专利名称：药用气雾剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于给药，特别是用吸入法使用一种氯地米松酯的新型气雾剂。
氯地米松双丙酸酯是9α-氯-16β-甲基-1，4-孕甾二烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮17α，21-二丙酸酯，并可用式(I)表示。
式(I)的皮质甾类已知具有典型的抗炎活性并用于治疗气喘症状，特别是以气雾剂的形式使用。这类制剂的使用在GB-1429184中已有描述，其中也表明当把微粒化的无水氯地米松双丙酸酯掺入到含有含氯氟烃推进剂的气雾剂配方中时，由于溶剂化形成的缘故，易于出现晶体生成的现象。已证明颗粒体积大于20微米的晶体太大而不能渗透到支气管系统中，并易于引起定量阀门的堵塞使它们不适合吸入法使用。
针对这个问题已试验了许多可能的溶液。这些溶液包括氯地米松双丙酸酯的微粒化溶剂化物的使用，例如含氯氟烃溶剂(GB-1429184)，乙酸乙酯溶剂(DE-3018550OS)，C5-8烷烃溶剂(EP-0039369)双异丙醚溶剂(EP-0172672)和C1-5醇类溶剂(WO86／03750)。GB-2076422A公开了一种制备含氯氟烃气雾剂的方法，它包含一个据说也能阻止晶体生成的低温(5到40℃)的步骤。
针对含有氯地米松双丙酸酯的气雾剂配方中晶体生成问题，WO92／06675最近公开了另一种溶液。该文件中描述了含有氯地米松双丙酸酯的乙醇液，与含氢氟烃134a(1，1，1，2-四氟乙烷)或含氢氟烃227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)作推进剂共存的气雾剂的制备。因为在该气雾剂中使用了氯地米松双丙酸酯的乙醇液而不是颗粒性氯地米松双丙酸酯的悬浮液，在掺入气雾剂配方中之前不需要制备活性成分的溶剂化物或其精细的加工步骤。
尽管乙醇是药学上可接受的而且一般认为是安全的，但它也有许多限制其使用的缺点。特别是，给不喝酒的或酒精依赖者或儿童使用含乙醇的产品是不理想的。
许多其它专利申请描述了含有药物和碳氟化合物推进剂并与另外加入的一种或多种如表面活性剂的辅剂共存的气雾剂的制备。例如，WO91／14422描述了含有氯地米松双丙酸酯以1，1，1，2-四氟乙烷笼形包含物形式并与1，1，1，2-四氟乙烷和各种表面活性扩散剂共存的气雾剂的制备。
现在我们已发现含有颗粒性氯地米松双丙酸酯的特定新型气雾剂配方在该组合物中不使用佐剂或助溶剂的情况下出乎意外地稳定。
因而本发明提供一种含有颗粒性的氯地米松双丙酸酯或其一种药学上可接受的溶剂化物并与一种碳氟化合物或含氢的含氯氟烃推进剂共存的药用气溶胶制剂，该制剂基本上不含表面活性剂。用“基本上不含表面活性剂”是指含有并不显著量的表面活性剂，例如少于氯地米松双丙酸酯重量的0．0001％。
颗粒性氯地米松双丙酸酯的颗粒大小可以用常规方法例如用微粒化、流体研磨(fluid energy milling)或球磨使之减小，并且应当在使用该气雾剂时保证所有药物基本上吸入肺中。较好的氯地米松双丙酸酯颗粒大小是低于20微米，优选低于10微米，最佳在1到5微米范围内。
适宜的药学上可接受的氯地米松双丙酸酯的溶剂化物包括与含氯氟烃，乙酸乙酯，烷烃，醚类，醇类和水的溶剂化物。然而，氯地米松双丙酸酯优选使用1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)的溶剂化物形式。
这里所用的术语“氯地米松双丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶剂化物”是指任何氯地米松双丙酸酯和1，1，1，2-四氟乙烷相连的结晶物。该甾体与该溶剂类的比率不需化学计量，并且没有特殊的相联机理。该溶剂可以包括，例如，约20到约30％重量份的1，1，1，2-四氟乙烷，该精确用量取决于所用特定的制备方法。
