专利名称：环酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及环酰胺衍生物或其药物可接受的盐，其适合用作药物。更详细地，本发明涉及包含环酰胺衍生物或其药物可接受的盐的药物组合物。本发明涉及包含所述化合物的用于与糖皮质激素有关的疾病的治疗剂或预防剂或11 β羟类固醇脱氢酶I型酶的抑制剂(在下文称为“lli3HSDl”)。
背景技术：
糖皮质激素调整外周葡萄糖代谢和氨基酸代谢。在人类中，糖皮质激素在肾上腺中产生，并且此外，它在外周组织如脂肪组织或肝中代谢。由于11 PHSDl是转化非活性皮质酮为活性皮质醇的酶并且主要在脂肪组织或肝中表达，因此认为11 PHSDl与糖皮质激素在脂肪组织或肝中的激活有某些关系。由于皮质醇对脂肪聚集为脂肪细胞并且对肝中的糖质新生显示促进活性，因此认为11 β HSDl通过调整外周葡萄糖和脂质代谢有助于保持全身动态平衡。另一方面，脂肪组织中的IIPHSDI活性显著增加人类患者的胰岛素抵抗，并且11 β HSDl活性在内脏脂肪中显者闻于在皮下脂肪中。在闻脂肪饮食喂养的11 β HSDl基因缺陷小鼠中抑制内脏脂肪累·积和异常葡萄糖和脂质代谢的发展，并且脂肪细胞-特异性11 β HSDl-过度表达的小鼠显示显著的内脏脂肪-型肥胖症或异常葡萄糖和脂质代谢。这表明IliiHSDl的过度激活与人和小鼠中的内脏脂肪累积和代谢综合征的发展密切相关(非专利文献I和2)。换言之，期望通过抑制该酶活性来抑制肝中糖质新生和脂肪细胞中的脂肪累积以及改善全身葡萄糖和脂质代谢。至于改善葡萄糖代谢，由于据报道胰腺β细胞中的11 β HSDl活性可能有助于抑制胰岛素分泌或人肌肉细胞中的11 β HSDl活性可能与抑制肌肉细胞中的葡萄糖摄取有一些关系，因此11 β HSDl抑制剂有直接治疗高血糖症的潜力。11 MSDl还在包括海马的中枢神经系统中表达。已知患有其中糖皮质激素过度表达的库欣氏症的患者和那些给予一种合成糖皮质激素地塞米松的患者显示抑郁症状。还已知糖皮质激素受体拮抗剂对抑郁症和躁狂抑郁症有效，并且已经表明中枢神经系统中的糖皮质激素与抑郁症以及躁狂抑郁症的症状表达密切相关(非专利文献3和4)。由于11 β HSDl对中枢神经系统中活性糖皮质激素的产生发挥作用，因此预期11 β HSDl抑制剂在抑郁症和躁狂抑郁症的治疗中显示有效性。此外，11 MSDl显示与认知功能的调节有很大关系，因为在小鼠中已经引起显示与阿尔茨海默氏痴呆强烈相关的淀粉样β蛋白的沉积，所述小鼠已被长期给予糖皮质激素，并且已经认识到在11 PHSDl基因缺陷小鼠中抑制了年龄相关的认知功能丧失并且增加了认知维持的增加(非专利文献5至7)。如上所述的知识表明11 β HSDl抑制剂适合用作包括阿尔茨海默氏痴呆的痴呆的治疗剂。因为已经证明免疫细胞中的11 β HSDl功能，因此还预期11 β HSDl抑制剂在由异常免疫功能引起的疾病中显示治疗有效性。迄今为止已经报道多种11 β HSDl抑制剂。例如，专利文献I公开了下式的化合物:[化学式I]
权利要求
1.式(I)化合物或其药物可接受的盐 [化学式I]
2.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A为1，3-亚苯基，或1，4-亚苯基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A为1，4-亚苯基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A为选自下列基团的5-或6-元单环杂亚芳基: [化学式3]
5.如权利要求4所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A中5-或6-元单环杂亚芳基选自下列基团: [化学式4]
6.如权利要求5所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Rla为 (1)卤素原子， (2)氰基， (3)Cy烷基(其中所述基团可被下列基团任选取代 (a)I至3个卤素原子，或(b)C1^4烷氧基(其中所述基团可被I至3个卤素原子任选取代))， (4)Cy烷氧基(其中所述基团可被下列基团任选取代 (a)I至3个卤素原子，或(b)C1^4烷氧基(其中所述基团可被I至3个卤素原子任选取代))， (5)C3_6环烃基， (6)C3_6环烃基氧基， (7)杂环氧基，或 (8)C7_16芳烷基氧基。
7.如权利要求6所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Rla为可被Cy烷氧基任选取代的Cy烷基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Rlb为 (1)氢原子，(2)C^4 烷基， (3)Cm烷氧基，或 (4)C3_6环经基。
9.如权利要求8所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Rlb为氢原子。
10.如权利要求8所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Rlb为Cy烷基或C3_6环烃基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Rk为氢原子、Cu烧基或C3_6环经基。
12.如权利要求11所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Rle为氢原子。
13.如权利要求11所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Rle为CV4烷基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2中任选取代的C6,芳基、任选取代的5-或6-元单环杂芳基、任选取代的C7_16芳烷基、任选取代的5-至12-元单环或多环杂芳基-Cu烷基和任选取代的杂环基团的取代基为 (1)卤素原子， (2)氰基， (3)Cy烷基(其中所述基团可被下列基团任选取代 (a)I至3个卤素原子，(b)C1^4烷氧基(其中所述基团可被I至3个卤素原子任选取代)， (c)C3_6环经基， (d)C3_6环烃基氧基，或 (e)杂环)， (4)Cy烷氧基(其中所述基团可被下列基团任选取代 (a)I至3个卤素原子，(b)C1^4烷氧基(其中所述基团可被I至3个卤素原子任选取代)，(c)C3_6环烃基，或(d)C3_6环烃基氧基)， (5)C3_6环烃基， (6)C3_6环烃基氧基(其中所述基团可被Ch烷氧基任选取代)， (7)杂环基团， (8)5-至7-元环氨基， (9)C^4烧基硫基，或(10)Cm烷基磺酰基。
15.如权利要求14所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2为(I)C6_1(l芳基(其中所述基团可被相同或不同的I至5个选自下列的基团任选取代 (a)齒素原子， (b)氰基， (c)Cp4烧基(其中所述烧基可被I至3个卤素原子，或C1^4烧氧基任选取代)， (d)Cp4烧氧基(其中所述烧氧基可被I至3个卤素原子，或C1^4烧氧基任选取代)，(e)C3_6环经基，和 (f)5-至7-元环氨基)，(2)5-或6-元单环杂芳基(其中所述基团可被相同或不同的选自下列的基团任选取代 (a)齒素原子， (b)Cp4烧基(其中所述烧基可被I至3个卤素原子，或C1^4烧氧基任选取代)，和 (c)Cp4烧氧基(其中所述烧氧基可被I至3个卤素原子，或C3_6环烃基任选取代))，(3)C7_14芳烷基(其中所述基团可被相同或不同的I至5个选自下列的基团任选取代 (a)齒素原子， (b)Cp4烧基(其中所述烧基可被I至3个卤素原子，或C1^4烧氧基任选取代)， (c)Cp4烧氧基(其中所述烧氧基可被I至3个卤素原子，或C1^4烧氧基任选取代)，(d)C3_6环经基，和 (e)5-至7-元环氨基)，或 (4)饱和杂环基团。
16.如权利要求15所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2为C6_1(l芳基，或者5-或6-元单环杂芳基(其中所述基团可被相同或不同的I至3个选自下列的基团任选取代 (a)齒素原子， (b)C1^4烷基(其中所述烷基可被I至3个卤素原子任选取代)，和 (c)C1^4烷氧基(其中所述烷氧基可被I至3个卤素原子任选取代))。
17.如权利要求16所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2中的5-或6-元单环杂芳基为选自下列基团的一个基团: [化学式5]
