专利名称：Crth2 拮抗剂的微粒的制作方法
CRTH2拮抗剂的微粒
本申请是申请日为2008年06月18日、申请号为200880103239.4、名称为“CRTH2拮抗剂的微粒”的发明申请的分案。技术领域
本发明提供了无定形或晶体形式的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苄基)嘧啶_5-基}乙酸的微粒，及其制备方法和药物组合物。本发明还提供了将其用于治疗、预防或改善CRTH2-介导的病症或疾病的一种或多种症状的方法。
背景技术：
CRTH2是在Th2细胞、嗜曙红细胞和嗜碱细胞上表达的G蛋白-偶联的化学吸引剂受体(Nagata 等人，J.1mmunol.1999, 162, 1278-1286; Hirai 等人，J.Exp.Med.2001，193，255-261)。由肥大细胞生成的主要炎症介质前列腺素D2 (PO)2)是CRTH2的天然配体。最近，已经发现由I^D2诱导的CRTH2激活会诱导Th2细胞和嗜曙红细胞的迁移和激活，这表明CRTH2可能在过敏性疾病中具有促炎作用(Hirai等人，J.Exp.Med.2001，193，255-261;Gervais 等人，J.Allergy Clin.1mmunol.2001, 108,982-988)。还发现，在特应性皮炎患者中表达CRTH2的循环T细胞出现增加，CRTH2与该疾病的严重性具有关联(Cosmi 等人,Eur.J.1mmunol.2000, 30, 2972-2979; Iwazaki 等人,J.1nvestigativeDermatology2002, 119，609-616)。POT2在引发和维持过敏性炎症中的作用在小鼠哮喘模型中得到了进一步的证明，该模型显示通过PGD2合成酶在体内过量生成PGD2可加剧气道炎症(Fujitani 等人，J.1mmunol.2002，168，443-449)。因此，CRTH2 拮抗剂在 CRTH2-介导的病症或疾病(如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、支气管收缩、特应性皮炎或全身性炎性疾病)的治疗中具有潜在用途。
发明简述
本发明提供了呈无定形形式或者I型或II型结晶形式的具有式I的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟-甲基)苯甲酰氨基)苄基)嘧啶_5-基}乙酸的微粒:
权利要求
1.1I型晶体的式I的{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)_苄基)嘧啶-5-基}乙酸微粒:
2.如权利要求1所述的微粒，其中该微粒具有基本如图6所示的X-射线粉末衍射图谱。
3.如权利要求1或2所述的微粒，其中该微粒具有在约31.7° 2Θ处显示出峰的X-射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1-3任意一项所述的微粒，其中该微粒包含按重量计不少于约90%、不少于约95%、不少于约98%、不少于约99%或不少于99.5%的所述II型的微粒。
5.如权利要求1-4任意一项所述的微粒，其中该微粒包含按重量计不少于约95%、不少于约97%、不少于约98%、不少于约99%或不少于99.5%的所述式I的酸。
6.如权利要求1-5任意一项所述的微粒，其中该颗粒具有约0.1至约150 μ m、约0.5至约100 μ m、约I至约50 μ m、约I至约25 μ m、约I至约20 μ m、约I至约10 μ m、约2至约10 μ m或约2至约7.5 μ m的平均颗粒尺寸。
7.如权利要求1-6任意一项所述的微粒，其中该颗粒具有约I至约100、约I至约50、约I至约20或约5至约20的均匀系数。
8.如权利要求1-7任意一项所述的微粒，其中该颗粒具有约I至约20、约I至约10、约2至约5或约3至约4的均匀系数。
9.如权利要求1-8任意一项所述的微粒，其中该颗粒具有按重量计不大于约5%、不大于约2%、不大于约1%、不大于约0.9%、不大于约0.8%、不大于约0.7%、不大于约0.6%、不大于约0.5%、不大于约0.4%、不大于约0.3%、不大于约0.2%、不大于约0.1%、不大于约0.05%或不大于约0.01%的残留有机溶剂含量。
10.包含如权利要求1-9任意一项所述的微粒及药学上可接受的载体的药物组合物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中该组合物被制成供口服、鼻部、支气管或局部施用。
12.如权利要求10或11所述的药物组合物，其中该组合物被配制为单一剂型。
13.如权利要求1-9任意一项所述的微粒或如权利要求10-12任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗、预防或改善CRTH2-介导的疾病的一种或多种症状的药物中的用途。
14.如权利要求1-9任意一项所述的微粒或如权利要求10-12任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗、预防或改善嗜曙红细胞相关疾病的一种或多种症状的药物中的用途。
15.如权利要求1-9任意一项所述的微粒或如权利要求10-12任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗、预防或改善嗜碱细胞相关疾病的一种或多种症状的药物中的用途。
16.如权利要求1-9任意一项所述的微粒或如权利要求10-12任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗、预防或改善炎性疾病的一种或多种症状的药物中的用途。
