专利名称：一种复方氨酚烷胺微丸的制备方法
技术领域：
本发明涉及复方氨酚烷胺制剂领域，具体涉及一种复方氨酚烷胺微丸的制备方法。
背景技术：
复方氨酚烷胺胶囊属复方胶囊制剂，其主要成份为盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄和咖啡因。用于伤风引起鼻塞、流鼻涕、打喷嚏、咽喉痛、头痛、发热等，也可用于流行性感冒的预防和治疗。复方氨酚烷胺制剂中对乙酰氨基酚能抑制前列腺素合成，有解热镇痛的作用；金刚烷胺可抗“亚一甲型”流感病毒，可抑制病毒繁殖；咖啡因为中枢兴奋药，能增强对乙酰氨基酚的解热镇痛效果，并能减轻其他药物所致的嗜睡、头晕等中枢抑制作用；马来酸氯苯那敏为抗过敏药，能减轻流涕、鼻塞、打喷嚏等症状；人工牛黄具有解热、镇惊作用。上述诸药配伍制成复方，可增强解热、镇痛效果，解除或改善感冒所致之各种症状。多用于缓解普通感冒或流行性感冒引起的发热、头痛、鼻塞、咽痛等症状，也可用于流行性感冒的预防和治疗。现有的复方氨酚烷胺制剂也较多，如公开号为CN1742751A的中国发明专利申请中公开了一种复方氨酚烷胺滴丸及其制备方法，该方法是将对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺、人工牛黄、咖啡因、马来酸氯苯那敏与滴丸基质配混合，加热至熔融，搅拌均匀，加入冷却剂滴制，分离滴丸，吸除冷却剂，干燥，即得。该方法需要加热至熔融的状态，需要较高的温度，对乙酰氨基酚会分解产生对氨基酚，故广品的有关物质闻。且都是粉末和基质溶液混合，广品混合均勻度差。公开号为CN102488711A的中国发明专利申请中公开了一种制备复方氨酚烷胺片的方法，该方法采用超微粉与过100目筛细粉按比例进行混合，添加适量辅料，制成成品。超微粉在过筛，混合过程中会产生静电，混合均匀度差，且生产操作不易。公开号为CN1589781A中国发明专利申请中公开了一种复方氨酚烷胺凝胶剂及其生产方法，生产时，先将复方氨酚烷胺粉末和可溶性淀粉采用饱和水溶液电动搅拌法进行搅拌包合，然后加入事先用水溶解好的蔗糖。该方法，溶解淀粉时加入8(Tl00°C蒸馏水中制成饱和溶液，再加入复方氨酚烷胺粉末，搅拌O. 5^3小时，温度过高，溶解复方氨酚烷胺过程中，对乙酰氨酚会分解，产生对氨基酚，造成产品有关物质高。公开号为CN 1554362A的中国发明专利申请中公开了一种复方氨酚那敏缓释微丸的制备方法，它包括对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因、人工牛黄的含药丸芯与固定层隔离膜，外层缓释包衣膜，混合抗粘剂、增塑剂和润滑剂进行胶囊灌装构成，所成的丸粒径为O. 6mm O. 9mm ;固定层隔离膜增重2% 5% ;外层缓释包衣膜增重3% 8% ;润滑剂1% 2%。其采用的制备方法为缓释微丸的常规制备方法。公开号为CN 102614220A的中国发明专利申请中公开了一种氨咖黄敏胶囊内容物功能微丸的制备方法，分别将原料药对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏、人工牛黄微粉化处理，将四种原料药分别按重量比取23% 52%原料药加入辅料，分别制备四种原料基核，放入糖衣锅中，用喷雾剂和余量原料药对原料药基核进行逐层喷包，分别得四种原料药微丸；将辅料和填充剂混合制备助溶微丸；以乙酰氨基酹250mg、咖啡因15mg、马来酸氯苯那敏lmg、人工牛黄IOmg计，将原料药微丸混合，余量用助溶微丸填充，使胶囊内容物总重量为340mg。其优点是1、微粉化处理，微丸流动性好，填装过程重量差异小，易填装。2、单独制粒，能强化各原料药的功能，且药物成分稳定。3、药物崩解溶出快，迅速达到治疗的血药浓度，治疗效果好。但该方法步骤繁杂，耗时耗力，成本较高。

发明内容
