专利名称：吲哚酮类化合物在制备神经保护药物中的应用的制作方法
吲哚酮类化合物在制备神经保护药物中的应用技术领域
本发明属于生化医药领域，具体涉及吲哚酮类化合物在制备神经保护药物中的应用。
背景技术：
神经退行性疾病是一种大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。大脑和脊髓由神经元组成，神经元有不同的功能，如控制运动、处理感觉信息、并作出决策。通常，大脑和脊髓的细胞是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的和不可逆转的。神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。神经退行性疾病包括阿兹海默病、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、牛海绵状脑病、 克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森病、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症等。
帕金森病(Parkinson' s disease，PD)又称“震颤麻痹”、巴金森氏症或柏金逊症，是老年人中常见的神经变性疾病，多在60岁以后发病。主要表现为患者动作缓慢，手脚或身体其它部分的震颤，身体失去柔软性，变得僵硬。在>65岁人群中，患有此病；在> 40岁人群中则为0.4%.本病也可在儿童期或青春期发病。50% 80%的病例起病隐袭， 首发症状通常是一侧手部的4 8Hz的静止性“捻丸样”震颤。言语障碍是帕金森病患者常见症状。
该病主要是因位于中脑部位黑质中的细胞发生病理性改变后，多巴胺的合成减少，抑制乙酰胆碱的功能降低，则乙酰胆碱的兴奋作用相对增强。两者失衡的结果便出现了 “震颤麻痹”。PD与纹状体内的多巴胺(DA)含量显著减少有关。目前较公认的学说为“多巴胺学说”和“氧化应激说”。前者指出DA合成减少使纹状体DA含量降低，黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调，胆碱能神经元活性相对增高，使锥体外系功能亢进， 发生震颤性麻痹。后者解释了黑质多巴胺能神经元变性的原因，即在氧化应激时，PD患者 DA氧化代谢过程中产生大量H2A和超氧阴离子，在黑质部位狗2+催化下，进一步生成毒性更大的羟自由基，而此时黑质线粒体呼吸链的复合物I活性下降，抗氧化物(特别是谷胱甘肽)消失，无法清除自由基，因此，自由基通过氧化神经膜类脂、破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导所致神经元变性。
目前治疗帕金森病的方法主要通过药物治疗或外科手术。其中药物治疗中最常用也是最有效的药物是左旋多巴制剂。左旋多巴是多巴胺的代谢前体，可以通过血脑屏障，进入基底节后经脱羧而成多巴胺，起着补充多巴胺神经递质缺乏的作用。使用选择性单胺氧化酶-B抑制剂(如司来吉兰)，能够抑制多巴胺的再摄取及突触前受体，增加及延长左旋多巴的效果，但是也难以治愈帕金森病，而且具有不良副作用。应用左旋多巴治疗时，随着治疗时间的延长，会出现药效的波动性(开-关效应)，不良反应包括不自主动作(动作困难)，大体表现为口 -面或肢体的舞蹈动作或肌张力障碍。外科治疗主要有神经核团细胞毁损手术和电刺激手术两种方式，其原理是通过抑制脑细胞的异常活动来达到改善症状的目3的。通过立体定向切除苍白球的后腹侧部(苍白球切开术)可显著改善“关”状态下的动作过缓以及左旋多巴诱发的动作困难。但是，通过脑神经损毁手术将部分脑神经损毁来控制帕金森病，脑神经一旦损毁就无法复原，而且术后恢复也很困难，只是能控制而不能治愈帕金森病。
1-甲基 1-4-苯基吡啶离子(l-methyl-4-pehnylpyridine ion, MPP+)和 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)具有神经毒性作用，能够诱导PD的产生。MPTP进入体内通过血脑屏障在单胺氧化酶-B (monoamine oxidase B, ΜΑ0-Β)的作用下转化为相应的甲基-4-苯基-2，3-二氢吡啶离子(MPP+)，到细胞外间隙，MPP+通过突触前膜的多巴胺转运体选择性进入黑质神经元内。MPP+在神经元内可抑制酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,ΤΗ)的活性从而减少多巴胺的合成，多巴胺是一种抑制性神经递质，如果其抑制作用过分降低，临床上就会出现 PD症状。研究表明，MPP+在神经元内还可通过促进一氧化氮合酶释放一氧化氮促进MPTP/ MPP+的神经毒性。
