专利名称：非甾体抗炎药、解充血药和抗组胺药的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗与变态反应和感冒相关的鼻炎的药物的改进剂型
背景技术：
解充血药和抗组胺药鼻炎是一种鼻部通道的炎症性疾病。鼻炎的症状通常包括打喷嚏、流鼻涕、鼻充血、和鼻分泌物增加。未经治疗的鼻炎可能导致其它病症，包括鼻窦、耳和下呼吸道的感染。两类口服药通常用于治疗鼻炎解充血药和抗组胺药。解充血药和抗组胺药在作用机理、治疗效果和副作用方面不同。通常的做法是联合使用这两类药物以产生鼻炎症状更彻底的缓解，这是用两者之中任一类单独的药物不可能的。通常用于治疗鼻炎的解充血药包括拟交感神经药(sympatomimetic agent)伪麻黄碱和去氧肾上腺素。这些试剂起作用，以收缩鼻粘膜中的血管并从而减少组织肿胀和鼻充血。发现解充血药用于恢复阻塞的鼻腔通气道的开放好于抗组胺药。鼻解充血药具兴奋性(stimulatory)。不过解充血药可能产生神经过敏、不安和失眠，尤其是在晚上服用时。组胺是顺鼻粘膜壁排列的细胞(肥大细胞)释放的一种介质。释放时，已知组胺与局部的受体结合从而引起打喷嚏、鼻痒、鼻粘膜肿胀、以及鼻分泌物增加。抗组胺药能缓解这些效应，虽然是通过与解充血药不同的机制缓解。抗组胺药阻断组胺与鼻粘膜中的组胺受体结合。抗组胺药的副作用包括精神敏度(mental acuity)损伤和镇静。解充血药和抗组胺药的组合采用了两种机制的方法，并已显示出比用两者之一任一成分进行单独治疗提供更彻底的鼻炎症状的缓解。目前，许多缓解感冒和变态反应的产品含有这两类药物。解充血药和具有镇静作用的抗组胺药结合成单一的剂量单位平衡了组分的兴奋和镇静作用。不过，一些个体在其对解充血药或抗组胺药的敏感性方面有差异。因此，一些个体感受了这类组合的兴奋和/或镇静作用。含解充血药和具有镇静作用的抗组胺药的市售制剂的例子包括1. CHL0R-TRIMET0N. . 4 小时 Allergy/Decongestant，其中含 4mg 氯苯那敏(具有镇静作用的抗组胺药)和60mg硫酸伪麻黄碱(具有兴奋作用的解充血药)，且推荐每4至 6小时服用(对于6岁至不到12岁的儿童用该剂量的1/2)；2. CHL0R-TRIMET0N. . 12 小时 Allergy/Decongestant，其中含 8mg 氯苯那敏(具有镇静作用的抗组胺药)和120mg硫酸伪麻黄碱(具有兴奋作用的解充血药)，且推荐每 12小时服用(只用于成人和超过12岁的儿童)；3. BR0MFED .片剂，其中含^ig溴苯那敏(具有镇静作用的抗组胺药)和60mg硫酸伪麻黄碱(具有兴奋作用的解充血药)，且推荐每4至6小时服用(对于6岁至不到12
3岁的儿童用该剂量的1/2)；4. BROMFED. .胶囊，其中含12mg溴苯那敏(具有镇静作用的抗组胺药)和120mg 硫酸伪麻黄碱(具有兴奋作用的解充血药)，且推荐每12小时服用(只用于成人和超过12 岁的儿童)；5. BENADRYL . Allergy Decongestant 片剂，其中含 25mg 盐酸苯海拉明(具有镇静作用的抗组胺药)和60mg硫酸伪麻黄碱(具有兴奋作用的解充血药)，且推荐成人和超过12岁的儿童每4至6小时服用，在M小时内不超过4片；和6. TAVIST-D. .片剂，其中含1. 34mg氯马斯汀的富马酸盐(具有镇静作用的抗组胺药)和75mg盐酸苯丙醇胺(具有兴奋作用的解充血药)，且推荐每12小时服用(只用于成人和超过12岁的儿童)。将解充血药和无镇静作用的抗组胺药两者结合成单一剂量单位的制剂已经变成商品。尽管这类制剂提供无镇静作用的优点，但其效力不能接近具有镇静作用的抗组胺药提供的效力，尤其是对于由感冒引起的鼻炎。