本发明提供了一种复方氨酚烷胺微丸的 制备方法，该方法操作简单，易于控制，适于工业化生产，且该方法制备的复方氨酚烷胺微丸具有有关物质低、含量均匀度好、溶出度好，马来酸氯苯那敏及咖啡因鉴别项好等显著优点。一种复方氨酚烷胺微丸的制备方法，主要由如下原料制成马来酸氯苯那敏、人工牛黄、咖啡因、盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚和糊精的质量比为 1:5:7. 5:50:125 :4_5 ；制备方法包括以下步骤(I)将糊精溶于沸水中，搅拌均匀，溶解配制成糊精水溶液；(2)将对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺和人工牛黄混合均匀，得到混合粉；(3)将马来酸氯苯那敏与咖啡因加入乙醇，配制成马来酸氯苯那敏咖啡因溶液，向马来酸氯苯那敏咖啡因溶液中加入步骤(I)中糊精水溶液总质量的1/2量的糊精水溶液混匀，得到混合溶液；(4)取步骤(2)混合粉总质量的1/2量的混合粉制丸，同时喷步骤(3)所得混合溶液，制得母粒，过40目和30目筛，得到30目-40目的母粒；(5)取30目-40目的母粒制丸，同时喷步骤(I)中剩余的糊精水溶液，待母粒湿润后加入步骤(2)中剩余的混合粉，使母粒放大到18目-30目时，放出过30目和18目筛，得到18目-30目的湿丸，将18目-30目的湿丸干燥，制得复方氨酚烷胺微丸。本发明采用马来酸氯苯那敏及咖啡因先溶于乙醇制成溶液，再和总量1/2的糊精水溶液混匀，喷于对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺和人工牛黄混合物总质量的1/2量的混合粉中，得到母粒，筛选出合格的母粒，再喷剩余的糊精水溶液和剩余的混合粉，制成合格微丸，这样操作最终达到了有关物质低、含量均匀度好，鉴别项合格的成品。为了进一步提闻微丸广品的质量，优选 步骤(I)中，所述的糊精水溶液的质量百分浓度选用为25%_35%。步骤(3)中，马来酸氯苯那敏和咖啡因的总质量与乙醇的质量之比为1:1-5，进一步优选为1:1。本发明马来酸氯苯那敏咖啡因乙醇溶液中马来酸氯苯那敏咖啡因与乙醇的质量比优选为1:1-5，具体配制时可将马来酸氯苯那敏咖啡因按比例重量的乙醇溶解，得到呈透明澄清的溶液。步骤(5)中，所述的干燥的温度选用在65°C -75°C。于65 75°C干燥，是因为在其温度下干燥，时间快，且最终产品的有关物质没有明显变化，而高于此温度时，对乙酰氨基酚会分解，产生对氨基酚，造成最终产品的有关物质高，再者母粒放大的过程中，外周喷包于糊精，故能避免了对乙酰氨基酚在加热的过程中会分解出对氨基酚。马来酸氯苯那敏、人工牛黄、咖啡因、盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚和糊精的质量比优选为 1:5:7. 5:50:125 4. 2-5。进一步地，马来酸氯苯那敏、人工牛黄、咖啡因、盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚和糊精的质量比为 1:5:7. 5:50:125 :4. 2。进一步地，马来酸氯苯那敏、人工牛黄、咖啡因、盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚和糊精的质量比为1:5:7. 5:50:125 :5。进一步地，马来酸氯苯那敏、人工牛黄、咖啡因、盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚和糊精的质量比为 1:5:7. 5:50:125 :4. 3。
