专利名称：β－D－5－硫代木糖衍生物、其制备方法及医疗用途的制作方法
作为新的工业产物来讲，本发明涉及β-D-5-硫代木糖衍生物，更具体地讲，涉及下式I的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷衍生物。本发明还涉及这些新产物的制备方法及其在医疗方面的用途。
现有技术EP-A-0421829，特别是该文献的表I，公开了式Io的苯并吡喃酮β-D-硫代木糖苷化合物 其中X是O或S，Y特别是H或COCH3，R1特别是C1-C4-烷基，而R2特别是H、C1-C4烷基或卤素，这些化合物的给出，是基于它们在预防或治疗静脉循环疾病，特别是静脉血栓形成的作用，可用于在治疗中。
具体地讲，化合物4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(式Io，其中X＝O，Y＝H，R1＝CH3，而R2＝H)，以等于和大于6mg/kg的剂量口服给药表现出了显著的活性，表现在其将静脉血栓的形成降低了80％以上。口服给药后获得的此活性，在一般相应于预防治疗的这些产品的最普通用途中极具价值。
实际上，目前常用于该治疗领域中的产品，如抗凝剂，即普通肝素和低分子量肝素，口服时没有活性，因而必须通过静脉内或皮下注射给药。此给药方式，特别是在慢性治疗中，患者一般不易接受，他们更愿意口服片剂或明胶胶囊。由此，就患者的舒适性、与给药方式相关的危险性和成本而言，EP-A-0421829所述的化合物具有某些优点。还应指出，与已经在使用的产品相比，这些化合物没有增加出血的危险性。
但是，EP-A-0421829描述的化合物溶解性不足以允许它们通过注射给药。因此，当注射是唯一的给药途径时，或者为了方便起见，优选这些化合物之一与其它药物联合输液给药时，这些化合物便无法使用。
发明目的按照本发明，为了解决上述溶解度问题，提出了新的技术方案。该新的解决方案包括在常规溶剂特别是注射溶液中具有较好溶解度，同时保持口服活性的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷衍生物。
本发明主题作为新的工业产物，本发明提供了式I的化合物
其中R是直链、支链或环C1-C5-烷基、单不饱和的C2-C3-烯基、C2-C3-羟基烷基或C3-C6-烷氧基烷基。
按照本发明的另一个特征，提供了式I化合物的制备方法，所述方法特征在于其包括式II的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷 与选自如下的试剂的碳酸酯化反应式III的卤代甲酸酯 和式IV的二碳酸酯 其中R是C1-C5-烷基、C2-C3-烯基、C3-C6-烷氧基烷基或C2-C3-羟烷基，其中醇官能基被保护基如三烷基甲硅烷基保护，而Hal是卤原子(特别是F、Cl或Br，此处优选的卤素是氯)。
该方法包括在碳酸酯化反应前保护基团R＝C2-C3-羟基烷基的OH官能基，然后在所述碳酸酯化反应后脱保护。
根据基团R的性质，此方法进行如下。当R＝R′＝直链、支链或环C1-C5-烷基、单不饱和C2-C3-烯基或C3-C6烷氧基烷基时，进行II+III或II+IV的反应。
当R＝R″＝C2-C3-羟基烷基时，式II的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷与式IIIbis的卤代甲酸酯进行碳酸酯化反应 其中R″是OH官能基被保护的C2-C3-羟基烷基，而Hal是定义如上的卤原子，并将所得化合物进行该羟基的脱保护反应，例如，如果保护基是三烷基甲硅烷基，则与氢氟酸溶液反应，得到其中R是C2-C3-羟烷基的式I化合物。
按照本发明的另一个的特征，一方面提供了药物组合物，其特征在于其含有治疗有效量的至少一种式I的化合物以及生理可接受的赋形剂，另一方面提供了式I化合物的用途，其特征在于所述式I化合物用于制备治疗用途的抗血栓形成药，以对抗静脉循环的疾病。
发明详述适于本发明的C1-C5-烷基中，可以提及的是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、环丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基和戊基。
适用于本发明的C2-C4-烯基中，可以提及的是乙烯基和烯丙基。在此情况下，单不饱和的烯基指只含有一个C＝C双键的脂烃基。
适用于本发明的C3-C6-烷氧基烷基中，可以提及的是甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基和乙氧基乙氧基乙基。
适用于本发明的C2-C3-羟基烷基中，可以提及的是2-羟基乙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。
在作为4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷三碳酸酯的式I化合物中，优选其中R是乙基或甲基。
