知母皂苷元结构修饰的衍生物、其药物组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种知母皂苷元结构修饰的衍生物，其特征在于，所述的知母皂苷元结构修饰的衍生物的结构式如式(I)(II)所示，本发明还提供了上述知母皂苷元结构修饰的衍生物的药物组合物及其应用，这些新合成的化合物通过针对AD相关靶点的活性测试，很多显示出优于先导化合物的活性。对于治疗老年痴呆症十分具有实用价值。弥补了现有技术中知母皂苷元结构修饰的衍生物的不足，十分具有意义。
【专利说明】知母皂巧元结构修饰的衍生物、其药物组合物及其应用

【技术领域】
[0001] 本发明设及医药【技术领域】，特别设及药物化学合成领域，具体是指知母皂巧元结 构修饰的衍生物、其药物组合物及其应用。

【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默病（AD)是一种最常见的老年痴呆症，是一种与年龄高度相关，W进行 性认知障碍和记忆损伤为主的中枢神经系统的退行性疾病。早期的症状经常被错误的认为 是与年龄有关的问题或是压力的临床表现。症状前期，最常见的是记忆与阅读能力的减退。 随着病情的发展，将会出现困惑、易怒、情绪不稳定、语言障碍W及长期的记忆丧失等症状， 甚至身体机能逐渐丧失最终导致死亡。
[0003] 到目前为止，阿尔茨海默病的发病机制尚不清楚。研究表明该病与脑内的老年斑 块与神经纤维缠结有关。目前的治疗仅仅缓解阿尔茨海默病的症状，而不能减缓它素乱的 进程。迄今，人们已经提出了很多关于阿尔茨海默病发病机理的假说，包括己酷胆碱能假 说、Tau蛋白假说、淀粉样多肤（A0)假说和能量代谢假说。
[0004] 氧化应激是阿尔茨海默病的发病机制之一，它通过产生自由基和氧化物来损伤细 胞。它打破了活性氧与抗氧化体系之间的平衡，从而使机体过度氧化，造成机体损伤。
[0005] 在人体内，自由基的过量产生是有害的，它们很容易与醋类、核酸反应，损害细胞 功能。氧化过程能够损伤细胞系统进而导致细胞膜性质的改变，如离子运输、酶活性、蛋白 质交联等甚至可能导致细胞死亡。因此，氧化应激是导致阿尔茨海默病、帕金森症、屯、脏衰 竭、癌症W及其他疾病的重要原因之一。
[0006] 最近几年，从对实验模型和人类大脑研究数据得出的结论表明；氧化应激在阿尔 茨海默病和帕金森症患者大脑内神经元变性方面起着重要作用。在患者体内增强的氧化应 激也间接支持该一观点，其中氧化应激增强的表现有：大脑表皮传输元素化、A1、化等数量 的增加，脂质过氧化程度增加，不饱和脂肪酸数量减少，自由基的激增，蛋白质、DNA氧化程 度的加重，能量代谢的减少，超氧化物歧化酶（SOD-1)在神经纤维、老年斑中数量的增加。
[0007] 阿尔茨海默病的发病机制有多种假说，比如己酷胆碱能假说、淀粉样多肤假说、能 量代谢假说、自由基损伤假说等。因此存在多种治疗阿尔茨海默病的方法，比如己酷胆碱醋 酶抑制剂（AchEI)、基于Tau蛋白的治疗、淀粉样蛋白抑制剂、0-分泌酶抑制剂、丫-分泌 酶抑制剂、抗炎和神经保护疗法。
[000引研究发现，天然产物成分中有很多具有清除自由基的功能（如茶多酪、黄铜、生物 碱、酱体化合物等）。我国地大物博、植被众多，该就为我们从天然产物中寻找抗氧化剂提供 了便利条件。
[0009] 知母是我国常见的中药之一，它是百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bunge.的干燥块茎，具有消渴热中、除邪气、消除肢体浮肿之功效，为常用的滋阴药之一。它 的提取物已经被证明具有利尿、抗糖尿病、抗血小板凝集、抗真菌等生物活性，而且也表现 出对环腺巧酸磯酸二醋酶的抑制作用。药效实验证明知母皂巧元及其衍生物是一种新型的 能改善学习记忆能力的药物，它不同与W往的己酷胆碱醋酶抑制剂或M受体的激动剂、括 抗剂。它能够使降低的脑M受体密度提高到接近正常水平，在体内作用缓慢而持久。
[0010]