优选地，步骤(4)中，制丸在包衣造粒机中进行，具体包括取步骤(2)混合粉总质量的1/2量的混合粉加入到包衣造粒机中，开动主机，设置转速为100转/分，同时喷步骤(3)所得混合溶液，蠕动泵转速20转/分，待包衣造粒机内无尘后，打开机盖观察并减慢喷液速度到10转/分，直到产生出母粒后，放出物料，并将物料过40目和30目筛，得到30目-40目的母粒。所述的主机转速100转/分及蠕动泵转速20转/分，且包衣造粒机内未有粉尘后喷液速度降为10转/分，是为了能更好的得到大小均一的母粒，且不会造成母粒之间粘连的现象，外表光滑，整齐。优选地，步骤(5)中，制丸在包衣造粒机中进行，具体包括取30目-40目的母粒放入包衣造粒机的锅内，开启排尘机，风门打开，将步骤(2)中剩余的混合粉放入供粉机，开动主机，转速为100转/分，同时喷步骤(I)中剩余的糊精水溶液，待母粒湿润后供粉，使母粒放大到18目-30目时，放出物料，过30目和18目筛，得到18目-30目的湿丸，将18目-30目的湿丸干燥，制得复方氨酚烷胺微丸。所述的主机转速100转/分，是为了能更好的得到大小均一的母粒，且不会造成母粒之间粘连的现象，外表光滑，整齐。与现有技术相比，本发明具有如下优点本发明方法将马来酸氯苯那敏及咖啡因以马来酸氯苯那敏咖啡因乙醇溶液的形式与糊精混合，再加入混合物中，可以进一步达到混合均匀，制母粒，利于填充得到质量合格的胶囊剂。同时，在马来酸氯苯那敏咖啡因乙醇溶液中加入糊精水溶液，可以使马来酸氯苯那敏咖啡因完全被粘合剂粘附，经喷于混合，制粒成马来酸氯苯那敏咖啡因分布均匀的产品，更能很好的保证最终产品的马来酸氯苯那敏咖啡因混匀均匀，马来酸氯苯那敏、咖啡因鉴别项合格。本发明母粒的目数至少为30目-40目；或是母粒放大18目 30目，选用粒度较小的原料更利于物料的均匀混合，以便制粒时能够得到均匀性更好的混合物，进一步提高颗粒物与粘合剂的混合物的稳定性及流动性。本发明复方氨酚烷胺微丸中马来酸氯苯那敏咖啡因鉴别项、含量均匀度、有关物质、稳定性等质量指标均符合要求，外观、鉴别、溶出度、有关物质及含量均无明显变化，产品质量稳定可控。本发明制备方法操作简单，易于控制，成本低，适于工业化大批量生产。
具体实施例方式以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。实施例I对乙酰氨基酚250g、盐酸金刚烷胺100g、马来酸氯苯那敏2g、人工牛黄10g、咖啡因15g、糊精8. 4g。制备方法(I)将上述粘合剂8. 4g糊精溶于沸水中，搅拌均匀，溶解配制成质量百分浓度为25%的糊精水溶液。(2)将对乙酰氨基酚250g、盐酸金刚烷胺IOOg和人工牛黄IOg混合均匀，得到混合粉，待用。(3)将马来酸氯苯那敏2g与咖啡因15g加入17g乙醇，配制成马来酸氯苯那敏咖啡因溶液，向马来酸氯苯那敏咖啡因溶液中加入步骤(I)中糊精水溶液总质量的1/2量的糊精水溶液混匀，得到混合溶液，备用。(4)取步骤(2)混合粉总质量的1/2量的混合粉加入到包衣造粒机中，开动主机，设置转速为100转/分，同时喷步骤(3)所得混合溶液，蠕动泵转速20转/分，待造粒机内无尘后，打开机盖观察并减慢喷液速度到10转/分，直到产生出母粒后，放出物料，并将物料过40目、30目筛，得到30目-40目的母粒。(5)取30目-40目的母粒放入包衣造粒机的锅内，开启排尘机，风门打开，将步骤(2)中剩余的混合粉放入供粉机，开动主机，转速为100转/分，同时喷步骤(I)中剩余的糊精水溶液，待母粒湿润后供粉，使母粒放大到18目-30目时，放出物料，过30目、18目筛，得到18目-30目的湿丸，将18目-30目的湿丸放入热风循环干燥箱中65°C干燥，即得复方氨酚烷胺微丸成品。检验，填充，铝塑，外包装。实施例2一种复方氨酚烷胺微丸，其特征在于，由如下的原料制成对乙酰氨基酚500g、盐酸金刚烷胺200g、马来酸氯苯那敏4g、人工牛黄20g、咖啡因30g、糊精20g。制备方法(I)将上述粘合剂20g糊精溶于沸水中，搅拌均匀，溶解配制成质量百分浓度为30%的糊精水溶液。