专利名称：1,5-[(取代)-甲桥]-四氢-1H-吡咯[1,2-c]-咪唑-3(2H)-酮衍生物及制备方法
技术领域：
本 发明涉及1，5-[(取代)-甲桥]-四氢-IH-吡咯[1，2-(]-咪唑-3(2 )-酮衍生物及制备方法。
背景技术：
桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或药效，很多桥环化合物都具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有7-氮杂双环[2. 2. I]结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。文献应用化学国际版(AngewandteChemie International Edition in English,2006，45，2138-2141)，报道了一类含有3-氨基-7-氮杂双环[2. 2. I]庚烷结构化合物1，此类化合物具有的双环二胺结构可以有效的区分不同门类的天门冬氨蛋白酶，具有抗疟药的生理活性。文献生物有机与药物化学(Bioorganicand Medicinal Chemistry, 2006, 14,8219-8248)，报道了一类含有3-氨基-7-氮杂双环[2. 2. I]庚烷结构化合物2，研究发现该系列化合物可以作为α -7烟碱乙酰胆碱受体的抑制剂使用。文献生物有机与药物化学快报(Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters,2008，18，5249-5251)，报道了含有3-氨基-7-氮杂双环[2.2. I]庚烷结构化合物3，研究发现该化合物可以有效的制约LFA-1 (Leukocyte function-associated antigen-1)和ICAMs两者之间的相互作用，从而应用于自体免疫疾病的治疗。
权利要求
1.一种1，5-[(取代)-甲桥]-四氢-1H-吡咯[1，2-(3]-咪唑-3(2H)-酮衍生物，其特征是结构通式见下式
2.根据权利要求I所述的1，5-[(取代)-甲桥]-四氢-IH-吡咯[l，2-c]_咪唑-3 (2H)-酮衍生物，其特征是，当R1为苄基时，所述的1，5-[(取代)-甲桥]-2 一苄基一四氢-IH-吡咯[1，2-c]-咪唑-3 (2H)-酮衍生物为 I-a :1，5-[(乙氧羰基)_甲桥]-2-苄基-四氢-IH-吡咯[1，2_c]-咪唑-3 (2H)-酮； I-b :1，5-[(甲酸)-甲桥]-2-苄基-四氢-IH-吡咯[1，2-(3]-咪唑-3(2!1)-酮； I-c 1,5-[(甲胺羰基)_甲桥]-2-苄基-四氢-IH-吡咯[1，2-(3]-咪唑-3(2!1)-酮。
3.一种制备权利要求I所述的1，5-[(取代)-甲桥]-四氢-IH-吡咯[l，2-c]_咪唑-3 (2H)-酮衍生物的方法，其特征是采用吡咯I为原料，与二叔丁基二碳酸酯和4- 二甲基氨基吡啶在乙腈中室温搅拌过夜，得到化合物N-叔丁氧羰基-吡咯2 ;化合物2和3-溴丙炔酸乙酯通过狄尔斯-阿尔德反应关环得到化合物3 ;然后在选择性还原的条件Ni2B作用下得到化合物4 ;化合物4再用锌银合金还原得到化合物5 ;化合物5和苄胺在甲苯中发生迈克尔加成反应，得到化合物6 ;化合物6在三氟乙酸存在下脱去叔丁氧羰基，得到化合物7 ;化合物7与三光气作用关环，得到化合物I-a ;化合物I-a在氢氧化锂条件下水解，得到化合物I-b ;化合物I-b在缩合剂I-羟基苯并三唑和1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐作用下与甲胺反应得到化合物I-c ;反应式如下
全文摘要
本发明涉及1，5-[(取代)-甲桥]-四氢-1H-吡咯[1,2-c]-咪唑-3(2H)-酮衍生物及制备方法，主要解决目前7-氮杂双环[2,2,1]庚烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制以及化合物难以通过侧链修饰的技术问题。化学结构式如下，其中R1为H、苄基、2，4-二甲氧基苄基中的一种；R2为取代官能团，选自羟基、乙氧基、烷胺基中的一种。
文档编号A61P35/00GK102875535SQ20111019355
公开日2013年1月16日 申请日期2011年7月12日 优先权日2011年7月12日
发明者刘玥辉, 彭宣嘉, 吴晓君, 李鹏, 蔡兰兰, 沈余红, 董径超, 吴颢, 马汝建, 陈曙辉 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 无锡药明康德新药开发有限公司