418,055,Schwartzman，1968年12月24日公开；美国专利NO.3,410,645,Schwartzman，1968年11月12日公开。本文引用其全文以供参考。本文有用的使用器实例可以Dab-O-Matic，Mount Vernon，NY买到。
去皮屑及治疗痤疮的方法本发明涉及去除哺乳动物角质层中皮屑的多种方法。这些方法包括在皮肤或头皮上局部施用本发明的有效量的配方。本文所用的术语“有效量”是指能具有去除皮屑优点的足够剂量。本组合物可适当间断性施用多天、多个星期、数月或数年；可约一天三次及至每三天一次，优选为每天两次到每隔一天一次，也可以每天使用一次，直到达到满意的去皮屑效果。
本组合物还可用于如下一种或多种目的减少大孔的出现，减少皮肤色泽中的缺陷及/或瑕疵，缓解干燥，去除干燥团斑，改善皮肤稳定性以维持湿度及/或保护其不受环境危害的影响。减少细微条纹和皱纹的出现，增加皮肤色泽和清洁，以及/或增加皮肤的更新过程。
一般来说，每次使用约0.004mg/cm2至0.1mg/cm2的含水杨酸及实验性两性离子表面活性剂(或这些活化剂的混合物)，就可形成皮肤或头皮上的有效被膜。优选量为约0.02mg/cm2至0.06mg/cm2，也可以为0.04mg/cm2。
实施例以下实施例将在本发明的范围内进一步描述并证实其实施。这些实施例仅仅用作解释的目的，并不构成对本发明的限制，因为在不违背本发明的精神和范围下尚可有许多可能的变化。
实施例I利用常规混合技术混合以下组分来制备局部用组合物成分 ％重量水50.67三乙醇胺 0.66
鲸蜡甜菜碱 6.66乙二胺四乙酸二钠0.01乙醇(95％) 40.00水杨酸 2.00以上组合物可用在脸部以去除鳞屑，剂量为每天一次，每平方厘米皮肤使用是以沉积2mg组合物。随着去皮屑过程的进展，改为每隔一天用药一次。
实施例II使用常规混合技术混合下列组分来制备清洁组合物成分 ％重量水 44.75乙二胺四乙酸四钠盐 0.12鲸蜡甜菜碱 3.33Sodium methyl cocoyl taurate41.67Cocoamidopropyl hydroxysultain 6.00水杨酸 2.00Cocoamidopropyl betaine 1.43羟丙基甲基纤维素0.50乙醇酸 0.20香水0.12可每天在脸部使用二次本清洁组合物来治疗粉刺。足够剂量为3mg/cm2。随着已有粉刺的减褪，使用频率可改为每天一次。
实施例III依据常规混合技术混合以下组分来制备头发滋补剂
成分 ％重量三胺月桂基硫酸盐17.0椰子二乙醇胺2.0羟丙基甲基纤维素10.2玉米浆(80％固体)230.0二甲基聚硅氧烷 1.0阳离子纤维素30.5乙醇(SDA40) 9.0乙烯基、羧基共聚体40.7水杨酸 1.5Cocoamidopropyl Betaine 3.5香水、色料、保存剂 1.0水 33.6酸或碱PH为6.51Methocel E4M(Dow Chemical)242右旋葡糖当量(Staley 1300)3共聚体JR4004Carbopol 941(BF Goodrich)每隔一天在头皮上用药一次来治疗头垢。剂量为5mg/cm2，然后洗去。
实施例IV依照常规混合技术混合以下组分而制成局部用凝胶成分％重量酒精SD-40(95％) 40.00
水杨酸2.00乙二胺四乙酸二钠 0.005鲸蜡甜菜碱6.66水47.335在脸部每天3次使用该凝胶来去除鳞屑，剂量为0.2mg/cm2。随着去皮屑过程的进展，剂量可减少为每天一次。
实施例V依据常规混合技术混合以下组分来制备洗剂。
成分 ％重量水 q.s甘油 10.0凡士林 2.5鲸蜡醇 1.8环甲聚硅氧烷及二甲聚硅氧烷共聚多元醇 1.5十八烷醇 1.2异丙基棕榈酸 1.0二甲聚硅氧烷 0.5NaOH 0.34羊毛酯酸 0.25聚乙二醇-100 0.25硬脂酸 0.25羟苯甲酸甲酯 0.2二氧化钛 0.15
乙二胺四乙酸 0.1水杨酸 4.0CocoamidopropylBetaine5.0以上洗剂用于手上，每天一次，剂量为75mg/cm2。随着去皮屑过程的进展，使用频率可减为每隔两天一次。