该溶剂化物优选用完全混合氯地米松双丙酸酯与1，1，1，2-四氟乙烷形成一种结晶溶剂化物的方法来制备。这种方法理想地是在没有其它可能的溶剂如水、醇、含氯氟烃、乙酸乙酯、烷烃和二异丙醚存在下进行。因此，例如，微粒化的氯地米松双丙酸酯可与干燥的优选液态的1，1，1，2-四氟乙烷联用。用常规方法如过滤和干燥能获得所形成的结晶溶剂化物。
我们已发现氯地米松双丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶剂化物在环境温度和压力下出乎意料地稳定。尤其是，已发现氯地米松双丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶剂化物在高达65℃左右温度是稳定的。这种结晶溶剂化物的颗粒大小可以用常规方法例如用微粒化，流体研磨或球磨使之减少，并且应当使所有药物基本上吸入肺内。最好是在1，1，1，2-四氟乙烷气体或其部分气体下减小该溶剂化物的颗粒体积。把微粒化形式的这种溶剂化物掺入气雾剂中，出人意料地是没有出现任何显著的晶体生成或凝结。而且，这种溶剂化物似乎是比无水的或其它已知能制备为气雾剂的1，1，1，2-四氟乙烷的氯地米松双丙酸酯溶剂化物更容易湿润，并具有改良的扩散特性。
因而，本发明的一个特定方面提供了一种含有颗粒性氯地米松双丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶剂化物并与一种碳氟化合物或者含氢的含氯氟烃推进剂共存的药用气溶胶制剂，该制剂基本上不含有表面活性剂。
用于本发明的推进剂可以是具有一个足够气压使它们成为有效推进剂的任一碳氟化合物或含氢氯氟烃或其混合物。优选的推进剂对药物来说是非溶解性的。合适的推进剂包括如C1-4含氢氯氟烃如CH2ClF，CClF2CHClF，CF3CHClF，CHF2CClF2，CHClFCHF2，CF3CH2Cl和CClF2CH3，C1-4含氢的碳氟化合物如CHF2CHF2，CF3CH2F，CHF2CH3和CF3CHFCF3和C1-4全氟化碳如CF3CF3和CF3CF2CF3。
这里如果使用氟化碳或含氢氯氟烃的混合物，它们可以是上述所标明的化合物的混合物或者与其它含氟烃或含氢氯氟烃如CHClF2，CH2F2和CF3CF3的混合物，优选二元混合物。
较好的是使用单一氟化碳或含氢氯氟烃作为推进剂。最佳的推进剂是含氢氟烃，特别是1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(CF3CHFCF3)。
理想的是本发明制剂不含可诱发同温层臭氧降解的成分。最理想的是该制剂基本上不含氯氟烃特别是不含氢的含氯氟烃如CCl3F，CCl2F和CF3CCl3。这里所用的“基本不含”是指低于1％w／w尤其是低于0．5％，如0．1％或更少的含氟烃或含氢氯氟烃推进剂。
这种推进剂可以任意含有一种具有比该推进剂较高极性和／或较高沸点的佐剂。可以使用的极性佐剂包括(如C2-5)脂族醇和多元醇如乙醇，异丙醇和丙二醇，优选乙醇。通常仅需要少量的极性佐剂(如0．05-3．0％w／w)来提高胶体溶液的稳定性。另外使用超过5％w／w的用量可以溶解药物。按照本发明的制剂最好含有少于1％w／w，如约0．1％w／w或更少的极性佐剂。适宜的挥发性佐剂包括饱和的烃类如丙烷，正丁烷，异丁烷，戊烷和异戊烷和烷醚如二甲醚。一般地，高达50％w／w的推进剂可含有一种挥发性佐剂，如，1到30％w／w的一种挥发性饱和C1-6烃类。
尽管如此，较好地是本发明制剂基本不含其它可能的溶剂如含氯氟烃，乙酸乙酯，烷烃，醚，醇和水，尤其是，该制剂基本不含水，如含少于250ppm，较好地为少于200ppm，最好为少于100ppm，如少于50ppm的水。
