专利名称：稳定的非布索坦片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，涉及一种黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦的药物组合物，特别是涉及非布索坦片剂。还涉及制备该片剂的方法。本发明提供的非布索坦片剂具有优良的药学性质。
背景技术：
高尿酸血症是由于尿酸产生增多和/或肾尿酸分泌减少所致，它是诱发痛风的最危险的因素。使用药物降低血内尿酸浓度是预防痛风发生的常用方法之一，这类药物包括可以阻断肾小管腔膜对尿酸吸收的促尿酸尿药和黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂。但是，促尿酸尿药禁用于肾功能障碍病人，而具有正常肾功能的病人用此类药物则会导致尿碱化；别嘌醇则是目前唯一上市的黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，但它仅用于下列3种病人促尿酸药不能使其血内尿酸浓度低于70mg/L的病人、对促尿酸药不能耐受的病人及由于尿酸产生增多导致痛风同时伴有肾功能障碍的病人，而且别嘌醇有明显的不良反应，如肝炎、肾病和过敏反应等。鉴于对黄嘌呤氧化酶的抑制是预防痛风发生的机制，因而研究人员已把目光瞄准较别嘌醇更为安全有效的药物开发。回顾近两年痛风治疗药物市场，不难看出在这一领域很难见到新品上市，市场依然以别嘌呤醇和苯溴马隆为主。这两种药都是缓解期用药，前者以抑制尿酸生成为主，后者以促进排泄为主。非布索坦(febuxostat)是帝人(Teijin)公司合成的新一代抗痛风药物,显示出极好的活性，它是一种选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，具有良好的应用前景。帝人公司于2004年4月在日本递交了非布索坦片20 40mg剂量的申请，非布索坦化合物已被特许给了欧洲的Ipsen公司及韩国的SK Chemical公司开发。2008年5月欧盟批准Ipsen公司的非布索坦(Adenuric)上市,用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。2009年2月FDA批准TAKEDA公司的非布索坦(ULORIC)在美国上市，规格40mg、80mg。抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非留体类抗炎药、激素、促进尿酸排泄药(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆)和抑制尿酸合成药(别嘌呤醇)为主。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈。而非布索坦的有效性和特异性均强于目前治疗痛风的标准药物别嘌醇，是40年来首个治疗高尿酸血症的新药。非布索坦是一个非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，它的基本作用机制与别嘌醇相仿。然而，别嘌醇伴随明显的过敏反应，非布索坦却没有显示与别嘌醇具有交叉反应。而且，非布索坦用于肾衰患者具有较高安全性。关于有效性方面，非布索坦80mg/d显示对于尿酸的降低优于别嘌醇300mg/d。一项多中心、双盲、随机临床研究评价了非布索坦的安全性和对痛风的疗效。总共有136名男性和17名女性痛风病人随机接受安慰剂或本品(40、80或120mg/d)，4周后检测发现，本品各剂量组病人血清尿酸(sUA)浓度较治疗前均显著降低，按剂量由低至高各组分别平均降低37%、44%和59%，而安慰剂组病人sUA浓度仅降低了 2% ;且安慰剂组及由低至高各剂量组中sUA浓度降到60mg/L以下的病人分别占0%、56%、76%和94%;绝大多数病人坚持完成了试验，非布索坦和安慰剂组不良反应发生率相近，分别为54%和50%，并且这些不良反应大多轻微，具有自限性。与别嘌醇一样，非布索坦可阻断尿酸的形成，而尿酸结晶沉积在痛风病人的关节处，引起疼痛性肿胀。但是，别嘌醇会抑制一系列参与尿酸通路的酶，非布索坦则仅抑制黄嘌呤氧化酶，因而其作用更具特异性。TAP公司的MacDonald博士认为，这种作用差异在理论上使得非布索坦要比别嘌醇更为安全。别嘌醇可致大约1% 2%的病人出现副作用，其中25%甚至是致命的。尤其是，本品主要在肝脏代谢，可能更适用于肾衰病人，而别嘌醇是经由肾排泄。非布索坦是一种不吸潮的白色结晶粉易，溶于二甲基甲酰胺，溶于二甲基亚砜；微溶于乙醇；略微溶于甲醇和乙腈，基本不溶于水。熔点范围205°C至208°C。非布索坦存在多种晶型，并且各晶型之间存在转晶的可能，例如CN1275126A记载的数种晶型之间就可能在某种条件下转化成其它晶型，晶型的转化对于药剂性质例如药物制剂的溶出度或稳定性等存在替在的影响。非布索坦的上述性质例如水中的溶解性使该药物在制备固体制剂特别是片剂时，特别是在制备具有良好溶出性能和/或稳定性能的片剂时遇到了挑战。因此，本领域技术人员期待有一种新的方法来制备具有良好药学特征的非布索坦固体制剂特别是片剂。

