专利名称：一种治疗急性心肌梗塞及其后遗症的注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及了一种治疗急性心肌梗塞及其后遗症的注射剂，特别涉及一种以高酯儿茶素 为主要成分用于急性心肌梗塞及其后遗症治疗的注射剂，属于生物医药领域。 现有技术急性心肌梗塞是由于冠状动脉粥样硬化、血栓形成或冠状动脉持续痉挛，冠状动脉或分 枝闭塞，导致心肌因持久缺血缺氧而发生坏死。研究表明缺血再灌注损伤可以导致心肌微循 环障碍，无复流，心肌顿抑和心肌冬眠，导致心脏左室收縮功能障碍，死亡率增高。急性心 肌梗死后相关冠脉血管的再通过程是典型的缺血再灌注损伤过程。目前尽管抗凝药物，溶栓 药物和早期冠脉介入治疗的应用使再通血管的血流可以达到TIMB级，但早期血流的恢复并 不代表着梗死区心肌细胞的存活。有研究表明再灌注损伤还可以加重缺血心肌损害，导致大 约25%心肌细胞坏死，而能量代谢失衡，乳酸酸中毒及细胞酸中毒又可以加重这一趋势。因 而急性心肌梗死后，相关血管再通后，如何保护心肌避免再缺血和再灌注损伤，保护心肌功 能，成为人们研究的重点。茶叶中的多酚类化合物包括四大类物质，按其化学结构可分为儿 茶素类、黄酮及黄酮醇类、花白素及花青素和酚酸及縮酸类等，多酚类化合物是茶叶中最主 要的活性物质之一，属水溶性物质。茶多酚在茶叶中的含量一般在15% 20%，在茶多酚各 组成份中以黄垸醇类为主，黄烷醇类又以儿茶素类物质为主。同时这些成分多数具有抗氧化 能力，有利于防治人类的许多疾病，有利于抑制人体内自由基的滋生，包括心肌梗塞、动脉 硬化、高血压、中风、高胆固醇血症、自体免疫疾病。茶多酚中，儿茶素含量多达60% 80 %，且化学结构复杂，故又分单体儿茶素(C)、表儿茶素(EC)、没食子儿茶素(GC)、表 没食子儿茶素(EGC)，通称为非酯型儿茶素，也称之为简单儿茶素；表儿茶素没食子酸酯 (ECG)、表没食子儿茶素没食了酸酯(EGCG)， 一般称之为酯型儿茶素，也称为复杂儿茶 素。其中表没食子儿茶素没食了酸酯(EGCG)药理活性最高。研究表明表没食子儿茶素没 食子酸酯(EGCG)通过提高机体清除自由基能力减轻心肌细胞损伤和抑制心肌细胞凋亡而改 薺心功能，对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有保护作用。目前提取高酯儿茶素的技术已基本成 熟，能够进行大规模的工业生产，原料来源广泛。 发明内容本发明的目的在于提供一种治疗急性心肌梗塞及其后遗症的注射剂，具体指用高酯儿茶 素和注射用溶媒配制而成，具体步骤可以是取10 200g高酯儿茶素，加到适量无菌注射用 水中，使高酯儿茶素完全溶解，补加无菌注射用水至1000ml，混匀，过滤除热源，灌装于5ml 承2ml安瓿中，封口， 115'C加热30分钟灭菌，质检，即可得到高酯儿茶素注射剂。高酯儿茶素注射剂能明显减轻急性心肌缺血程度，縮小心肌缺血范围，减小心肌梗塞区 域。增加冠脉血流量，扩张冠脉血管，能够增强左室收縮而不增加心肌耗量，可明显改善垂 体后叶素所致大鼠冠脉痉孪性心肌缺血，抑制氯仿引起的小鼠定性心律失常，明显降低含饵 性高脂大鼠的血脂水平。高酯儿茶素注射剂对大鼠血小板聚集有抑制作用，能显著抑制家兔体内血栓形成，能明 显延长凝血时间，縮小梗塞体积，改善神经损伤症状，并降低血液粘度。本发明注射剂可以加到氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中进行静脉滴注，根据病情成人 每日用量按高酯儿茶素计2 6g。