【权利要求】
1. 一种知母皂苷元结构修饰的衍生物，其特征在于，所述的知母皂苷元结构修饰的衍 生物的结构式如式（I)所示， V ± / ?
其中，所述的R1为以下基团中的任意一种，所述的以下基团包括：
馬为C ^C8直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基中的一种， 馬为C ^C8直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基中的一种， &为C ^C8取代或未取代直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基中的一种， 尺5、1?6为札 &为H、C ^C8为直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基中的一种。
2. 根据权利要求1所述的知母皂苷元结构修饰的衍生物，其特征在于， 当馬为取代的芳基时，取代的芳基选自C1-C4不饱和烷基、烷氧基中的一种； 当馬为取代的芳基时，取代的芳基选自C1-C^链或支链烷基、卤素中的一种； 当R4为取代烷基时，取代烷基为胺基或氰基中的一种，当R4为取代芳基时，取代芳基为 卤素或胺基中的一种；
B 芳基时，取代芳基为C ^C4不饱和烷基、烷氧基、氰基、羟基、卤素或胺基、 中的一种，其中馬、馬为C ^C8为直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基 中的一种。
3. 根据权利要求2所述的知母皂苷元结构修饰的衍生物，其特征在于，当R 8、R9为取代 芳基时，取代芳基为C1-C4不饱和烷基、烷氧基、羟基中的一种。
4. 根据权利要求1所述的知母皂苷元结构修饰的衍生物，其特征在于，所述的知母皂 苷元结构修饰的衍生物为以下化合物中的一种，



5. -种知母皂苷元结构修饰的衍生物，其特征在于，所述的知母皂苷元结构修饰的衍 生物的结构式如式（Π )所示，
其中，所述的R1为以下基团中的任意一种，所述的以下基团包括： 馬为卤素，
馬为H或者C ^C8直链或支链的烷基，取代或未取代的芳基， X为O或NH，&为C ^C8取代或为直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基或芳杂环中 的一种， 1?5为H时，R 6为C「(^取代或为直链或支链的烷基。
6. 根据权利要求5所述的知母皂苷元结构修饰的衍生物，其特征在于，当R 3为取代的 芳基时，取代的芳基为C1-C4饱和烷基中的一种； R4为取代芳基时，取代芳基为卤素或烷氧基或硝基中的一种； R6为取代烷基时，取代烷基为羟基、取代或未取代的芳基或芳杂环。
7. 根据权利要求6所述的知母皂苷元结构修饰的衍生物，其特征在于，当R 6为取代芳 基时，取代芳基为芳杂环胺基，RjP R6连接在一起形成一个含有C、N、O的杂环G，所述杂环 G是饱和的并且有取代基。
8. 根据权利要求5所述的知母皂苷元结构修饰的衍生物，其特征在于，所述的知母皂 苷元结构修饰的衍生物为以下化合物中的一种，

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9. 一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含根据权利要求1至8任一项所 述的知母皂苷元结构修饰的衍生物或其药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的载 体。
10. 根据权利要求4或8所述的知母皂苷元结构修饰的衍生物在制备治疗抗老年痴呆 疾病药物中的应用。
【文档编号】A61K31/58GK104513289SQ201510042229
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2015年1月27日 优先权日:2015年1月27日
【发明者】马磊, 王蕊, 周南南, 徐婷, 赵建宏, 张骥, 张忠国, 徐刘昕, 杨雅琴, 熊加伟, 尹欢欢, 潘辉 申请人:华东理工大学