非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDS)因为其止痛、抗炎和退热的活性以及不适当的副作用的低发生率，较理想地适合用于感冒制剂中。示例性的含非甾体抗炎药的感冒制剂包括Advil Cold 和 Sinus 、Motrin Cold 和 Flu 、Motrin IB Sinus 和 Dristan Sinus ，各含 200mg 布洛芬和30mg伪麻黄碱。美国专利5，025，019教导了含与至少一种另外的活性组分结合的非甾体抗炎药的药物组合物和使用该组合物的方法，其中另外的活性组分选自抗组胺药、解充血药、咳嗽抑制剂或祛痰剂。尽管这些组合产品提供了对由感冒和变态反应引起的鼻炎的有效症状治疗，但它们不能缓解敏感个体中解充血药和抗组胺药的副作用。因此在技术上还存在既能治疗鼻炎的症状又能缓解由治疗引起的副作用需要。发明概述本发明涉及一种药物组合物，其包括有效量的以下各成分非甾体抗炎药 (NSAID)、解充血药、和抗组胺药，其中解充血药或抗组胺药或两者的有效量，相对于NSAID 的量，小于在解充血药或抗组胺药、或两者的规定剂量中存在的量的约75%，所述NSAID的量相应于NSAID标准强度的剂型中存在的量的约100%。本发明的一个实施方案是一种药物组合物，其中每剂量单位含约10至约60mg盐酸伪麻黄碱、每剂量单位约1至约^ig氯苯那敏、和每剂量单位约200至约400mg布洛芬。本发明进一步涉及一种缓解哺乳动物中鼻炎症状的方法。该方法包含给药抗组胺有效量的抗组胺药、缓解充血有效量的解充血药、和抗炎有效量的非留体抗炎药，其中解充血药或抗组胺药或两者的有效量，相对于NSAID的量，小于在解充血药或抗组胺药、或两者的规定剂量中存在的量的约75%，所述NSAID的量相应于NSAID标准强度的剂型中存在的量的约100%。按照该方法，抗组胺药、解充血药和非留体抗炎药优选地存在于单一剂型中。不过，它们也能以用于一起给药的分开的剂型提供，或以分开的剂型提供并附有如何达到本发明有效剂量的说明。除上述三种成分外，按照本发明还可递送镇咳药。
发明详述已经发现将非留体抗炎药加入到含抗组胺药和/或解充血药的组合物中能增强抗组胺药和解充血药的效力，因而可以减少其中任何一种药或两种药的总剂量。尤其是，抗组胺药和/或解充血药的量相对于NSAID的量可小于或等于在解充血药或抗组胺药规定剂量中存在的量的约75%，其中NSAID的量相应于在NSAID标准强度剂型中存在的量的约 100%。这种100%剂量的NSAID与减少剂量的抗组胺药或解充血药或两者的组合导致解充血药和/或抗组胺药的作用增强。这种非留体抗炎药与减少含量的抗组胺药和/或解充血药的新组合，使鼻炎包括变态反应、感冒、类感冒、以及流行感冒症状产生与含较高量的抗组胺药和解充血药的常规产品同等的或比其更强的症状缓解。该发现尤其有利，因为降低抗组胺药和解充血药的量很可能降低这些组分各自不希望有的副作用，如解充血药的兴奋效应以及与抗组胺药有关的睡意。本文中使用的术语"鼻炎"是指鼻粘膜的炎症，它可能由感冒、流行性感冒、或变态反应产生。鼻炎可以由一种或多种类似感冒的症状表征。本文中使用的类似感冒的症状是指卡他(coryzea)、鼻充血、上呼吸道感染、过敏性鼻炎、耳炎、鼻窦炎等。流鼻涕和鼻充血也可以是感冒症状。术语本发明提供的活性剂的"有效量"或"治疗有效量"定义为试剂至少足以提供所需治疗效果的量。如上所述，本发明基于这样的发现如果与常规剂量的NSAID—起给药，则解充血药和/或抗组胺药的有效剂量可以减少。需要的精确量将在不同的受试者之间有差异，取决于年龄、受试者总的状况、正在接受治疗的疾病的严重程度、和给药的具体活性剂等。术语本发明提供的活性剂的"标准规定剂量(normal approved dose)“定义为已经由美国食品药物管理局批准用于以特定剂型在人体内给药时安全和有效的试剂的量。 