式I的化合物可以有利地通过如下方式制备a)式II的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷 与式IIIa的卤代甲酸酯 或式IV的二碳酸酯的碳酸酯化反应 其中R是直链、支链或环C1-C5-烷基、单不饱和的C2-C3-烯基、C3-C6-烷氧基烷基或C2-C3-羟基烷基，其中羟基被保护基特别是叔丁基二甲基甲硅烷基保护，该反应在无水溶剂如二甲基甲酰胺中进行，在质子惰性碱如4-(二甲基氨基)吡啶的存在下，在10℃至80℃的温度下反应1至10小时，得到式I的化合物，其中R保持与试剂IIIa或IV中相同的含义；及b)如果需要，在制备R是羟基烷基的式I化合物情况下，进行羟基的脱保护反应，尤其是如果该保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基，则在室温下，在溶剂如乙腈中与氢氟酸的反应。
当R是C2-C3-羟基烷基时，该碳酸酯化反应优选用氯代甲酸酯进行。OH官能基的保护基必须比O-CO-O官能基更容易裂解，以便其在脱保护期间可以除去，而不影响所述的O-CO-O官能基，优选的保护基是三烷基甲硅烷基。
治疗用组合物可以是可以通过皮下或静脉内注射给药的溶液形式，或可以转变为溶液的制剂，或者是输液的形式。该治疗用组合物还可以是口服给药的形式，例如，明胶胶囊、片剂或口服给药的溶液。
由于它们的抗血栓形成活性，式I的化合物适用于治疗，并对于治疗和预防静脉循环疾病，特别是对于校正静脉系统中可察觉到的某些血液学参数，具有特别的价值。
下列实施例，以及药理学试验结果将有助于使人们更好地理解本发明，但是它们并不是意味着某种限制。
实施例14-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-甲氧羰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷在70℃下，制备2g(6.17×10-3mol)的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷的20ml二甲基甲酰胺溶液并冷却至约25℃。加入10mg(0.8×10-3mol)的4-二甲基氨基吡啶，接着加入3.85ml(36×10-3mol)的二碳酸二甲酯。室温(15-25℃)下搅拌4小时后，再加入3.85ml二碳酸二甲酯，并将此反应混合物室温下搅拌6小时。然后，将此混合物过滤并减压浓缩，并将此残余物在硅胶上用甲苯/丙酮混合物(6/1；v/v)作为洗脱剂进行色谱纯化。从丙酮/乙醚混合物将纯产物馏份结晶出来，滤出并干燥，得到1.92g的目的产物，为白色粉末形式(收率＝63％)。
M.p.＝168℃[α]D21＝-77°(c＝0.37；CHCl3)实施例24-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙氧羰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷按照类似于实施例1的方法，不同的是用二碳酸二乙酯代替二碳酸二甲酯，得到该目的产物，为白色粉末形式(收率＝78％)。
M.p.＝176℃[α]D22＝-72°(c＝0.465；CHCl3)实施例34-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-丙氧羰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷制备100mg(0.8×10-3mol)的4-二甲基氨基吡啶的12ml吡啶溶液，并在0℃下加入2.1ml(18.7×10-3mol)的氯甲酸丙酯，接着加入1g(3.1×10-3mol)的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷。将该反应混合物搅拌1小时，再加入1ml(8.9×10-3mol)的氯甲酸丙酯，并继续搅拌1小时。然后，在冰水中使此混合物水解并用乙酸乙酯萃取。有机相用稀盐酸洗涤，再用水洗涤，干燥并最后减压浓缩。将此残余物在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯混合物(4/1；v/v)作为洗脱剂进行色谱纯化。从乙酸乙酯/乙醚混合物中将纯产物馏份结晶出，得到1.13g的目的产物，为细且轻的白色固体(收率＝63％)。
M.p.＝134℃[α]D23＝-57°(c＝0.37；CHCl3)实施例44-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-丁氧羰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷按照类似于实施例3的方法，不同的是用氯甲酸丁酯代替氯甲酸丙酯，从乙醚中结晶后，得到目的产物，为白色棉花状固体(收率＝85％)。
M.p.＝120℃[α]D23＝-51°(c＝0.45；CHCl3)