本发明的最佳实施例提供了一种主要由氯地米松双丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶剂化物和一种或多种含氟烃或含氢氯氟烃推进剂，特别是1，1，1，2-四氟乙烷组成的药用气雾剂。
另外一方面，按照本发明组合物中可以使用无水形式的氯地米松双丙酸酯。因此，本发明另一方面提供了一种含有颗粒性无水氯地米松双丙酸酯与一种含氟烃或含氢氯氟烃推进剂共存的药用气溶胶制剂，该制剂基本上不含表面活性剂。
本发明的最佳实施例提供了一种主要由无水氯地米松双丙酸酯和1，1 ，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷作为推进剂组成的药用气雾剂。
最终的气雾剂配方理想地是包含相对于配方总重量的0．005-10％w／w，优选0．005-5．0％w／w，特别是0．01-1．0％w／w如0．01-0．5％w／w的氯地米松双丙酸酯。
本领域熟练技术人员可以理解为本发明气雾剂配方，如果需要的活，可以包含一种或多种附加活性成分。含有两种活性成分(在一个常规推进剂体系中)的气雾剂配方已知，如，可用于治疗呼吸系统疾病如气喘。因而，本发明还提供了含有一种或多种附加特定药物的气溶胶制剂。附加药物可选自于适用于吸入疗法的任一其它适宜的药物，并且该药物可以以基本上完全不溶于所选推进剂的形式存在。所以，适宜的药物选自于如，镇痛药，如可待因，二氢吗啡，麦角胺，芬太尼或吗啡；潘生丁制剂如硫氮酮；抗变态反应药，如色甘酸盐，甲哌噻庚酮或nedocromil；抗感染药，如头孢菌素类，青霉素类，链霉素类，磺胺类药，四环素类和戊烷脒；抗组胺药，如，噻吡二胺；抗炎药，如fluticasone，9-去氟肤轻松，丁地去炎松，tipredane，或丙炎松；镇咳药，如，那可丁；支气管扩张药，如salmeterol，舒喘宁，麻黄碱，肾上腺素，酚丙喘宁，formoterol异丙肾上腺素，间羟异丙肾上腺素，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，吡丁醇，茶丙喘宁，哌喘定，叔丁喘宁，乙基异丙肾上腺素，叔丁氯喘通，异丙喘宁或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基]乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，如氨氯吡脒；抗胆碱药，如异丙托品，阿托品或乙东莨菪碱；激素类，如可的松，氢化可的松或强的松龙；横嘌呤类，如氨茶碱，胆茶碱，赖氮酸茶碱或茶碱；和治疗用蛋白质和多肽类，如，胰岛素或高血糖素。对本领域熟练技术人员很清楚在适当时候，可使用该药物的盐类(如作碱金属或胺盐或作为酸加成盐)或酯类(如，低级烷基酯类)或溶剂化物(如水合物)形式以最佳发挥该药物的活性和／或稳定性和／或降低该药物在推进剂中的溶解度至最小。
最佳气雾剂包括舒喘宁(如作成游离碱或硫酸盐形式)或Sal-meterol(如作成xinafoate盐)与氯地米松双丙酸酯结合使用。优选的是Salmeterol Xinafoat和氯地米松双丙酸酯结合使用。
本发明配方可以用在适当容器中把药物扩散入所选推进剂中的方法，例如，借助声波处理，来制备。
在本发明的气雾剂中减少和尽量避免使用赋型剂如表面活性剂，助溶剂等是有益的。因为该制剂基本上无味无嗅，比常规制剂刺激性小并且毒性较低。
本发明气雾剂的化学和物理稳定性和药物可接受性可以使用本领域中熟练技术人员所熟知的技术测定。那么，如在产品长期贮存之后，该组分的化学稳定性可用HPLC检测方法测定。物理稳定性数据可以从其它常规分析技术如用渗漏试验，用阀门启动检测(每启动的平均射出重量)，用剂量再现性检测(每启动活性成分)和喷射分布分析的方法获得。