因此规定剂量为在药物产品中发现的剂量，即每个单位剂型中活性剂的量。本发明中，谈到规定剂量之比是指对于相同的患者群(例如，成人与成人或小儿与小儿)规定的剂量，和对于相同的剂型(例如，酏剂、片剂、胶囊、小胶囊(caplet)、控释等)规定的剂量。在本发明的实施中，本领域的普通技术人员可采用任何非处方(OTC)或处方解充血药和/或抗组胺药的规定剂型，将其减少例如25 %至50 %或更多，并且与规定量(剂量) 的NSAID共同给药，以达到在副作用减小情况下鼻炎的有效缓解。在一实施方案中，本发明考虑使用小于或等于在解充血药、镇咳药或抗组胺药中一种或多种的规定剂量中存在的量的约75%且大于1%，其中所述的量是相对于NSAID量而言的，所述NSAID的量相应于 NSAID标准强度剂型中存在的量的约100%。另一范围为约10%至约65%。还有另一范围为约30%至约55%。约35%至约50%的范围也是可行的。由于本发明考虑含共三种组分(即解充血药、抗组胺药和NSAID)的组合物，其中解充血药或抗组胺药、或两者相对于上市的常规OTC解充血药和/或抗组胺药产品以较低的量存在，人们能够通过减少上市的常规抗组胺药和/或解充血药产品的剂量很容易实现本发明，当抗组胺药和/或解充血药与含标准剂量的NSAID的产品一起给药时。如此的减量可通过以下方式实现将成人剂量分成两半例如给药酏剂的一半量或将片剂分成两半、 或采用减量的剂型如为儿童配制的解充血药和/或抗组胺药产品与规定剂量的NSAID成人制剂结合。
抗组胺药术语"抗组胺药"，与治疗与变态反应或感冒有关的鼻症状结合使用时，一般指组胺H1受体拮抗体。已知许多化学物质具有组胺H1受体拮抗剂活性。许多有用的化合物可分类为乙醇胺类、乙二胺类、烷基胺类、吩噻嗪类或哌啶类。代表性的H1受体拮抗剂包括但不限于阿司咪唑、阿扎他定、氨卓斯汀、阿伐斯汀、溴非尼腊明、氯苯那敏、氯马斯汀、新止吐嗪、卡瑞斯汀、塞庚啶、吡氯下氧胺、descarboethoxyloratadine (又名SCH_;34117)、地氯雷他定、多西拉敏、二甲吡茚、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、甲哌噻庚酮、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米塞林、诺柏斯汀、氯苯甲嗪、诺阿斯咪唑、 哌香豆司、特吡拉明、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、异丁嗪和曲普利啶。其它化合物可通过已知的方法测定其对H1受体的活性而评估，包括特异性阻断离体豚鼠回肠对组胺的收缩反应。在上述组胺H1受体拮抗剂中，本文中具体以氯苯那敏举例说明。氯苯那敏的常规成人剂量为根据需要每4-6小时口服％ig，最高达每天最多2%ig。氯苯那敏的常规小儿剂量为每4-6小时口服ang，最高达每天最多12mg。优选的盐为氯苯那敏马来酸盐。按照本发明，常规的成人剂量于是可根据需要减少至每4-6小时口服:3mg，或进一步减少至ang， 最高达每天最多12-18mg。类似地，在本发明的一实施方案中，小儿剂量为每4-6小时口服 1. 5mg、或lmg，最高达每天最多6_9mg。在进一步的实施方案中，本发明允许将小儿剂量的氯苯那敏与成人剂量的NSAID如布洛芬组合。解充血药用于本发明的药物组合物和使用方法中的解充血药包括但不限于伪麻黄碱、去氧肾上腺素(phenyl印hedrine)、苯丙醇胺。本领域技术人员会知道许多其它合适的解充血药及其规定剂量。示例性的解充血药有伪麻黄碱。伪麻黄碱的通常成人剂量为每4-6小时60mg，最高达每天最多MOmg。伪麻黄碱的常规小儿剂量对于2-5岁的儿童为每6小时15mg，最高达每天最多60mg，对于6-12岁的儿童为每6小时30mg，最高达每天最多120mg。