实施例54-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-(2-甲基丙氧基羰基)-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷按照类似于实施例3的方法，不同的是用氯甲酸2-甲基丙基酯代替氯甲酸丙酯，得到目的产物，为细的白色固体(收率＝89％)。
M.p.＝114℃[α]D23＝-43°(c＝0.415；CHCl3)实施例64-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-(2-甲氧基乙氧基羰基)-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷按照类似于实施例3的方法，不同的是用氯甲酸2-甲氧基乙基酯代替氯甲酸丙酯，得到目的产物，为轻质白色粉末(收率＝80％)。
M.p.＝118℃[α]D23＝-69°(c＝0.65；CHCl3)实施例74-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-(2-丙烯基羰基)-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷按照类似于实施例3的方法，不同的是用氯甲酸烯丙酯代替氯甲酸丙酯，得到目的产物，为粉状白色固体(收率＝8％)。
M.p.＝120℃[α]D22＝-57°(c＝0.46；CHCl3)
实施例84-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-(乙烯氧基羰基)-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷按照类似于实施例3的方法，不同的是用氯甲酸乙烯基酯代替氯甲酸丙酯，得到目的产物，为白色粉末(收率＝57％)。
M.p.＝120℃[α]D23＝-45°(c＝0.47；CHCl3)制备I氯甲酸2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基酯制备3.1g(17.6g×10-3mol)的2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙醇和1.3ml(19.3×10-3mol)的吡啶在15ml二氯甲烷中的溶液，并将此溶液滴加到10ml 20％光气的甲苯溶液(即19.3×10-3mol的光气)与10ml二氯甲烷的混合物中，冷却至0℃。加毕，将此反应混合物搅拌2小时，然后回到室温下。再向此混合物中通入30分钟的氩气流，以驱除残余的光气。残余的溶液直接用于下个合成步骤。
制备II4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-[[2-[[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙氧基]羰基]-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷制备500mg(1.5×10-3mol)的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷和50mg(0.41×10-3mol)的4-(二甲基氨基)-吡啶在25ml吡啶中的溶液。搅拌下，将此溶液滴加到制备I中得到的氯甲酸酯溶液中。然后将此反应混合物室温下搅拌18小时。再加入50ml的二氯甲烷和100ml的水。进行相分离，并用50ml的二氯甲烷萃取水相。合并的有机相用水洗涤并再用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将此残余物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合物(3/7；v/v)作为洗脱剂进行色谱纯化，得到1.13g的目的产物，为淡黄色糊状固体(收率＝79％)。
实施例94-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-(2-羟基乙氧基羰基)-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷将880mg(0.95×10-3mol)制备II所得的化合物溶解于40ml乙腈中，并加入0.25ml的40％氢氟酸。将此反应混合物室温下搅拌5分钟，然后减压浓缩。将此残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇混合物(9/1；v/v)作为洗脱剂进行色谱纯化，得到486mg的目的产物，为白色粉末形式(收率＝87％)。
