专利名称：咪唑基甲基吡啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及咪唑基甲基吡啶，它们的制备及其药物用途和包含它们的药用组合物。
本发明具体地提供游离碱或酸加成盐形式的式Ⅰ化合物(下文称为新化合物)
其中，R1是(1-4C)烷基、原子序数为9至35的囟素、或者是可被(1-4C)烷基单取代或双取代的氨基。
R2和R3分别为氢或者(1-4C)烷基。
R4是氢，羟基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基或原子序数为9至35的囟素。
只要在该新化合物中提及上述烷基或烷氧基，则最好是有一个或两个碳原子，特别是甲基或者甲氧基。
咪唑基甲基最好是在吡啶的2位上，R4最好是甲基，R2和R3最好分别为氢，R4最好为氢。实施例1的化合物是优选的。
就新的化合物的具体基团而言，R1是(1-4C)烷基，R2和R3彼此独立地为氢或者(1-4C)烷基，R4是氢、(1-4C)烷基或者原子序数为9-35的囟素。
根据本发明，新化合物通过下述方法获得将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，并回收所得的游离碱或酸加成盐形式的式Ⅰ化合物。式Ⅱ如下
其中，R4定义同上，且X是囟素。式Ⅲ如下
其中，R1、R2和R3定义同上。
在惰性溶剂中，例如在二甲基甲酰胺或低级醇的条件下，化合物式Ⅱ与化合物式Ⅲ用已知的方法起反应，式Ⅱ中，X最好为氯。
获得的反应混和物的处理和如此剩得的式Ⅰ化合物的提纯可按照熟知的方法完成。
式Ⅰ化合物可以以游离方式或它们的酸加成盐的形式存在。酸加成盐可用熟知的方法从游离碱制备。反之亦然。
式Ⅱ和Ⅲ的原料化合物是已知的，也可用熟知的方法或者类似于熟知的方法分别制备。
式Ⅰ化合物和它们生理均可接受的盐(下文称为本发明的化合物)都表现出有意义的药理活性，因此，可用作药物。
对于经过长期培养形成固定睡/醒周期的大鼠[方法，见J.-M.Vigouret et al.，J.Pharmacol 10，503(1978)]，将本发明化合物给药，口服1-100mg/Kg。通长延长它们清醒状态，使之不眼。在给大鼠口服1-100mg/Kg药之后，随着Locus coeruleus(LC)和Nucleus basalis Meynert(NBM)的双向损伤，通过测试在来回移动的盒子中避免电击的能力，证实了本发明化合物能大大地提高识别过程。
这种方法与V.Haroutunian等人在Brain Research 507(1990)261-266的描述是相似的。用戊巴比妥麻醉雄性OPA大鼠(300g)，把它两耳间连线以下上门齿线插入5mm(LC)或者3.3mm(NBM)，投入到一个定向性的仪器中。用一种无线电频率损伤发生器在60℃，10秒内完成这种损伤。损伤后的5星期，进行行为测试，在象A.R.Dravid，A.-L.Jaton和E.B.Van Deusen在Experimental Brain Research，补充13，P.249(1986)描述的那样在来回移动的盒子中，使用有效回避试验。
在这个双损害试验中，实施例1化合物的最小有效剂量为口服1mg/Kg。当口服10mg/Kg时，化合物恢复正确的回避反应的总数，与用对照组获得的一致(假装动用术的大鼠)。
因此，本发明化合物可用来治疗老年性痴呆，早老性痴呆和进一步退行性病变，比如亨廷顿舞蹈病，帕金森病，史蒂尔-理查森综合症，迟发性运动障碍，运动机能亢进，急性精神错乱病，唐氏综合症，重症肌无力和弗里德赖希运动失调，而且可用作抗抑郁药。
本发明化合物每日指定剂量大约是1mg至100mg这个范围内，需要时，比如可分成最多一日四次的剂量给药。服用本发明化合物可用任何常规的途径，具体来说，最好是口服，比如用片剂，或胶囊的形式，或者用注射的方法，比如用可注射溶液或悬浮酸形式。
本发明还提供了药用组合物，它包括本发明的化合物及至少一种药用载体或稀释剂。这样的组合物可用常规的方法制造。本发明化合物的单位剂量形式约含例如0.25mg至50mg。
以下的实施例阐述本发明，所给温度为摄氏温度，文中未作校正。实施例1[2-(2-甲基咪唑-1-基)甲基]吡啶将9.7g(75mM)的2-(氯甲基)吡啶和42g(512mM)的2-甲基-咪唑悬浮于40ml二甲基甲酰胺中，然后在150°搅拌3小时，蒸出二甲基甲酰胺。结晶的残渣用乙酸乙酯和少量己烷稀释。过滤后，蒸发浓缩母液，蒸去二甲基甲酰胺。然后在水和二氯甲烷之间展开数次，得到10.39油状和标题化合物。
在乙醇中得到的9.3g碱与12.7g的反丁烯二酸混和，得到的2(碱)-3(氢反丁烯二酸盐)从乙醇/乙酸乙酯中结晶，然后用乙醇/乙酸乙酯重结晶。薄层色谱测定时是均匀的，在109-110°熔融。
以下[2-(咪唑-1-基)甲基]吡啶及[4-(咪唑-1-基)甲基]吡啶均按类似于实施例1的方法制备。
＊.反丁烯二酸盐＊.＊.二盐酸盐
＊.反丁烯二酸盐
权利要求
5.权利要求1至3任一项的化合物的生理上可接受的形式用作药物。
6.一种药用组合物，它包含生理上可接受形式的权利要求1至3任一项的化合物和药用载体或稀释剂。
全文摘要
式I化合物(其中R
文档编号A61K31/44GK1088925SQ93100479
公开日1994年7月6日 申请日期1993年1月2日 优先权日1993年1月2日
发明者R·K·A·吉格 申请人:山道士有限公司