专利名称：注射用盐酸胍甲环素及其制备方法
技术领域：
本发明属於含有机有效成分的医药制剂，具体涉及注射用盐酸胍甲环素及其制备方法。
背景技术：
盐酸胍甲环素为半合成四环类抗生素，其抗菌谱和抗菌活性与四环素类似，它对肺炎球菌、乙型链球菌和卡他奈氏球菌等的抗菌活性强；同时，它还有抗病毒作用。
在上世纪八十年代，我国曾有盐酸胍甲环素片剂上市，但因其易受潮变质，稳定性差，有效期短等问题，现已停产。目前，国内仅有商品名为胍美沙林的盐酸胍甲环素胶囊上市，但仍然没有解决易受潮变质，稳定性差等问题；又因其是口服制剂，患者必须口服后再经过胃肠道吸收才能达到治疗目的。这种胍美沙林胶囊对于不适宜口服给药的患者，如危重症病人或因各种原因造成的具有口服用药禁忌的患者，则不适用。因此，现有技术的盐酸胍甲环素在临床使用上受到了一定的限制。如果能将盐酸胍甲环素制备成注射用无菌粉末，就可以克服它在临床使用上的上述缺陷。经检索，在国内外至今还未见有供注射用的盐酸胍甲环素的技术文献公开，也未见有任何盐酸胍甲环素注射剂产品上市销售。
三