M.p.＝97-98℃[α]D25＝-76°(c＝0.35；CHCl3)借助于复制静脉血栓形成的试验来显示本发明一些化合物的药理学活性，其操作方案如下用重250至280g、每10只一组分组的非禁食Wistar雄性大鼠进行这些试验。被测产物或者通过溶解于或悬浮于PEG400中口服(管饲)，或者通过溶解于PEG400中进行静脉内注射。计算这些化合物的浓度以使通过口服给药的溶液摄入量为2ml/kg，通过静脉内注射给药的溶液摄入量为1ml/kg。这些化合物一般以5mg/kg的剂量静脉内给药。如果口服给药后进行此试验，计算的给药量相当于约2×10-5mol/kg。在该产物给药后时间T(2小时、4小时或8小时)诱发血栓形成，并移出所形成的血栓并称重。为了引起血栓形成，按照WESSLER描述的技术(J.Applied Physiol.1959，pp.943-946)在高凝集状态下创造静脉郁滞，所用高凝集试剂是活化的因子X(Xa)的溶液，其浓度7.5nKat/kg，由Biogenic提供。所得结果表示为抑制百分率，该百分率相对于在没有活性物质的载体中所得血栓的重量计算，见下表I。在被测化合物已被口服(p.o.)或静脉内(i.v.)给药后，在不同的剂量水平，检测它们的活性。在口服给药后4小时或8小时诱发血栓，在静脉内给药后2小时诱发血栓。作为比较，表I中还给出了用4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷所得的结果，其描述于上文中引用的EP-A-0421829并在表I中称作D(此化合物在注射溶剂特别是水和PEG400中不溶，故不能通过静脉内给药)。
静脉内给药后，本发明的化合物表现出抗血栓形成活性，虽然作用开始更快，但其与对照物D的口服给药所得活性基本上相等。口服给药保持了良好活性的这些化合物，可以以注射形式存在以便获得快速作用，或者以口服可吸收的形式出现以避免反复注射带来的麻烦或危险。
它们可以与生理可接受赋形剂一起配制为可直接注射的形式、用前即配的可注射形式或者口服给药的固体形式，例如明胶胶囊或片剂，每个单元含有约25至500mg的至少一种式I的化合物。
表I
权利要求
1.4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷化合物，其特征是具有式I 其中R是直链、支链或环C1-C5-烷基、单不饱和的C2-C3-烯基、C2-C3-羟烷基或C3-C6-烷氧基烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于R是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、环丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基或戊基。
3.权利要求1所述的化合物，其特征在于R是乙烯基和烯丙基。
4.权利要求1所述的化合物，其特征在于R是甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基或乙氧基乙氧基乙基。
5.权利要求1所述的化合物，其是4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙氧羰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷。
6.权利要求1所述的化合物，其是4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-甲氧羰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷。
7.制备权利要求1所述式I化合物的方法，其中R是直链、支链或环C1-C5-烷基、单不饱和C2-C3-烯基或C3-C6-烷氧基烷基，所述方法特征在于其包括式II的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷 与选自如下的试剂的碳酸酯化反应式III的卤代甲酸酯 和式IV的二碳酸酯 其中R是直链、直链或环C1-C5-烷基、单不饱和的C2-C3-烯基或C3-C6-烷氧基烷基，而Hal是卤原子(特别是F、Cl或Br)。
8.制备其中R是C2-C3-羟基烷基的式I化合物的方法，所述方法特征在于其包括式II的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷 与式IIIbis的卤代甲酸酯进行碳酸酯化反应 其中R″是OH官能基被保护的C2-C3-羟基烷基，而Hal是定义如上的卤原子，并将所得化合物再通过与氢氟酸溶液，在无水溶剂中，在质子惰性碱的存在下，在10至80℃下反应1至10小时，进行羟基烷基中该羟基的脱保护反应，得到其中R是C2-C3-羟基烷基的式I化合物。
9.药物组合物，其特征是其中含有治疗有效量的至少一种权利要求1所述的式I化合物以及生理可接受的赋形剂。
10.权利要求1所述的式I化合物的用途，其特征在于所述式I化合物用于制备用于治疗以对抗静脉循环疾病的抗血栓形成药物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的4－甲基－2－氧代－2H－1－苯并吡喃－7－基5－硫代－β－D－吡喃木糖苷其中R表示C
文档编号A61K31/7042GK1391578SQ00815849
公开日2003年1月15日 申请日期2000年11月15日 优先权日1999年11月17日
发明者韦罗妮克·巴伯鲁斯, 本伊藤·布比亚, 索·桑烈 申请人:富尼耶工业及健康有限公司