17.如权利要求13-16任意一项所述的用途，其中该疾病选自哮喘、过敏性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、长期性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、特异性皮炎、接触性超敏、接触性皮炎、结膜炎、过敏性结膜炎、嗜酸细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸细胞性胃肠炎、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥大细胞病、高IgE综合症、系统性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、多发性硬化、同种异体移植排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、Churg-Strauss综合症、窦炎、嗜碱性细胞白血病、慢性荨麻疹、嗜碱性白细胞增多症、牛皮癣、湿疹、COPD (慢性阻塞性肺病)、关节炎、风湿性关节炎、牛皮癣关节炎和骨关节炎。
18.如权利要求13-17任意一项所述的用途，其中该疾病为哮喘、运动诱发的哮喘、过敏性鼻炎、特异性皮炎、慢性阻塞性肺病或过敏性结膜炎。
19.如权利要求13-17任意一项所述的用途,其中该疾病为Churg-Strauss综合症或窦炎。
20.制备如权利要求1-9任意一项所述的微粒的方法，其包括将{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苄基)_嘧啶_5-基}乙酸与溶剂接触。
21.如权利要求20所述的方法，其中该溶剂选自烃、氯化烃、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、杂环、羧酸、六甲基磷酰胺、二硫化碳、水及其混合物。
22.如权利要求20所述的方法，其中该溶剂选自乙腈、氯仿、二氯甲烷、DMFU,4- 二噁烷、甲醇、2-甲氧乙醇、MIBK、甲苯、己烷、丙酮、1- 丁醇、MTBE、DMS0、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、庚烷、乙酸异丁酯、1-丙醇、IPA、MEK、THF、水及其混合物。
23.制备如权利要求1-9任意一项所述的微粒的方法，其包括如下步骤:(a)在第一温度下制备{4，6-双(二甲氨基)-2- (4- (4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸在溶剂中的溶液；和(b)在第二温度下生成该微粒。
24.如权利要求23所述的方法，其中该颗粒通过在所述第二温度下从所述溶液中蒸发所述溶剂生成。
25.如权利要求23所述的方法，其中该颗粒通过将所述溶液冷却至所述第二温度生成。
26.如权利要求23所述的方法，其中该颗粒通过在所述第二温度下向所述溶液中添加抗溶剂生成。
27.如权利要求2 3所述的方法，其中该颗粒通过在所述第二温度下将所述溶液添加至抗溶剂中生成。
28.如权利要求26或27所述的方法，其中该抗溶剂选自烃、氯化烃、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、腈、硝基化合物、杂环、二硫化碳、水及其混合物；条件是所述式I的酸在所述溶剂中比在该抗溶剂中具有更高的溶解度。
29.如权利要求26、27或51所述的方法，其中该溶剂和该抗溶剂至少部分混溶。
30.制备如权利要求1-9任意一项所述的微粒的方法，其包括如下步骤:(a)在第一温度下制备{4，6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苄基)嘧啶_5-基}乙酸在溶剂中的浆液；和(b)通过将该浆液暴露至第二温度下生成该微粒。
31.制备如权利要求1-9任意一项所述的微粒的方法，其包括如下步骤:(a)在第一温度下制备{4，6-双(二甲氨基)-2- (4- (4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸在溶剂中的溶液；(b)通过将该溶液冷却至第二温度形成浆液；和(c)通过以一个或多个加热和冷却循环处理该浆液生成该微粒。
32.如权利要求31所述的方法，其中该加热和冷却循环在约-50至约120°C、约-50至约100° C、约-20至约80° C、约O至约80° C、约10至约80° C、约20至约80° C、约20至约60° C或约20至约50° C的温度范围内进行。
33.如权利要求23-32任意一项所述的方法，其中该第一温度为约20至约200°C、约20至约150° C或约20至约100° C。
34.如权利要求23-33任意一项所述的方法，其中该第二温度为-100至100°C、约-50至约50° C、约-10至约30° C、20至约200° C、约20至约150° C或约20至约100° C。
35.如权利要求20-34任意一项所述的方法，进一步包括分离所述微粒的步骤。
36.如权利要求20-35任意一项所述的方法，其中该溶剂选自烃、氯化烃、醇、醚、酮、酯、碳酸酯、酰胺、腈、亚砜、砜、硝基化合物、杂环、羧酸、六甲基磷酰胺、二硫化碳、水及其混合物。
37.如权利要求20-35任意一项所述的方法，其中该溶剂选自乙腈、氯仿、二氯甲烷、DMFU, 4- 二噁烷、甲醇、2-甲氧乙醇、MIBK、甲苯、己烷、丙酮、1- 丁醇、MTBE、DMSO,乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙 酯、庚烷、乙酸异丁酯、1-丙醇、0^、1^1(、1'册、水或其混合物。
全文摘要
本发明涉及CRTH2拮抗剂的微粒。本发明提供了结晶形式的{4,6-双(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苄基)嘧啶-5-基}乙酸的微粒，及其制备方法，包含其的药物组合物，以及将其用于治疗、预防或改善CRTH2-介导的病症或疾病的一种或多种症状的方法。
文档编号A61P27/02GK103172573SQ20131004346
公开日2013年6月26日 申请日期2008年6月18日 优先权日2007年6月21日
发明者泰·纬·利, 慧音·李 申请人:艾克提麦斯医药品有限公司