发明内容
本发明的目的在于为临床提供一种新颖的非布索坦固体制剂特别是片剂，该制剂具有良好的药学特征。本发明人发现具有特定组方的非布索坦片剂不但具有良好的溶出性能，而且还具有良好的稳定性能。本发明基于此发现而得以完成。本发明第一方面提供了一种非布索坦片剂，其包括i)非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii)微晶纤维素，iii)预胶化淀粉，和iv)羧甲基淀粉钠，以及任选的粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂。根据本发明第一方面的非布索坦片剂，其包括i)40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii) 20-200重量份的微晶纤维素，iii) 5-150重量份的预胶化淀粉，和iV) 2-100重量份的羧甲基淀粉钠，以及任选的粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂。根据本发明第一方面的非布索坦片剂，其包括
i)40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii) 20-200重量份的微晶纤维素，iii) 5-150重量份的预胶化淀粉，iV) 2-100重量份的羧甲基淀粉钠，
v)粘合剂，和vi)润滑剂。根据本发明第一方面的非布索坦片剂，其包括i)40重量份的非布索坦或 其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii) 20-200重量份的微晶纤维素，iii) 5-150重量份的预胶化淀粉，iv) 2-100重量份的羧甲基淀粉钠，V) 1-20重量份的粘合剂，和vi) 1-15重量份的润滑剂。根据本发明第一方面的非布索坦片剂，其包括i)40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii) 25-180重量份的微晶纤维素，iii) 7. 5-140重量份的预胶化淀粉，iv)2-75重量份的羧甲基淀粉钠，V) 1-15重量份的粘合剂，和vi) 1-10重量份的润滑剂。根据本发明第一方面的非布索坦片剂，其包括i)40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii) 30-160重量份的微晶纤维素，iii) 10-120重量份的预胶化淀粉，iv)3-50重量份的羧甲基淀粉钠，V) 1-10重量份的粘合剂，和vi) 1-10重量份的润滑剂。根据本发明第一方面的非布索坦片剂，以每40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型计，其中含有的微晶纤维素的量为20-200重量份，例如25-180重量份，例如30-160重量份，例如40-160重量份。根据本发明第一方面的非布索坦片剂，以每40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型计，其中含有的预胶化淀粉的量为5-150重量份，例如7. 5-140重量份，例如10-120重量份，例如15-120重量份。根据本发明第一方面的非布索坦片剂，以每40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型计，其中含有的羧甲基淀粉钠的量为2-100重量份，例如2-75重量份，例如3_50重量份。根据本发明第一方面的非布索坦片剂，以每40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型计，其中含有的粘合剂的量为1-20重量份，例如1-15重量份，例如1-10重量份,例如1-5重量份。根据本发明第一方面的非布索坦片剂，以每40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型计，其中含有的润滑剂的量为1-15重量份，例如1-10重量份。根据本发明第一方面的非布索坦片剂，其中所述非布索坦的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐。
根据本发明第一方面的非布索坦片剂，其中所述非布索坦的溶剂合物是其水合物、醇合物、乙醇合物。