具体实施例方式以下以具体的实施例对本发明作进一步的说明-实施例1:取10g高酯儿茶素，加到适量无菌注射用水中，使高酯儿茶素完全溶解，补加无菌注射用水至1000ml，混匀，过滤除热源，灌装于5ml安瓿中，封口， 115'C加热灭菌30分钟，质 检，即可得到高酯儿茶素注射剂。 实施例2:取200g高酯儿茶素，加到适量无菌注射用水中，使高酯儿茶素完全溶解，补加无菌注射 用水至1000ml，混匀，过滤除热源，灌装于2ml安瓿中，封口， 115'C加热灭菌30分钟，质 检，即可得到高酯儿茶素注射剂。实施例3:取120g高酯儿茶素，加到适量无菌注射用水中，使高酯儿茶素完全溶解，补加无菌注射 用水至1000ml，混匀，过滤除热源，灌装于2ml安瓿中，封口， 115'C加热灭菌30分钟，质 检，即可得到高酯儿茶素注射剂。实施例4:选用SD大鼠120只，雌、雄各半，随机分为对照组和茶多酚静脉注射剂低剂量组 (25mg/kg)、中剂量组(50mg/kg)、高剂量组(100mg/kg)，通过尾静脉注射给药，每日一 次，连续30天，给药体积0.2ml/kg;停药后恢复期观察2周。茶多酚静脉注射剂给药剂量为 100mg/kg时，未见异常。 实施例5:取40只Wistar大鼠，260g土20g，随机分成4组，即空白对照组，盐酸地尔硫卓组，高 酯儿茶素注射液低剂量组，高酯儿茶素注射液高剂量组，每组10只。以戊巴比妥钠腹腔麻醉 (45mg/kg),仰位固定，切开气管，插入气管插管，接呼吸机进行人工呼吸。开胸，断3 5 肋骨开心包膜，暴露心脏，在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处穿0号缝合线线，结扎左冠 状动脉，把心脏放回胸腔，迅速缝合心壁，恢复自然呼吸。分离左股静脉，按表l剂量静脉 注射受试药物，空白对照组注射相应体积的生理盐水。2小时后，取出心脏，用盐水冲洗， 剔除非心肌组织，吸去水分，称全心湿重。沿冠状沟切除心房，心室称重，顺房室沟从心尖 到心基部平行把心室切成6片，硝基四氮唑兰(NBT)染色。染色后梗死区不着色，非梗死 区染成蓝色。剪去各片心肌中的非梗死区，梗死心肌称重，分别除以全心重和心室重，得到 梗死范围占全心或心室重的百分比。结果如表l所示 _表l高酯儿茶素注射液对心肌梗死范围的影响(Jc±" n=10)组别_梗塞/全心(％)_梗塞/心室(％)空白对照 24.7 ±2.3 30.2 ±3.6盐酸地尔硫卓(0.5mg/kg) 15.8±2.9 18.4±3.8高酯儿茶素注射液(25mg/kg) 20.6 ±4.2* 24.7 ±3.4*高酯儿茶素注射液(50mg/kg) 16.3±3.7**_19.8士3.(^^与空白对照组比较，、<0.01， "PO.OOl，与盐酸地尔硫卓组比较，"P>0.0权利要求
1.一种治疗急性心肌梗塞及其后遗症的注射剂，由高酯儿茶素和注射用溶媒配制而成，高酯儿茶素的含量范围为10～200mg/ml。
2. 根据权利要求书1所述的高酯儿茶素的含量，其特征在于最佳含量为80mg 150mg/ml。
3. 根据权利要求书1所述的高酯儿茶素，其特征在于含有儿茶素单体(C)、表儿茶素(EC)、 表没食子儿茶素(EGC)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG) 中的一种或多种。
4. 根据权利要求书1所述的高酯儿茶素，其特征在于儿茶素中的酯型成分占儿茶素总量 的70°/。 99%。
5. 根据权利要求书1所述的注射用溶媒，其特征在于所用溶媒为无菌注射用水。
全文摘要
本发明公开了一种治疗急性心肌梗塞及其后遗症的注射剂，它是由高酯儿茶素为主要原料，溶于无菌注射用水中，除热源，灌装封口，灭菌，制得本注射剂。本发明涉及的注射剂能提高机体清除自由基能力，减轻心肌细胞损伤，抑制心肌细胞凋亡，从而发挥改善心功能的作用，对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用。本发明涉及到的原料来源广泛，价格便宜，制剂高效价廉。
文档编号A61K31/352GK101156845SQ200710120058
公开日2008年4月9日 申请日期2007年8月8日 优先权日2007年8月8日
发明者单永超, 张维英, 楠 李, 童 王, 王爱平, 韩国柱 申请人:北京协和建昊医药技术开发有限责任公司;王爱平