实施例VI依据常规混合技术混合以下组分来制成乳浊液。
成分 ％重量水q.sPPG-14丁醚8.0鲸蜡甜菜碱2.0甘油 4.0水杨酸2.0十八烷醇 1.5Salcare SC95 1.5鲸蜡醇1.5二甲聚硅氧烷 1.0硅(DC防沫剂) 0.5Steareth-21 0.45Steareth-20.05乙二胺四乙酸四钠盐0.02以上洗剂用于脸部，一天一次，剂量为60mg/cm2。随着去皮屑过程的进展，使用频率可减少为两每天一次。
尽管描述了本发明的具体实施例，本领域的技术人员会清楚地看到，可在不远离本发明精神及范围内对本发明进行多种变化和改动。在附属权利要求中我们欲涵盖本发明范围内的所有这些改动。
权利要求
1.一种药用组合物，其含有a)脱皮屑活性剂，基本上为由下列物质组成(I)安全及有效量的两性离子表面活性剂，优选量约为0.1％-10％，结构为 其中，R1为未被取代的、饱和或不饱和、直链或支链烷基，具有9-22个碳原子；m为1-3的一个整数；n为0或1；R2及R3分别为具有1-3个碳原子的、未取代或被单个羟基取代的烷基；R4为饱和或不饱和、直链或支链的烷基，它未取代或被单个羟基取代，具有1-5个碳原子；x选自由CO2、SO3和SO4组成的一组中；(II)安全及有效量的，优选为0.1％-10％的水杨酸；b)局部用载体
2.权利要求1的配方，其中a)R2及R3选自由CH3、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH组成的一组中；b)x为CO2或SO3；c)m为2或3；d)当x是CO2时R4具有1-3个碳原子，当x是SO3时R4具有2-4个碳原子。
3.权利要求1或2中任意一项的组合物，其中a)R1具有11-18个碳原子；b)R2及R3是CH3；c)当x是CO2时R4具有1个碳原子，当x是SO3时R4具有3个碳原子。
4.权利要求1、2或3中任意一项的组合物，其中a)R4具有1个碳原子；b)x是CO2；c)m为3；d)n为1。
5.权利要求1、2或3中任意一项的组合物，其中a)R4具有3个碳原子；b)x是SO3c)m为3；d)n为1。
6.权利要求1、2、3、4或5中任意一项的组合物，其中a)水杨酸浓度为0.2％-5％；b)二性离子表面活性剂浓度为0.2％-5％；c)该组合物进而含有0.2％-5％的乙醇酸。
7.权利要求1、2或3中任意一项的组合物，其中两性离子表面活性剂选自由山萮甜菜碱；cocoamidopropyl betaine、cotyl propyl hy-droxysultaine和鲸蜡甜菜碱组成的一组中，优选鲸蜡甜菜碱。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7中任意一项的组合物在生产一种药物以实现对哺乳动物皮肤去皮屑中的应用，其中该药物可局部施用于需要治疗的哺乳动物的皮肤上。
9.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7中任意一项的组合物在生产一种药物以冶疗哺乳动物皮肤座疮中的应用，其中该药物可局部施用于需要治疗的哺乳动物的皮肤上。
10.根据权利要求8或9中任意一项的组合物的应用，其中a)所使用的水杨酸量为从0.004mg/cm2到0.1mg/cm2皮肤；优选从0.02mg/cm2皮肤到0.06mg/cm2皮肤。b)施用的两性离子表面活性剂量为从0.04mg/cm2皮肤到0.1mg/cm2皮肤；优选从0.02mg/cm2皮肤到0.06mg/cm2皮肤。
全文摘要
本发明涉及含有由水杨酸及某种两性离子表面活性剂混合的去皮屑组合物。本发明进而涉及哺乳动物皮肤上的去皮屑和治疗哺乳动物皮肤上的痤疮的方法。
文档编号A61K8/33GK1135173SQ94194118
公开日1996年11月6日 申请日期1994年11月4日 优先权日1993年11月12日
发明者D·L·比塞特 申请人:普罗克特和甘保尔公司