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中式(I)化合物为下式的化合物: [化学式6]
19.如权利要求18所述的化合物或其药物可接受的盐，其中式(I)化合物为下式的化合物: [化学式7]
20.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中式(I)化合物为下式的化合物: [化学式8]
21.如权利要求20所述的化合物或其药物可接受的盐，其中式(I)化合物为下式的化合物: [化学式9]
22.如权利要求18至21中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Rla为 (1)卤素原子， (2)氰基， (3)Cy烷基(其中所述基团可被下列基团任选取代 (a)I至3个卤素原子，(b)C1^烧氧基， (c)C3_6环经基， (d)C3_6环烃基氧基，或 (e)杂环)， (4)Cy烷氧基(其中所述基团可被I至3个卤素原子任选取代)，或 (5)C3_6环烃基； Rlb为氢原子，或Cu烧基； 1^为(^_4烷 基，或C3_6环烃基。
23.如权利要求22所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Rla为 (1)卤素原子， (2)Cy烷基(其中所述基团可被下列基团任选取代 (a)I至3个卤素原子，或(b)C^4烧氧基)， (3)C3_6环烃基，或 (4)C1^4烷氧基(其中所述基团可被I至3个卤素原子任选取代)。
24.如权利要求22或23所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Rlb为氢原子。
25.如权利要求22至24中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Rle为C^4烧基。
26.如权利要求25所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Rle为甲基。
27.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其选自下列化合物组: 5-苯甲酰基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (2-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (4-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， N-[(E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1，3- 二甲基-5-(2-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺， N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1，3- 二甲基-5- (3-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺， N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1，3- 二甲基-5- (4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (4-氯苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-5- (2-甲氧基苯甲酰基)-1,3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， N-[(E) -5-羟基金刚烷-2-基]-5-(3-甲氧基苯甲酰基)_1，3-二甲基-1H-吡咯_2_甲酰胺， N-[(E) -5-羟基金刚烷-2-基]-5-(4-甲氧基苯甲酰基)_1，3-二甲基-1H-吡咯_2_甲酰胺，3-氯-5- (2-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-苯甲酰基-3-乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (2-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (3-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (4-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-苯甲酰基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， N-[(E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1，3- 二甲基-5-[ (1-甲基-1H-吡咯_2_基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (2，4- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-苯甲酰基-N-[ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (2-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5`-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-5-(3-甲基苯甲酰基)-1Η_吡咯-2-甲酰胺， 5-(2, 3- 二氟苯甲酰基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(2, 6- 二氟苯甲酰基)-3-乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷_2_基]_1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-N-[ (E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-5-(2-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-氯苯甲酰基)-3-乙基-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-[3-( 二氟甲氧基)苯甲酰基]-3_乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]_1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (4-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-氰基苯甲酰基)-3-乙基-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-5-[(5-甲基-2-噻吩基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- [2- (二氟甲基)苯甲酰基]-3-乙基-N- [(E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5-(3-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-环丙基-5-(2-氟苯甲酰基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(2, 4- 