(2)将对乙酰氨基酚500g、盐酸金刚烷胺200g和人工牛黄20g混合均匀，得到混合粉，待用。(3)将马来酸氯苯那敏4g与咖啡因30g加入34g乙醇，配制成马来酸氯苯那敏咖啡因溶液，向马来酸氯苯那敏咖啡因溶液中加入步骤(I)中糊精水溶液总质量的1/2量的糊精水溶液混匀，得到混合溶液，备用。(4)取步骤(2)混合粉总质量的1/2量的混合粉加入到包衣造粒机中，开动主机，设置转速为100转/分，同时喷步骤(3)所得混合溶液，蠕动泵转速20转/分，待造粒机内无尘后，打开机盖观察并减慢喷液速度到10转/分，直到产生出母粒后，放出物料，并将物料过40目、30目筛，得到30目-40目的母粒。(5)取30目-40目的母粒放入包衣造粒机的锅内，开启排尘机，风门打开，将步骤
(2)中剩余的混合粉放入供粉机，开动主机，转速为100转/分，同时喷步骤(I)中剩余的糊精水溶液，待母粒湿润后供粉，使母粒放大到18目-30目时，放出物料，过30目、18目筛，得到18目-30目的湿丸，将18目-30目的湿丸放入热风循环干燥箱中70°C干燥，即得复方氨酚烷胺微丸成品。检验，填充，铝塑，外包装。实施例3对乙酰氨基酹750g、盐酸金刚烧胺300g、马来酸氯苯那敏6g、人工牛黄30g、咖啡因45g、糊精26g。制备方法(I)将上述粘合剂26g糊精溶于沸水中，搅拌均匀，溶解配制成质量百分浓度为35%的糊精水溶液。
(2)将对乙酰氨基酚750g、盐酸金刚烷胺300g和人工牛黄30g混合均匀，得到混合粉，待用。(3)将马来酸氯苯那敏6g与咖啡因45g加入51g乙醇,配制成马来酸氯苯那敏咖啡因溶液，向马来酸氯苯那敏咖啡因溶液中加入步骤(I)中糊精水溶液总质量的1/2量的糊精水溶液混匀，得到混合溶液，备用。(4)取步骤(2)混合粉总质量的1/2量的混合粉加入到包衣造粒机中，开动主机，设置转速为100转/分，同时喷步骤(3)所得混合溶液，蠕动泵转速20转/分，待造粒机内无尘后，打开机盖观察并减慢喷液速度到10转/分，直到产生出母粒后，放出物料，并将物料过40目、30目筛，得到30目-40目的母粒。(5)取30目-40目的母粒放入包衣造粒机的锅内，开启排尘机，风门打开，将步骤
(2)中剩余的混合粉放入供粉机，开动主机，转速为100转/分，同时喷步骤(I)中剩余的糊精水溶液，待母粒湿润后供粉，使母粒放大到18目-30目时，放出物料，过30目、18目筛，得到18目-30目的湿丸，将18目-30目的湿丸放入热风循环干燥箱中75°C干燥，即得复方氨酚烷胺微丸成品。检验，填充，铝塑，外包装。对比例I取对乙酰氨基酚适量，进行450目超微粉碎，称取20g450目对乙酰氨基酚超微粉，备用；按处方量称取粉碎后的经过100目筛的对乙酰氨基酚230g、盐酸金刚烷胺100g、咖啡因15g、蔗糖粉20g，以及处方量的人工牛黄10g、马来酸氯苯那敏2g和上述20g450目对乙酰氨基酚超微粉，加入高效湿法混合制粒机中，用12% (质量百分比)的淀粉浆(溶剂为水)制粒、沸腾干燥，整粒，加入5g的硬脂酸镁，混合均匀，压片，印字，包装，检验，即得，制得复方氨酚烷胺片1000片。将本发明实施例f 3制备的复方氨酚烷胺微丸与对比例I制备的复方氨酚烷胺片进行加速试验进行比较，检验标准按照中国药典2010年版二部。表I加速试验结果
权利要求
