专利名称：长春西汀在制备抗血管生成类药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体地说是长春西汀在制备抗血管生成类药物中的应用。
背景技术：
血管生成(angiogenesis)与人类多种重大疾病高度相关，如恶性肿瘤，老年视黄斑变性(Age-related macular degeneration, AMD)，动脉粥样硬化(Atherosclerosis),风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis),糖尿病视网膜变性(Diabetic retinopathy)以及肿瘤转移(Tumor metastasis)等[1]。随着中国人口老龄化逐渐加剧，目前这些重大疾病已严重危害我国人民群众的生命健康。
1971年,哈佛大学Judah Folkman教授首次提出抗肿瘤血管疗法,他认为实体肿瘤的生长和扩散依赖于肿瘤内新血管的形成，并通过新生血管获取养分；新血管的形成和生长，促进了肿瘤细胞的转移[2_4]。经过40年大量的基础理论研究，目前基于这一疗法，已有多个重磅专利新药上市，如罗氏的Bevacizumab (商品名Avastin, 2010年全球销售额 67亿美元)，拜耳的Sorafenib (商品名Nexavar, 2010年全球销售额9. 94亿美元)，辉瑞的Sunitinib (商品名Sutent, 2010年全球销售额10. 7亿美元)[卜6]。但这些药物价格十分昂贵，均为外企医药巨头垄断。国内目前只有I支真正意义的抗肿瘤血管生成药物通过SFDA批准上市(恩度，先声药业，2005年上市)m，但年销售额很少(2010年销售额仅 2. 5亿人民币)，尚无法参与全球竞争。其次，由于恩度(重组人血管内皮抑制素注射液， Recombinant Human Endostatin Injection)为大分子蛋白质类药物,生产这类高纯度安全制剂需要很高的技术门槛，而且此类型的药物在体内的半衰期较短，从而限制了这些活性蛋白的临床应用[7]。
老年视黄斑变性(Age-relatedmacular degeneration,简称 AMD)是一种累及眼底视网膜黄斑区的变性眼疾。它因年龄增长而产生黄斑区变性，可引起中心视力急剧下降。 据统计，全世界超过3000万人罹患此病。黄斑变性分为干性和湿性两种。湿性老年视黄斑变性主要因为脉络膜血管异常生成，新生的无效微血管出现渗漏，血管渗漏的液体进而破坏黄斑，导致中心视力显著下降，影响生活质量，甚至变盲。湿性老年视黄斑变性(AMD)已经成为65岁以上老年人失明的罪魁祸首[8_9]。
治疗湿性AMD的方法主要有光 动力疗法和抗血管药物疗法I9]。光动力疗法主要通过静脉注入光敏药物，继而采用特定波长的非热能激光照射脉络膜新生血管病灶，将光敏药物活化。用光动力疗法治疗湿性AMD，只能稳定或降低湿性AMD视力下降的风险，并非对因治疗，不能阻止复发的可能。一般需要多次治疗。而且治疗后要避光48小时，以免发生光敏反应，造成皮肤灼伤，因此，给患者带来很多痛苦。目前治疗湿性AMD，已上市的药物主要有辉瑞的哌加他尼钠(Pegaptanib,商品名Macugen),诺华的兰尼单抗(Ranibizumab, 商品名Lucentis),拜耳的艾力亚(VEGF_Trap_eye,商品名Eylea),这些药物的价格非常昂贵，一般需要每月经玻璃体内注射给药，这种冗长的给药过程很难被患者接受。因此，开发新型廉价的滴眼液来治疗老年黄斑变性是未来的发展趋势。
综上所述，在小分子化合物中寻求新的血管生成抑制剂来有效治疗上述疾病已成为研发热点，开发具有自主知识产权的专利靶向抗血管生成小分子药物迫在眉睫。
长春西汀，英文通用名Vinpocetine(Calan);别名Ethyl (3alpha, 16alph a)-eburnamenine-14-carboxylate ;中文名称长春西汀；分子量350. 46。长春西汀 (Vinpocetine,商品名长贵青)是从长春花(Vinca minor)中得到的一种天然药物,属Π引哚类生物碱[1°]。长春花是常见的类似藤本的长绿地植物，分布于中南欧等地区，作为药用植物已有近2000年的应用历史，民间用于振作精神、恢复疲劳，特别是衰老有关的同类症状， 也用作收敛剂等。长春西汀首先由匈牙利Gedeon Richter公司于1978年开发成功,后授权世界上多家制药公司生产。该药在许多国家广泛用于认知障碍的临床治疗，包括中风、老年性痴呆和记忆失调[11]。最近的研究报道，长春西汀能够抑制血管平滑肌细胞的增值和迁移[12]。
长春西汀的化学结构式如下尚未见长春西汀抗血管相关专利报道。本发明首次利用斑马鱼活体血管生成 (angiogenesis)模型进行体内药效学实验证实,长春西汀能够显著抑制斑马鱼血管生成。
权利要求
1.长春西汀在制备抗血管生成类药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为口服给药剂型、注射给药剂型、粘膜给药剂型或经皮给药剂型。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射液、贴剂或凝胶剂形式。
4.长春西汀在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的长春西汀通过抑制肿瘤内新血管的生成来预防或治疗肿瘤。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射液、贴剂或凝胶剂形式。
7.长春西汀在制备抗湿性老年视黄斑变性药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的长春西汀通过抑制脉络膜血管异常增生来预防或治疗湿性老年视黄斑变性。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射液、贴剂或凝胶剂形式。
全文摘要
本发明涉及长春西汀在制备抗血管生成类药物中的应用。至今尚未见有关于长春西汀抗血管生成活性的相关报道。本发明提供长春西汀在制备抗血管生成类药物、抗肿瘤药物及抗湿性老年视黄斑变性药物中的应用。利用斑马鱼血管生成模型进行体内药效学实验证实，长春西汀能够显著抑制斑马鱼血管生成、显著抑制移植的人类癌细胞的生长及对湿性老年视黄斑变性具有治疗作用。因此，长春西汀可以用于抗血管生成类、抗肿瘤作用或湿性老年视黄斑变性药物的制备。
文档编号A61P27/02GK103040823SQ20131002285
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月22日 优先权日2013年1月22日
发明者李春启, 吴转斌, 朱晓宇, 朱凤 申请人:杭州雷索药业有限公司