二氟苯甲酰基)-3-乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷_2_基]_1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (4-氟-3-甲基苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-苯甲酰基-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-3-异丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(2-氟苯甲酰基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-3-异丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-3-异丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (2，6- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-3-异丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3，5- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3，5- 二氟苯甲酰基)-3-乙基-N-[ (E) -5-羟基金刚烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (2-氟-5-甲基苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (4-氰基苯甲酰基)-3-乙基-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3，4- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(3, 4- 二氟苯甲酰基)-3-乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷_2_基]_1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- [4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(2-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，3-乙基-5- [2-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(5-乙氧基-2-氟苯甲酰基)-3-乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(3-乙氧基-5-氟苯甲酰基)-3-乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-氟-5-甲基苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5- (3-氟-5-甲基苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-苯甲酰基-3-环丙基-N-[ (E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-环丙基-5- (3-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，3-环丙基-5- (2，6- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷_2_基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(3-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(4-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5-(3-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-3-乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (3-乙氧基-4-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]_1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 5- (4-氟-3-甲基苯甲酰基)-N-[ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺， 3-乙基-5-(3-乙基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，和 5- (3-乙基苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-1，3- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
28.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其选自下列化合物组: 2-氯-4- (2-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]苯甲酰胺， 2-氯-4- (2，4- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷_2_基]苯甲酰胺， 4-(4-氟苯甲酰基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-(2-甲基苯甲酰基)苯甲酰胺， N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基苯甲酰基)苯甲酰胺， 4-(2-氯苯甲酰基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4- (2，4- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲氧基苯甲酰胺， 4-(4-乙氧基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺]， 2-(乙氧基甲基)-4- (2-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]苯甲酰胺， 2-乙氧基-4- (4-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]苯甲酰胺， 4- (2-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺， 2-乙基-4- (2-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]苯甲酰胺， 2-乙基-4- (4-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]苯甲酰胺， 4- (3-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺， 4- (4-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺， 4- (2，3- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺，4-(2，5- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(2-氟-3-甲基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(2-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(2-氟-5-甲基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 2-环丙基-4- (2-氟苯甲酰基)-N- `[ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]苯甲酰胺， 4-[2- ( 二氟甲基)苯甲酰基]-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(3-氟-2-甲基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(5-氟-2-甲基苯甲酰基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 4-(2，4- 二氟苯甲酰基)-2-乙基-N- [ (E) -5-羟基金刚烷_2_基]苯甲酰胺， 