3- -(二甲胺)苯亚甲基]二氢吲哚-2-酮(SU4312)和3_(3，‘ 5' - 二甲基吡咯-2'-甲烯)1-甲基二氢吲哚酮_2(STO416)是在20世纪90年代研发出来的化合物， 已知具有抗血管生成作用，可通过阻断向癌细胞的供血来抑制肿瘤生长，现主要应用于抗肿瘤药物中。
经检索国内外文献及专利，未见有关SU4312和STO416在神经保护方面的报道。 发明内容
本发明的目的是针对以上要解决的技术问题，提供能够起到有效的神经保护的药物。
在本发明的第一方面，提供了吲哚酮类化合物在制备神经保护药物中的应用。
其中，所述的吲哚酮类化合物选自以下化合物、它们的旋光异构体以及它们与药学上可接受酸的加成盐
3- -(二甲胺)苯亚甲基]二氢吲哚-2-酮、3-(3，' 5' -二甲基吡咯-甲烯)1-甲基二氢吲哚酮_2。
在另一优选例中，以上所述吲哚酮类化合物应用于制备中枢神经保护药物。该神经保护药物优选为适用于治疗各种神经退行性疾病包括但不限于阿兹海默病、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森病、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症等。
在另一优选例中，所述神经保护药物用于治疗帕金森病。
在另一优选例中，所述344-(二甲胺)苯亚甲基]二氢吲哚-2-酮、其旋光异构体或药学上可接受酸的加成盐的浓度为0. 3-30 μ Μ。
进一步，所述3-(3，‘ 5' -二甲基吡咯-2'-甲烯)1-甲基二氢吲哚酮_2、其旋光异构体或药学上可接受酸的加成盐的浓度为0. 3-30 μ Μ。
所述吲哚酮类化合物的酸加成盐优选为药学上可接受的、与适当的酸(例如盐酸、醋酸、硫酸)形成无毒的盐，除了药物上可接受的盐以外，其它的盐也包括在本发明之中。
上述两种吲哚酮类化合物的结构式如下式所示
(1)344-( 二甲胺)苯亚甲基]二氢吲哚-2-酮(SU4312, CAS No :5812-07-7)
权利要求
1.吲哚酮类化合物在制备神经保护药物中的应用，其中所述的吲哚酮类化合物选自以下化合物、它们的旋光异构体以及它们与药学上可接受酸的加成盐3- -(二甲胺)苯亚甲基]二氢吲哚-2-酮、3-(3，‘ 5' -二甲基吡咯-2'-甲烯)1-甲基二氢吲哚酮_2。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述吲哚酮类化合物应用于制备中枢神经保护药物。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述吲哚酮类化合物用于治疗神经退行性疾病。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述吲哚酮类化合物用于治疗帕金森病。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述3- -(二甲胺)苯亚甲基]二氢吲哚-2-酮、其旋光异构体或药学上可接受酸的加成盐的浓度为0. 3-30 μ Μ。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述3-(3，‘5' -二甲基吡咯-2'-甲烯)I"甲基二氢吲哚酮_2、其旋光异构体或药学上可接受酸的加成盐的浓度为0. 3-30 μ Μ。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的药物为片剂、颗粒剂、针剂、粉剂、胶囊。
全文摘要
本发明公开了吲哚酮类化合物在制备治疗神经保护药物中的应用，其中所述的吲哚酮类化合物选自以下化合物或药学上可接受的盐或它们的组合物3-[4-(二甲胺)苯亚甲基]二氢吲哚-2-酮和3-(3，′5′-二甲基吡咯-2′-甲烯)1-甲基二氢吲哚酮-2。本发明研究结果表明，以上两种吲哚酮类化合物能够有效阻止由MPP+和MPTP所致的神经毒性，防止神经细胞的凋亡，具有突出的神经保护作用，尤其是对中枢神经的保护作用，可应用于预防或治疗包括帕金森病的多种神经退行性疾病。
文档编号A61P25/16GK102499917SQ20111032743
公开日2012年6月20日 申请日期2011年10月25日 优先权日2011年10月25日
发明者崔巍, 张在军, 李铭源, 蔡松烈, 韩怡凡 申请人:澳门大学