因此，在实施本发明的具体实施方案中，成人剂量可减少至每4-6小时45或30mg，每天最多120至 180mg，小儿剂量可减少至每6小时约11或7. 5mg，最高达每天最多30_45mg。根据以上所述很明显，本发明考虑给成人应用双倍小儿剂量的解充血药与常规成人剂量的NSAID。NSAIDs用于本发明的药物组合物和使用方法的非甾体抗炎药(NSAID' s)可以选自下述种类中的任何一种(1)丙酸衍生物；(2)乙酸衍生物；(3)灭酸(fenamic acid)衍生物；(4) 二苯基羧酸衍生物；(5)昔康类(oxicams)，*(6)Cox_2 抑制剂。因此，本文中使用的术语"NSAID"是用来指任何属于以上六种结构类型之一的非甾体抗炎化合物，包括其药学上可接受的无毒的盐。
落在用于本发明中的非留体抗炎药的上文定义的具体化合物为本领域的技术人员公知的化合物，对于其化学结构、药理活性、副作用、常规的剂量范围等可以在各种文献来源中找到参考文献。例如，参见Physician' s Desk Reference和The Merek Index。在用于本发明的丙酸衍生物中，布洛芬、naxproxen、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、 舒洛芬、芬布芬、以及氟洛芬可作为示例性的化合物被提到。在乙酸衍生物中，示例性的化合物包括甲苯酰吡啶乙酸钠(tolmetin sodium)、佐美酸、舒林酸以及消炎痛。在灭酸衍生物中，示例性的化合物包括甲灭酸和甲氯灭酸结合碱的钠盐(meclofenamate sodium)。用于本发明中的示例性的联二苯羧酸衍生物包括二氟苯水杨酸和氟苯乙酰水杨酸。示例性的昔康类包括吡罗昔康、舒多昔康和依索昔康。示例性的Cox-2抑制剂包括塞来考昔、罗非考昔、美洛昔康、和尼美舒利。在上述非留体抗炎药中，在本发明示例性的实施方案的实施中以布洛芬举例说明。关于本发明组合物中非留体抗炎药的剂量，虽然具体剂量将随患者的年龄和体重、症状的严重程度、副作用的发生等而变化，但对于人，NSAID' s典型的有效止痛量为约 100-500mg 二氟苯水杨酸、约25-100mg佐美酸钠、约50_400mg布洛芬，更优选100_200mg布洛芬、约125-500mg萘普生、约25-100mg氟比洛芬、约50_199mg非诺洛芬、约10_20mg吡罗昔康、约125-250mg mefanaic acid、约100_400mg芬布芬或约25_50mg酮洛芬；不过，需要时或必要时可使用较大的或较小的量。镇咳药镇咳药作用于脑抑制咳嗽反射。这类咳嗽抑制剂用于缓解持续性干咳。最常用的药物为美沙芬(一种NMDA受体拮抗剂)、可待因和福尔可定(为阿片样物质)。不过，本领域技术人员会理解有许多其它公知和常用的镇咳药可以使用。任选地本发明涉及镇咳药的使用。镇咳药可以以小于或等于规定剂量的75%的量使用。药物组合物本发明的组合物以单一剂型配制，它们可以是固体(如片剂、胶囊、囊剂、锭剂等)、液体(如溶液或混悬液)或吸入气雾剂或贴剂。固体化合物通常口服给药，而液体可口服或注射应用。其它的剂型如栓剂也可以用。示例性的本发明的组合物涉及固体剂型如整装粉剂、片剂、小胶囊、丸剂、胶囊、囊剂、颗粒剂、以及任何其它适合于口服给药的剂型。对本说明书和所附的权利要求书而言， 术语“片剂”同样指片剂、小胶囊或任何其它适合于口服给药的固体剂型。粘合剂为赋予粉末物质粘合性能的试剂。粘合剂赋予片剂制剂的粘合性，确保片剂在压缩后完整无损，而且通过制成所需硬度和大小的颗粒改善其自由流动性。