根据本发明第一方面的非布索坦片剂，其中所述非布索坦的多晶型是非布索坦的一种晶态，或者是两种或两种以上晶态的混合物。在一个实施方案中，所述非布索坦的晶型选自:晶型A、B、C、D、G、无定形(它们的制备例如记载于CN1275126A)，晶型H、I、J(它们的制备例如记载于CN1970547A)，晶型K、L(它们的制备例如记载于CN101759656A)，晶型M(它们的制备例如记载于CN101891702A)，晶型N(它们的制备例如记载于CN101891703A)，晶型P (它们的制备例如记载于CN101824006A)，晶型Q (它们的制备例如记载于CN101824005A)，晶型R、S、T (它们的制备例如记载于CN101928260A)，晶型X、Y、Z(它们的制备例如记载于CN101684107A)。本领域技术人员知晓，上述的一些晶型本身就是溶剂合物，例如晶型G是水合物。在本发明中，术语“晶态”包括晶体以及无定形。根据本发明第一方面的非布索坦片剂，其中所述粘合剂是选自下列的一种或多种羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(即聚维酮，PVP，例如PVPK15、PVP K30等)、羟丙基甲基纤维素(例如粘度等级3或6cps的HPMC)、淀粉浆、聚乙二醇(例如PEG2000、PEG4000等)等。在本发明中，所述粘合剂是以其水溶液(例如I 20%的水溶液，例如I 10%的水溶液)通过湿法制粒的方式加入的。在一个特别的实施方案中，本发明人发现以聚维酮特别是PVP K30作为粘合剂在片剂的脆碎度方面亦具有良好的性能，例如在制片时使用聚维酮的I 10%的水溶液，例如2-8 %水溶液，例如3-7 %水溶液作为粘合剂(以每40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型计，其中含有的粘合剂按其干重计，量为1-20重量份，例如1-15重量份，例如1-10重量份，例如1-5重量份)。另外，在本发明中，可以不使用粘合剂，而直接使用润湿剂例如水、浓度低于80%的乙醇溶液等制软材，制粒。根据本发明第一方面的非布索坦片剂，其中所述润滑剂可以是具有润滑的作用，亦可以是具有助流的作用，即在本发明中使用的术语“润滑剂”广义上地包括润滑剂和助流齐U。本发明的润滑剂是选自下列的一种或多种硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、PEG4000至8000、滑石粉、氢化蓖麻油、硬脂酸及其盐或甘油酯、硬脂富马酸钠等，以及胶体二氧化硅、硅酸镁、滑石粉。最优选的润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、或胶体二氧化硅。根据本发明第一方面的非布索坦片剂，其中所述羧甲基淀粉钠具有崩解作用。因此，在本发明一个实施方案中，羧甲基淀粉钠是作为崩解剂使用的。本发明片剂优选使用湿法制粒压片，崩解剂羧甲基淀粉钠可以以外加、内加、内外加等方式加入。在本发明的一个实施方案中，崩解剂羧甲基淀粉钠优选以外加、内外加的方式加入。在本发明的一个实施方案中，崩解剂羧甲基淀粉钠优选以外加的方式加入。根据本发明第一方面的非布索坦片剂，其中每片中含有的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型的量为20mg IOOmg,例如40mg 80mg,例如约20mg、约40mg、约 50mg、约 60mg、约 80mg、约 IOOmg。根据本发明第一方面的非布索坦片剂，其进一步地被包衣，所述包衣的材料可以是胃溶型包衣或者肠溶型包衣。在本发明中，以上制备的素片的质量对于后续的制剂包衣工序是有影响的，例如如果素片的脆碎度性质良好(脆碎度试验减失重量少)，则有利于后续的制剂包衣工序。在本发明中，如果未作特别说明，提及“非布索坦”时是指泛指该物质，并且包括非布索坦的游离酸，以及它的药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型。本发明第二方面提供了制备本发明第一方面所述非布索坦片剂的制备方法，其包括以下步骤
i)将各物料分别粉碎并通过孔径小于60目的筛；ii)将处方量的非布索坦、微晶纤维素、预胶化淀粉以及适量的羧甲基淀粉钠混合均匀；iii)用水作为润湿剂，或者用任选的粘合剂水溶液作为粘合剂，对以上混合物料制软材，制粒，干燥，整粒；iv)向步骤iii)所得颗粒中加入余量的羧甲基淀粉钠，加入任选的润滑剂，混合均匀，将由此得到的终混颗粒压片，即得非布索坦片剂；和任选地v)对步骤iv所得非布索坦片剂进行包衣。根据本发明第二方面的方法，其中步骤iii)中使用粘合剂水溶液作为粘合剂进行制软材。根据本发明第二方面的方法，其中步骤ii)中使用的羧甲基淀粉钠的量为羧甲基淀粉钠总用量的0 50 %，优选0 40 %，优选0 30 %，优选0 20 %。在一个实施方案中，羧甲基淀粉钠是以外加方式加入到本发明片剂中的。本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。本发明人发现制备包括非布索坦的片剂时，具有如本发明所述特定的配方的片剂具有优良的药剂学性能。
具体实施例方式下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。在以下实施例中，如未另外说明，所用的非布索坦是其游离酸。使用具体晶型的非布索坦是参考相关文献方法制备的。以下各实施例和对照例压制的片剂，如未另外说明，片剂均用同一型号的压片机进行压制。并且各种片剂在压制时，将片剂的硬度均控制在5-6kgf (即49 59N)的范围内(使用同一型号的片剂硬度测试仪测定片剂硬度)。在以下各样品制备的实例中，如未另