1.一种复方氨酚烷胺微丸的制备方法，其特征在于，主要由如下原料制成 马来酸氯苯那敏、人工牛黄、咖啡因、盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚和糊精的质量比为1:5:7. 5:50:125:4_5 ； 制备方法包括以下步骤 (1)将糊精溶于沸水中，搅拌均匀，溶解配制成糊精水溶液； (2)将对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺和人工牛黄混合均匀，得到混合粉； (3)将马来酸氯苯那敏与咖啡因加入乙醇，配制成马来酸氯苯那敏咖啡因溶液，向马来酸氯苯那敏咖啡因溶液中加入步骤(I)中糊精水溶液总质量的1/2量的糊精水溶液混匀，得到混合溶液； (4)取步骤(2)混合粉总质量的1/2量的混合粉制丸，同时喷步骤(3)所得混合溶液，制得母粒，过40目和30目筛，得到30目-40目的母粒； (5)取30目-40目的母粒制丸，同时喷步骤(I)中剩余的糊精水溶液，待母粒湿润后加入步骤(2)中剩余的混合粉，使母粒放大到18目-30目时，放出过30目和18目筛，得到18目-30目的湿丸，将18目-30目的湿丸干燥，制得复方氨酚烷胺微丸。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)中，所述的糊精水溶液的质量百分浓度为25%-35%。
3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，马来酸氯苯那敏和咖啡因的总质量与乙醇的质量之比为1:1-5。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，马来酸氯苯那敏和咖啡因的总质量与乙醇的质量之比为1:1。
5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的干燥的温度为650C -75O。
6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，马来酸氯苯那敏、人工牛黄、咖啡因、盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚和糊精的质量比为1:5:7.5:50:125 :4. 2_5。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，制丸在包衣造粒机中进行，具体包括取步骤(2)混合粉总质量的1/2量的混合粉加入到包衣造粒机中，开动主机，设置转速为100转/分，同时喷步骤(3)所得混合溶液，蠕动泵转速20转/分，待包衣造粒机内无尘后，打开机盖观察并减慢喷液速度到10转/分，直到产生出母粒后，放出物料，并将物料过40目和30目筛，得到30目-40目的母粒。
8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，制丸在包衣造粒机中进行，具体包括取30目-40目的母粒放入包衣造粒机的锅内，开启排尘机，风门打开，将步骤(2)中剩余的混合粉放入供粉机，开动主机，转速为100转/分，同时喷步骤(I)中剩余的糊精水溶液，待母粒湿润后供粉，使母粒放大到18目-30目时，放出物料，过30目和18目筛，得到18目-30目的湿丸，将18目-30目的湿丸干燥，制得复方氨酚烷胺微丸。
全文摘要
本发明公开了一种复方氨酚烷胺微丸的制备方法，主要由如下原料制成马来酸氯苯那敏、人工牛黄、咖啡因、盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚和糊精的质量比为1:5:7.5:50:1254-5；制备方法包括将马来酸氯苯那敏及咖啡因以溶液的形式，再加入糊精水溶液，喷包于由对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺和人工牛黄组成的混合母粒，然后喷包剩余的糊精和剩余的混合粉，制得复方氨酚烷胺微丸。该方法操作简单，易于控制，适于工业化生产，制备的微丸具有有关物质低、含量均匀度好、溶出度好等优点。
文档编号A61K31/4402GK102861106SQ20121035852
公开日2013年1月9日 申请日期2012年9月25日 优先权日2012年9月25日
发明者刘全国, 陈克领 申请人:海南葫芦娃制药有限公司