发明内容
本发明的目的在于针对上述现有技术存在的不足，制备一种注射用的盐酸胍甲环素，使它既可用于肌肉注射，又可用于静脉注射或静脉滴注，以满足不适宜口服给药患者的临床需要。
本发明所述的注射用盐酸胍甲环素，其特征在于它是一种注射用盐酸胍甲环素无菌粉末或无菌冻干品。注射用盐酸胍甲环素无菌粉末和注射用盐酸胍甲环素无菌冻干品分别用溶剂结晶法和冷冻干燥法制得，其制备方法分述如下1、用溶剂结晶法制备注射用盐酸胍甲环素无菌粉末在无菌操作条件下，将盐酸胍甲环素加1～9倍量的注射用水，搅拌，溶解，过滤；滤液内加入2～10倍量的溶剂，搅拌，在20℃以下结晶；甩干后在40～80℃真空干燥2～6小时，粉碎，过筛，粉体按10～500mg/每瓶定量分装于玻璃瓶内，填充二氧化碳或氦等气体，排除容器内空气，加胶塞、压铝盖，包装。
所说的溶剂是乙醇、丁醇、乙醚或丙酮任选其中一种，优选重量浓度为75％～95％的乙醇。
用溶剂结晶法制备的注射用盐酸胍甲环素无菌粉末，在封装时填充有惰性气体，能确保药物不受潮变质，不易发生氧化，从根本上解决了贮存期稳定性差的问题，最终确保有限期内的药品质量和用药安全。
2、用冷冻干燥法制备注射用盐酸胍甲环素无菌冻干品在无菌操作条件下按重量份将盐酸胍甲环素50～500份、附加剂50～530份和注射用水100～200份混合，搅拌溶解；加入总重量的0.5～1.5％针用活性炭，搅拌10～30分钟，过滤脱碳；调节pH值为3.0～5.5，用0.22um的微孔滤膜过滤除菌，取滤液按2mL-10mL/每瓶定量分装于玻璃瓶内，用常规的冻结真空干燥工艺进行冷冻干燥，抽真空或填充惰性气体，然后加胶塞，压铝盖，包装即得。
附加剂指的是支架剂、等渗调节剂、pH调节剂和抗氧化剂。
所说的支架剂是甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、氯化钠、蔗糖或右旋糖酐，任选其中一种、两种或三种。
所说的等渗调节剂是氯化钠、葡萄糖或山梨醇，任选其中一种。
所说的pH调节剂是盐酸、硫酸、醋酸、枸橼酸、氢氧化钠或碳酸钠的稀溶液，任选其中一种。
所说的抗氧化剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠，任选其中一种。
上述注射用盐酸胍甲环素无菌冻干品制剂，优选的组分和配比如下
配方1盐酸胍甲环素50～500g甘露醇 50～500g亚硫酸氢钠 1～20gpH调节剂适量注射用水100～200ml制成1000支配方2盐酸胍甲环素50～500g乳糖50～500g亚硫酸氢钠 1～20gpH调节剂适量注射用水100～200ml制成1000支采用冷冻干燥法制备的注射用盐酸胍甲环素无菌冻干品，在封装时抽了真空或填充有惰性气体，能确保药物不受潮变质，不易发生氧化，从根本上解决了贮存期稳定性差的问题，最终确保有限期内的药品质量和用药安全。
按照上述方法制备的注射用盐酸胍甲环素，外观性状为黄色结晶性粉末或冻干之块状物。对本发明制备的注射用盐酸胍甲环素，按中国药典2005年版二部附录I B注射液项下有关的各项规定检查，如装量差异、可见异物、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素等检查，均符合规定，证明所述制备方法工艺设计合理，可有效的控制产品质量，使注射用盐酸胍甲环素大批量工业化生产成为可能。
具体实施例方式
下面用制备实施例和制品的稳定性试验，来进一步说明本发明注射用盐酸胍甲环素的具体制备方法和有益效果。
实施例1
称取盐酸胍甲环素50g，加100ml注射用水，搅拌，溶解，过滤；滤液内加入450ml的95％的乙醇，搅拌，在15℃左右冷却结晶；甩干结晶体，在80℃真空干燥6小时，干粉在无菌条件下粉碎，过筛，分装于西林瓶内，装量100mg/每瓶，填充二氧化碳或氦等气体，排除容器内空气，加胶塞、压铝盖，包装即得。批号20050101实施例2称取盐酸胍甲环素50g，甘露醇50g，亚硫酸氢钠1g，加适量注射用水，搅拌溶解并稀释至1000ml；加入0.5％针用活性炭适量，搅拌30分钟，过滤脱碳；调节pH值为4.5～5.5，用0.22um的微孔滤膜过滤除菌，滤液在无菌条件下，取2ml灌装于西林瓶内，用常规的冻结真空干燥工艺进行冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖，包装即得。批号20050102上述实施例制剂通过以下实验进一步说明了本发明的有益效果。
试验名称注射用盐酸胍甲环素稳定性试验试验目的探讨制备的注射用盐酸胍甲环素在较激烈的条件下的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素及可能的降解产物。
供试样品批号2005010120050102主要指标的检测方法注射用盐酸胍甲环素含量和有关物质测定，均采用灵敏度较高的高效液相色谱法测定，其方法如下含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适应试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.025mol/L磷酸-甲醇-乙腈(70∶20∶10)，用三乙胺调节pH至3.0为流动相；检测波长为250nm。盐酸哌嗪双呱与盐酸四环素分离度大于4.0；理论板数按盐酸四环素峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备 取盐酸哌嗪双胍对照品约20mg和盐酸四环素对照品约35mg，精密称定，置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml至25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液的制备 取本品约50mg，精密称定，置50ml量瓶中适量，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml至25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
测定法分别取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
有关物质照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(pH值适应范围大于8.0)；0.1mol/L草酸铵溶液-二甲基甲酰胺-0.2mol/L磷酸氢二铵溶液(68∶27∶5)，用氨试液调节至pH8.3为流动相；流速为每分钟1ml；柱温35℃，检测波长为280nm。取盐酸四环素及有关物质的混合溶液20μl，注入液相色谱仪测定，4-差向四环素、差向脱水四环素及脱水四环素峰间的分离度均应符合要求(组分流出顺序为4-差向四环素、差向脱水四环素、盐酸四环素、脱水四环素)。
盐酸四环素及有关物质的混合溶液的制备取盐酸四环素约15mg，4-差向四环素、差向脱水四环素及脱水四环素各适量(约8mg)、置50ml量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。
测定法取本品适量，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并制成每1ml中含3.0mg和0.06mg的溶液，作为供试品溶液和对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度使主成分峰高约为满量程的10％；再取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的4倍，供试品溶液色谱图上各杂质峰面积乘以相应校正因子后，与对照溶液主峰面积比较，计算。含4-差向四环素、差向脱水四环素、脱水四环素分别不得超过8.0％、1.0％、1.0％(4-差向四环素、差向脱水四环素、脱水四环素与盐酸四环素的校正因子比分别为1.1、0.50、0.45)。
试验方法按中国药典2000年版附录XIXC药物稳定性试验指导原则的要求进行。
重点考察项目性状、pH值、含量、有关物质试验内容高温10天试验方法取上述制备2个批号的样品各100支(批号20050101、20050102)，放在玻璃干燥器内，置恒温箱中，调整温度到60℃，恒定2小时后，开始计时。供试品在60℃温度下放置10天后，于第5天和第10天取样，观察外观性状变化，检测含量、pH值、有关物质，与零天样品比较。结果见下表高温试验一览表样品批号20050101样品批号20050101试验日期2005.1.10～1.20

样品批号20050102试验日期2005.1.10～1.20

上述试验结果表明，注射用盐酸胍甲环素在高温的条件下，质量基本稳定。
光照(4500Lx±500Lx)10天试验方法取上述制备2个批号的样品各100支(批号20050301、20050302)，置2个干净的玻璃培养皿中，放在装有日光灯的光橱内，调整放置供试品台的高度，使供试品达到能接受照度为4500Lx±500时止，放置10天。于第5天和第10天取样，观察外观性状变化，检测含量、pH值、有关物质，与零天样品比较。结果见下表光照试验一览表样品批号20050101样品批号20050101试验日期2005.1.10～1.20