外说明，制备批量均为5000片/批次。实施例I :制备含有非布索坦的片剂配方
权利要求
1.一种非布索坦片剂,其包括 i)非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型， ii)微晶纤维素， iii)预胶化淀粉，和 iv)羧甲基淀粉钠， 以及任选的粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂。
2.根据权利要求I的非布索坦片剂，其包括 i)40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型， ) 20-200重量份的微晶纤维素， iii) 5-150重量份的预胶化淀粉，和 iV) 2-100重量份的羧甲基淀粉钠， 以及任选的粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂。
3.根据权利要求I的非布索坦片剂，其包括 i)40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型， ) 20-200重量份的微晶纤维素， iii) 5-150重量份的预胶化淀粉， iV) 2-100重量份的羧甲基淀粉钠， v)粘合剂，和 vi)润滑剂。
4.根据权利要求I的非布索坦片剂，其包括 i)40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型， ) 20-200重量份的微晶纤维素， iii)5-150重量份的预胶化淀粉， iV) 2-100重量份的羧甲基淀粉钠， v)1-20重量份的粘合剂，和 vi)1-15重量份的润滑剂。
5.根据权利要求I的非布索坦片剂，其包括 i)40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型， ) 25-180重量份的微晶纤维素， iii) 7. 5-140重量份的预胶化淀粉， iV) 2-75重量份的羧甲基淀粉钠， V) 1-15重量份的粘合剂，和 vi) 1-10重量份的润滑剂。
6.根据权利要求I的非布索坦片剂，以每40重量份的非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型计，其中 含有的微晶纤维素的量为20-200重量份； 含有的预胶化淀粉的量为5-150重量份； 含有的羧甲基淀粉钠的量为2-100重量份； 含有的粘合剂的量为1-20重量份；和/或含有的润滑剂的量为1-15重量份,例如1-10重量份。
7.根据权利要求I的非布索坦片剂，其中所述非布索坦的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐。
8.根据权利要求I的非布索坦片剂，其中所述非布索坦的多晶型是选自下列的晶型晶型A、B、C、D、G、无定形，晶型H、I、J，晶型K、L，晶型M，晶型N，晶型P，晶型Q，晶型R、S、T，晶型 X、Y、Z。
9.根据权利要求I的非布索坦片剂，其中所述粘合剂是选自下列的一种或多种羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(即聚维酮，PVP，例如PVPK15、PVP K30等)、羟丙基甲基纤维素(例如粘度等级3或6cps的HPMC)、淀粉浆、聚乙二醇(例如PEG2000、PEG4000等)等。
10.权利要求1-9任一项所述非布索坦片剂的制备方法，其包括以下步骤 i)将各物料分别粉碎并通过孔径小于60目的筛； )将处方量的非布索坦、微晶纤维素、预胶化淀粉以及适量的羧甲基淀粉钠混合均匀； iii)用水作为润湿剂，或者用任选的粘合剂水溶液作为粘合剂，对以上混合物料制软材，制粒，干燥，整粒； iv)向步骤iii)所得颗粒中加入余量的羧甲基淀粉钠，加入任选的润滑剂，混合均匀，将由此得到的终混颗粒压片，即得非布索坦片剂；和任选地 V)对步骤iv所得非布索坦片剂进行包衣。
全文摘要
本发明涉及稳定的非布索坦片剂及其制备方法。具体地，本发明涉及一种非布索坦片剂，其包括i)非布索坦或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型，ii)微晶纤维素，iii)预胶化淀粉，和iv)羧甲基淀粉钠，以及任选的粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂。本发明的非布索坦片剂具有良好溶出性能和/或稳定性能，为临床提供一种有效的非布索坦口服固体制剂特别是片剂。
文档编号A61K47/38GK102614145SQ201210133770
公开日2012年8月1日 申请日期2012年4月28日 优先权日2012年4月28日
发明者何海珍, 刘玉艳, 唐建飞, 李阅东, 沈如杰 申请人:杭州朱养心药业有限公司