4-苯甲酰基-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-2- (2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，4-(3-氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-2- (2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，4-[2- ( 二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]苯甲酰胺， 4-苯甲酰基-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺， 4-苯甲酰基-2-乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]苯甲酰胺， 4-(2，4- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺，4-[3- ( 二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]苯甲酰胺， 2-乙基-4- (2-氟-3-甲基苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷_2_基]苯甲酰胺， 4-(3，4- 二氟苯甲酰基)-2-乙基-N- [ (E) -5-羟基金刚烷_2_基]苯甲酰胺，4-(3，5- 二氟苯甲酰基)-2-乙基-N- [ (E) -5-羟基金刚烷_2_基]苯甲酰胺，和 4-(2，6- 二氟苯甲酰基)-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙基苯甲酰胺。
29.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其选自下列化合物组: 2-氯-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(1-甲基-1H-吡咯_2_基)羰基]苯甲酰胺， N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲氧基-4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]苯甲酰胺， N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-[(1-甲基-1H-吡咯_2_基)羰基]苯甲酰胺， 4-[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)羰基]-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺， N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-(2-吡啶基羰基)苯甲酰胺， N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-(1, 3-噻唑-2-基羰基)苯甲酰胺， N-[ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-4- {[1- (2-甲氧基乙基)-1H-吡咯_2_基]羰基}-2_(甲氧基甲基)苯甲酰胺， 2-乙基-4-[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)羰基]-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]苯甲酰胺， 2-乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]苯甲酰胺， N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲氧基甲基)-4-[(1-甲基-1H-吡唑_5_基)羰基]苯甲酰胺， 2-乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(1-甲基-吡唑-5-基)羰基]苯甲酰胺， 2-乙基-N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-4- (2-吡啶基羰基)苯甲酰胺， 2-乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(3-甲基-2-吡啶基)羰基]苯甲酰胺， 2-乙基-4-[ (3-氟-2-卩比唳基)羰基]-N-[￠)-5-轻基金刚烧-2-基]苯甲酰胺， 4-[ (3-氯-2-卩比唳基)擬基]-2-乙基-N-[ (E)-5-轻基金刚烧-2-基]苯甲酸胺， 2-乙基-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-[(4-甲基-2-吡啶基)羰基]苯甲酰胺， 2-乙基-4-[ (5-氟-2-卩比唳基)羰基]-N-[￠)-5-轻基金刚烧-2-基]苯甲酰胺， N- [ (E) -5-羟基金刚烷-2-基]-2-丙基-4- (2-吡啶基羰基)苯甲酰胺， 4~[ (3-氟-2-卩比唳基)羰基]-N-[(E)-5-轻基金刚烧-2-基]_2_丙基苯甲酰胺，和 4~[ (3-氟-2-卩比唳基)羰基]-Ν-[Φ)-5-轻基金刚烧-2-基]_2_甲基苯甲酰胺。
30.药物组合物，其包含权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐。
31.治疗剂，其用于II型糖尿病、糖耐量异常、高血糖症、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、动脉硬化、血管狭窄、肥胖症、库欣综合征、亚临床库欣综合征、青光眼、骨质疏松症、代谢综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、认知障碍、痴呆、阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症或躁狂抑郁症，其包含权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐作为活性成分。
32.权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐用于治疗II型糖尿病、糖耐量异常、高血糖症、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、动脉硬化、血管狭窄、肥胖症、库欣综合征、亚临床库欣综合征、青光眼、骨质疏松症、代谢综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、认知障碍、痴呆、阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症或躁狂抑郁症的用途。
33.用于治疗II型糖尿病、糖耐量异常、闻血糖症、膜岛素抵抗、血脂异常、闻血压、动脉硬化、血管狭窄、肥胖症、库欣综合征、亚临床库欣综合征、青光眼、骨质疏松症、代谢综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、认知障碍、痴呆、阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症或躁狂抑郁症的方法， 其包含权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐作为活性成分。
全文摘要
提供了由式(1)表示的化合物或其药理学可接受的盐。(在该式中，A为C6-10亚芳基等；R1a、R1b和R1c各自独立地为氢原子、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基等；R2为任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-至12-元单环或多环杂芳基、任选取代的C7-16芳烷基等；m为0等；n为0至2的整数)。
文档编号A61P3/04GK103168028SQ20118005126
公开日2013年6月19日 申请日期2011年9月2日 优先权日2010年9月3日
发明者堀内良浩, 藤原广阳, 须田仁志, 佐佐木泉, 岩田光贵, 泽村洁人 申请人:大日本住友制药株式会社