适宜的粘合剂材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、 右旋糖、乳糖和山梨醇)、聚乙二醇、蜡、天然的和合成的树胶，例如阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、纤维素、和Veegum、以及合成的聚合物如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。润滑剂在片剂制备过程中有许多作用。它们防止片剂物料粘着到模具和冲头的表面上，减少颗粒间摩擦，促成片剂从模具腔顶出，并可以改善片剂制粒的流速。适宜的润滑剂的例子包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、滑石粉、月桂基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、聚乙二醇或其混合物。通常，润滑剂以最终组合物重量的约0. 25%至约5%的量存在，更尤其以最终组合物重量的约0. 5至约1. 5%的量存在。
崩解剂是一种加入到片剂中促使其在给药后破裂或崩解的物质或物质混合物。起崩解剂作用的物质在化学上分为淀粉、粘土、纤维素、aligns、树胶和交联聚合物。适宜的崩解剂的例子包括但不限于crosscarmelose sodium、淀粉乙醇酸钠、淀粉、硅酸镁铝、胶体二氧化硅、甲基纤维素、琼脂、膨润土、藻酸、瓜尔胶、桔浆(citrus pulp)、羧甲基纤维素、微晶纤维素、或其混合物。通常，崩解剂以最终组合物重量的约0.5%至约25%的量存在，更尤其以最终组合物重量的约至15%的量存在。助流剂是改善粉末混合物流动特性的物质。助流剂的例子包括但不限于胶体二氧化硅、滑石粉或其混合物。通常，助流剂以最终组合物重量的约0. 至约10%的量存在， 更尤其以最终组合物重量的约0. 至5%的量存在。吸附剂可为，例如胶体二氧化硅、微晶纤维素、硅酸钙或其混合物。通常，吸附剂以最终组合物重量的约0. 05%至约42%的量存在，更尤其以最终组合物重量的约0. 05%至约37%的量存在。如果需要，本发明的制剂中可以包括其它药物制剂常规使用的组分如稀释剂、稳定剂和防粘剂。任选的组分包括本领域公知的着色剂和矫味剂。可以将本发明所述的药物组合物进行配制以使活性成分以持续释放的方式释放。 对于这些组分的剂型可考虑各种制剂，包括酏剂、混悬液、片剂、小胶囊、胶囊等。本发明通过下列实施例进一步描述，这些实施例决不用来以任何方式限制该要求保护的发明的范围。
具体实施例方式实施例1本发明的药物组合物剂型由以下剂量用量的下列活性成分制成。表 权利要求
1.单位剂量形式的药物组合物，每一所述单位剂量形式包含30mg伪麻黄碱、2.Omg氯苯那敏和200mg布洛芬。
2.权利要求1的药物组合物，为片剂、锭剂、分散体、混悬液、溶液、酏剂、胶囊或贴剂的形式。
3.权利要求1的药物组合物，进一步包含至少一种选自润滑剂、崩解剂、助流剂、吸附剂及其混合物的赋形剂。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物以及用于治疗鼻炎和类似感冒的症状的方法。所述药物组合物包括非甾体抗炎药(NSAID)、解充血药、和抗组胺药。已经发现NSAID能增强解充血药和抗组胺药的活性，因而允许减少其中任何一种或两者在分开的剂型的给药。同样的增强作用也可以发生在镇咳药中。因此，解充血药或抗组胺药或两者的有效量，相对于NSAID的量，小于在解充血药或抗组胺药或两者规定剂量中所存在的量的约75％，其中所述NSAID的量相应于NSAID标准强度剂型中存在的量的约100％。
文档编号A61K31/135GK102406642SQ201110282980
公开日2012年4月11日 申请日期2003年12月18日 优先权日2002年12月18日
发明者R·G·伯林 申请人:惠氏公司