本发明制剂可被充入适于运送药物气雾剂的容器内。这类容器常包括能耐受所用推进剂气压的容器如一种塑料或搪有塑料的玻璃瓶或优选一种金属罐，如一种可任意被阳极化涂漆和／或搪塑的铝罐，该容器用定量阀密封。这种定量阀被设计为可每次启动给出定量的制剂并加入一个垫圈以防止推进剂通过阀门渗漏。这种垫圈可含有任一适当的弹性材料如低密度的聚乙烯，氯丁基，黑色和白色丁二烯-丙烯腈橡胶，丁基橡胶和氯丁橡胶。适宜的阀门是从气雾剂工业中熟知的厂家在商业上得到，如从Valois，France(如，DF10，DF30，DF60)，Bespak Plc，UK(如BK300，BK356)和3M-Neotechnic Ltd，UK(如Spraymiser TM)购得。
可用在药物气雾剂生产的技术领域中为熟练技术人员所熟知的常规性批量生产方法和机械来大规模商业化生产罐装产品。那么，例如，在一种批量生产方法中，把定量阀压接在铝罐上形成空容器。把颗粒性药物加入充气瓶中并把液化推进剂压填入该充气瓶中形成加工瓶。该药物混悬液在回流到填料机前混合，然后通过定量阀把等分药物混悬液填充入容器。一般，在制备成药用的批量中，每次检查所填容器的重量，编码批号并在释放测试前放入托架贮藏。
每只填充好的容器在使用前常装配一个适当的通道装置以形成一个定量剂量吸入装置，给药于患者的肺或鼻腔。适当的通道装置包括如一个阀门启动器和一个药物可从填充好的容器中经定量阀到患者鼻或口部时通过的圆柱或类圆锥通道，如，一个接口腔启动器。定量剂量吸入装置被设计为每次启动或“喷射”输送固定单位剂量的药物，如每喷射10到5000毫克范围的药物。
使用的药物可被标明用于治疗轻、中或急性或慢性病症或用于预防性治疗。应当清楚所服用的准确剂量将取决于患者的年龄和状况，所用的特定颗粒性药物和给药次数，并且最终按照医务人员的嘱咐，在使用药物混合物时，该混合物中每种组分的剂量常是单用时每种组份所用的量，一般地，给药可以是一次或多次，如每天1到8次，每次给药如喷1，2，3或4次。
合适的每日剂量是如100到2000毫克范围内的氯地米松双丙酸酯，取决于疾病的严重程度。
那么，如每次阀门启动可以输送50，100，200或250毫克的氯地米松双丙酸酯。通常每只用于定量吸入剂量的填充容器包括100，160或240个药物定量或喷数。
这里所描述的填充容器和定量剂量吸入装置构成本发明的另一个部分内容。
本发明还有一个目的包括一种治疗呼吸系统疾病如气喘的方法，它包括用吸入法使用本文所述的有效量的制剂。
下列非限定性实施例用于详细说明本发明。实施例1氯地米松双丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶剂化物称量微粒化的无水氯地米松双丙酸酯(25．2mg)放入一个干净干搪塑玻璃瓶中并从一个真空瓶中加入干燥的(＜50ppm H2O)1，1，1，2-四氟乙烷(到18．2g)。该玻璃瓶用一个空铝密封套迅速密封。把该瓶放在环境温度下。几天后过滤分离所形成的溶剂化物的结晶。
用各种技术来分析这样所获得的溶剂化物。
该溶剂化物的显微镜检查表明该结晶是柱状和棱形的并长达500到1000微米。
分析该溶剂化物的固态红外光谱。在这个光谱和固态无水氯地米松双丙酸酯的红外光谱之间最明显的区别如下(a)在3300cm-1的宽OH谱带提高到3500cm-1附近，并且是锐峰；(b)在1750cm-1处的羰基带分裂为表示该溶剂化形式的三个明显的尖峰；(c)1，4-二烯峰移至大约1630cm-1，与1610cm-1峰明显地分离。
其它区别也明显表现在溶剂化后所检验的整个区域有许多位置和强度变化了的峰。
