专利名称：三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的三环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为GPR119激动剂和在制备治疗抗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物的用途。
背景技术：
II型糖尿病的一个典型症状是伴随患者表现出胰岛素耐受的同时胰腺β细胞无法分泌出足够量的胰岛素。基于这一点可将临床上治疗II型糖尿病的药物划分为两类，一种是用来改善肝脏、肌肉等器官组织的胰岛素耐受症状的药物；第二种是作用于胰腺β细胞促进其分泌胰岛素的药物。目前，已经开发出了多种治疗药物用来实现这一目的，如胰高血糖素样多肽-1类似物(GLP-1 mimetics)，同时由于其作用机制为葡萄糖依赖性，在临床治疗使用过程中可能不会使患者出现低血糖的症状，因而成为理想的治疗药物。在对GLP-I 研究基础上，又开发出了二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂，也成功的成为新型II型糖尿病治疗用药。随着研究的进一步深入，尤其是对胰腺β细胞分泌胰岛素过程的研究，使得一种 G蛋白偶联受体GPR119成为一个潜在的II型糖尿病治疗的新靶点。G蛋白偶联受体119(GPR119)是经人类基因测序分析发现的一种孤儿受体，其基因定位于X染色体，主要表达于胰腺组织中的胰岛β细胞以及肠道细胞。经过进一步研究，发现油酰乙醇胺(OEA)和脂肪酸衍生物油酰溶血卵磷脂是GPR119的内源性配体。通过与GPRl 19结合并激动GPRl 19能提高β细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)浓度，激发细胞内的刺激-分泌偶联，促进钙离子内流，从而促进胰岛素囊泡分泌到胞外。GPRl 19的组织细胞表达特点与功能均提示，激活该受体可促进GLP-I及胰岛素分泌，有助于血糖控制。这一概念已被用于与糖尿病相关的药理学研究中。在对分离大鼠胰岛的离体灌流试验中，GPR119激动剂可刺激胰岛素的第一时相和第二时相分泌，且这种促胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性。此外，GPR119激动剂还可促进小鼠肠道L细胞系分泌GLP-1。GPR119激动剂对糖尿病的治疗作用已在动物实验中得到了论证。给大鼠口服GPR119激动剂可显著提高血液循环中的胰岛素、GLP-I和GIP水平，同时降低大鼠在接受糖耐量试验后的血糖浓度。给予糖尿病大鼠(ZDF rat)每日口服GPR119激动剂持续治疗4周，其空腹血糖水平明显降低，糖耐量试验的耐受性显著提高，糖化血红蛋白水平显著改善，同时伴有胰岛素含量显著增加，提示胰岛功能有所改善。上述试验结果均表明，应用 GPRl 19激动剂可改善试验动物的糖尿病症状。作为治疗II型糖尿病的新型制剂，GPRl 19激动剂的主要优势是对肠促胰素(包括GLP-I和GIP)和胰岛素有多种刺激分泌的作用。这一特征是耐DPP-4降解的GLP-I类似物和DPP-4抑制剂所不具备的。此外，动物试验提示，GPR119激动剂还具有控制体重的潜能。这一新型作用机制可能为糖尿病治疗带来更新、更强的降糖效果，从而有助于增加糖尿病药物治疗的多样性，以满足不同患者的需求。目前公开了一系列的GPRl 19激动剂的专利申请，其中包括W02009055331、W02008070692 和 W02009126535。尽管目前已公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等疾病的GPR119激动剂， 但仍需要开发新的具有更好的药效的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。

发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，以及它们的互变异构体、对
映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
权利要求
1. 一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(II) 所示的化合物或其可药用的盐
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式 (III)所示的化合物或其可药用的盐
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(IV) 所示的化合物或其可药用的盐
5.根据权利要求2所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(V) 所示的化合物或其可药用的盐
6.根据权利要求5所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式 (VI)所示的化合物或其可药用的盐
7.根据权利要求5所述的通式(II)所示化合物或其可药用的盐，其中包括通式(VII) 所示的化合物或其可药用的盐
8.根据权利要求5所述的通式(II)所示化合物或其可药用的盐，其中包括通式 (VIII)所示的化合物或其可药用的盐
9.根据权利要求7所述的化合物或其可药用的盐，其中环B为苯基。
10.根据权利要求8所述的化合物或其可药用的盐，
11.根据权利要求7或8任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R11 选自氢原子、卤素、氰基、烷基、-C (0) R2、-C (0) NR3R4、-C (0) OR2、-S (0) mR2 ;m 是 0、1 或
12.根据权利要求11所述的化合物或其可药用的盐，其中R11为-S(O)HiR2；m是1或2。
13.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为杂环基、芳基或杂芳基。
14.根据权利要求13所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A任选被一个或多个选自卤素、氰基、"C (0) R2、-C (0) NR3R4, -C (0) OR2或-S (0)mR2的取代基所取代。
15.根据权利要求14所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中m是1或2。
16.根据权利要求1 4任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中 L1为一个键或-CH2-。
17.根据权利要求1 4任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中 L2 为-0-、-CH2-, -N(R7) -CH2-或-O-CH2-O
18.根据权利要求1 4任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中 R1为烷基或杂芳基，其中所述的烷基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或商代烷基的取代基所取代。
19.根据权利要求1 4任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为
20.根据权利要求2所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中P和q为0 或1。
21.根据权利要求3所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z选自单键或-0-。
22.根据权利要求1 21任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中该化合物为
23. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括
24. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括
25. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括
26. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括
27.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1 22中任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐及可药用的载体。
28.根据权利要求1 22任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求27所述的药物组合物在制备GPR119激动剂中的用途。
29.根据权利要求1 22任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求27所述的药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的用
全文摘要
本发明涉及三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示新的三环化合物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为GPR119激动剂和在制备治疗抗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
文档编号A61K31/403GK102432598SQ20111022791
公开日2012年5月2日 申请日期2011年8月3日 优先权日2010年9月29日
发明者刘柏年, 康思顺, 张学军, 杨方龙, 梁金栋, 范江, 董庆 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司