样品批号20050102试验日期2005.1.10～1.20

上述试验结果表明，注射用盐酸胍甲环素在强光照射的条件下，外观性状颜色逐渐变深至黑黄色，有关物质明显增加，已超过上述规定指标。这一现象提示应采用遮光的产品包装和贮藏时应避光。
加速试验试验方法取上述制备2个批号的样品各100支(批号20050101、20050102)，放置在恒温箱中，调整温度到40℃，恒定2小时后，开始计时。供试品在40℃±2℃的温度下放置6个月，于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，，观察外观性状变化，检测含量、pH值、有关物质，与零月样品比较。结果见下表

上述试验结果表明，注射用盐酸胍甲环素在40℃的加速试验条件下，外观性状颜色逐渐变为深黄色，有关物质有所增加，含量没有发生明显的变化，符合规定指标。
长期留样观察试验试验方法试验方法取上述制备2个批号的样品各100支(批号20050301、20050302)，放置在室温条件下进行24个月的留样观察。于第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末取样一次，，观察外观性状变化，检测含量、pH值、有关物质，与零月样品比较。
结果见下表

上述试验结果表明，注射用盐酸胍甲环素长期留样观察6个月，质量基本稳定。
长期留样观察还在进行之中。
权利要求
1.一种注射用盐酸胍甲环素，其特征在于它是注射用盐酸胍甲环素无菌粉末或注射用盐酸胍甲环素无菌冻干品。
2.按照权利要求1所述的的注射用盐酸胍甲环素，其特征在于所说的注射用盐酸胍甲环素无菌粉末是用溶剂结晶法制备的在无菌操作条件下，将盐酸胍甲环素加1～9倍量的注射用水，搅拌，溶解，过滤；滤液内加入2～10倍量的溶剂，搅拌，在20℃以下结晶；甩干后在40～80℃真空干燥2～6小时，粉碎，过筛，粉体按10～500mg/每瓶定量分装于玻璃瓶内，填充二氧化碳或氦等气体，排除容器内空气，加胶塞、压铝盖，包装。
3.按照权利要求1所述的注射用盐酸胍甲环素，其特征在于所说的注射用盐酸胍甲环素无菌冻干品是用冷冻干燥法制备的在无菌操作条件下按重量份将盐酸胍甲环素50～500份、附加剂51～530份和注射用水100～200份混合，搅拌溶解；加入总重量的0.5～1.5％针用活性炭，搅拌10～30分钟，过滤脱碳；调节pH值为3.0～5.5，用0.22um的微孔滤膜过滤除菌，取滤液按2mL-10mL/每瓶定量分装于玻璃瓶内，用常规的冻结真空干燥工艺进行冷冻干燥，抽真空或填充惰性气体，然后加胶塞，压铝盖，包装。
4.按照权利要求2所述的的注射用盐酸胍甲环素，其特征在于制备注射用盐酸胍甲环素无菌粉末时所说的溶剂是乙醇、丁醇、乙醚或丙酮任选其中一种，优选重量浓度为75％～95％的乙醇。
5.按照权利要求3所述的的注射用盐酸胍甲环素，其特征在于制备注射用盐酸胍甲环素无菌冻干品时所说的附加剂指的是支架剂、等渗调节剂、pH调节剂和抗氧化剂。
6.按照权利要求3和5所述的的注射用盐酸胍甲环素，其特征在于所说的支架剂是甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、氯化钠、蔗糖或右旋糖酐，任选其中一种、两种或三种。
7.按照权利要求3和5所述的的注射用盐酸胍甲环素，其特征在于所说的等渗调节剂是氯化钠、葡萄糖或山梨醇，任选其中一种。
8.按照权利要求3和5所述的的注射用盐酸胍甲环素，其特征在于所说的pH调节剂是盐酸、硫酸、醋酸、枸橼酸、氢氧化钠或碳酸钠的稀溶液，任选其中一种。
9.按照权利要求3和5所述的的注射用盐酸胍甲环素，其特征在于所说的抗氧化剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠，任选其中一种。
全文摘要
本发明属于含有机有效成分的医药制剂，是一种注射用盐酸胍甲环素，其特征在于它是注射用盐酸胍甲环素无菌粉末或无菌冻干品；注射用盐酸胍甲环素无菌粉末和注射用盐酸胍甲环素无菌冻干品分别用溶剂结晶法和冷冻干燥法制得。本发明的注射用盐酸胍甲环素，在封装时抽了真空或填充有惰性气体，能确保药物不受潮变质，不易发生氧化，从根本上解决了贮存期稳定性差的问题，最终确保有限期内的药品质量和用药安全；对本发明制备的注射用盐酸胍甲环素，按中国药典2005年版二部附录IB注射液项下有关的各项规定检查，如装量差异、可见异物、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素等检查，均符合规定，证明所述制备方法工艺设计合理，可有效的控制产品质量，使注射用盐酸胍甲环素大批量工业化生产成为可能。
文档编号A61P31/04GK1732959SQ200510057228
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月17日 优先权日2005年8月17日
发明者王兰周, 江朝容 申请人:王兰周