用一台Netzsch Simultaneous Thermal分析仪STA409进行大气压下溶剂化物的热解重量分析和微分扫描测热。1，1，1，2-四氟乙烷的损失在65℃开始发生。热吸卫继续到90℃左右，这时放热变化使90℃升到110℃，这与120℃的1，1，1，2-四氟乙烷的损失的完成相符。这个分布图与30℃开始发生三氯氟代甲烷损失的已知氯地米松双丙酸酯-三氯氟代甲烷溶剂化物的分布图有显著的不同。
热解重量分析表明加热氯地米松双丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶剂化物时总重量损失23．1％，这表明3分子的1，1，1，2-四氟乙烷与2分子的氯地米松双丙酸酯的比率。实施例2氯地米松双丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶剂化物称量微粒化的无水氯地米松双丙酸酯(24．1mg)和卵磷脂(3．3mg)加入到一个干净的干燥搪塑玻璃瓶中，并且从一个真空瓶中加入干燥的(＜50ppm H2O)1，1，1，2-四氟乙烷(加到18．2g)。把该玻璃瓶用一个空的铝密封套迅速密封。在环境温度下放置该瓶。几天之后，过滤分离该溶剂化物的结晶。所得到的溶剂化物的晶体形状，红外光谱和热解重量分析与实施例1的溶剂化物基本一致。实施例3气溶胶制剂在一个干净干的搪塑玻璃瓶中称量实施例1所制备的微粒化氯地米松双丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶剂化物(31mg)，并将干燥的(＜50ppm H2O)1，1，1，2-四氟乙烷(18．2g)从一个真空瓶中加入。用一个空铝密封套迅速密封该瓶。所得到的气雾剂包含0．138％(w／w)氯地米松双丙酸酯(0．170％w／w溶剂化物)。实施例4气雾剂配方在一个干净干燥，搪塑玻璃瓶中称量微粒化无水氯地米松双丙酸酯(60mg)并把干燥的(＜50ppm H2O)1，1，1，2，3，3，3-七氟正丁烷(18．2g)从一个真空瓶中加入。用一个空铝密封套迅速密封该瓶。所得到的气雾剂包含0．33％(w／w)氯地米松双丙酸酯。
权利要求
1．一种药用气雾剂，它含有颗粒性无水氯地米松双丙酸酯与一种共存的含氟烃或含氢的氯氟烃推进剂，该制剂基本上不含表面活性剂。
2．如权利要求1的气雾剂，其中的推进剂是-1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷。
3．如权利要求1-2中任一项的气雾剂，它含有占该制剂总重量0．005-5．0％W／W的氯地米松双丙酸酯。
4．如权利要求1-3中任一项的气雾剂，其中无水氯地米松双丙酯酯的颗粒大小为使用该气雾剂时保证所有药物基本上吸入肺中。
5．如权利要求1至4中任一项的气雾剂，它还可以含有舒喘宁。
6．一种药用气雾剂，它主要由微粒的无水氯地米松双丙酸酯和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷推进剂组成。
7．一种适用于运输药用气雾剂的容器，它包括一种能耐受所用推进剂气压的容器，该容器用定量阀门密封并包含有权利要求1-6中任一项的药用气雾剂。
8．一种测定剂量的吸入装置，它包括权利要求7所述的容器，并装配到一个适宜通道装置上。
9．一种治疗呼叫疾病的方法，它包括以吸入法施用一个有效剂量的与氟烃共存的药用喷雾剂或施用权利要求1至6中任一项的气雾剂。
全文摘要
本发明涉及用于给药,特别是借助吸入法给药一种氯地米松酯的新型气雾剂。特别是本发明提供了一种新的气雾剂,它主要由(a)与1,1,1,2－四氟乙烷(CF
文档编号A61K9/12GK1204509SQ98108908
公开日1999年1月13日 申请日期1998年5月14日 优先权日1998年5月14日
发明者A·J·泰勒, P·J·尼利 申请人:格拉克索公司