专利名称：氨基磺酸衍生物、酰基磺酰氨或磺酰基氨基甲酸酯在制备降低脂蛋白水平的药物中的用途的制作方法
背景技术：
本发明的化合物在1994年4月13日申请的未决美国专利申请系列号08/223,932中已被充分公开。根据该申请的公开，该化合物的用途是治疗高胆固醇血和动脉粥样硬化。因此将该申请结合在此作为参考。
未决申请中的化合物的化学稳定性比美国专利5,245,068号中的化合物有所提高。
本发明涉及降低脂蛋白(a)(记作Lp(a))在血浆中的浓度以达到治疗目的的方法及试剂。
已知大分子的脂蛋白(a)，或称Lp(a)，是低密度脂蛋白(LDL)与一种被称作阿朴脂蛋白(a)或apo(a)亲水性糖蛋白的复合体，LDL的组成蛋白是apo B-100，apo(a)通过二硫键与LDL的apo B部分结合。LDL是人血浆中胆固醇的主要转运者。Lp(a)的生理功能尚不得而知。
Apo(a)在结构上与其它阿朴脂蛋白不相近似，但与另一种叫作纤维蛋白溶酶原的血浆蛋白质具有相似性。纤维蛋白溶酶原的结构包括五个前后重复排列的同源结构域，被称作kringles(Kringles I-V)，它呈双圈饼干样结构，其内部固有的三个二硫桥使该结构稳定，在这之后是一蛋白酶结构域。在其它各种蛋白质中都已鉴别出Kringle结构，如凝血酶原、纤维蛋白激酶(t-PA)、尿激酶和凝血因子XII(Utermann，《科学》1989；246904-910)。apo(a)中没有类似于纤维蛋白溶酶原kringle I至III的结构域，但是具有多个类似于纤维蛋白溶酶原第四个kringle的结构域拷贝，和单个类似于纤维蛋白溶酶原第五个kringle(kringle-5)的结构域拷贝。apo(a)也含有一个蛋白酶结构域。Berg于1963年第一次发现，在某些个体的血浆中，Lp(a)具有与LDL成分有关的抗原活性(Berg，《Acta Pathol.Microbiol.Scand》1963；59369)。血浆Lp(a)水平存在个体差异，从不到2mg/dL至200mg/dL以上。血浆Lp(a)水平升高，无论同时伴有LDL水平升高与否，都被认为是诱发动脉粥样硬化的危险因素(Kostner等，《循环》1989；80(5)1313-1319，引用了在先研究)。
Lp(a)的血浆浓度与apo(a)的大小由遗传决定(Gavish等，《临床研究杂志》1989；842021-2027)。
apo(a)与纤维蛋白溶酶原的相似性的发现促进了对Lp(a)作用的进一步研究。Haiiar等在《自然》1989；339303-305中认为，Lp(a)的apo(a)成分与纤维蛋白溶酶原之间存在相似性，Lp(a)可能会使纤维蛋白溶酶原与内皮细胞之间发生相互作用，还发现Lp(a)竞争纤维蛋白溶酶原的成键部位，并能抑制t-PA在内皮细胞表面对纤维蛋白溶酶原的激活作用。这说明，Lp(a)水平升高可能会损害及抑制细胞表面的纤维蛋白溶解作用，从而影响纤维蛋白溶解系统。在Kostner等人的文章(出处同上)中，作者给患者试验组使用诸如昔伐司丁〔降血酯〕和洛伐他汀的人绝经期促性腺激素辅酶A还原酶抑制剂以及其它已知的降胆固醇试剂，然后取血浆样品进行检测。大多数受试试剂不能使Lp(a)水平降低，实际上在某些情况下的Lp(a)水平反而还有升高，这很可能是刺激Lp(a)生成的缘故。经作者确认，只有两种名为新霉素和烟酸的试剂能使LDL与Lp(a)水平都降低。这些试剂只能在有限程度上降低Lp(a)，正因为如此，以及其毒副作用，不具备治疗应用的前景。
因此人们需要一种有效降低血浆Lp(a)水平的方法及相关试剂。
对脂蛋白在脑血管缺血病人中所起作用的研究发现，病人组的脂蛋白(a)水平、由中等密度蛋白质携带的脂类水平、低密度脂蛋白胆固醇水平都明显高于对照组，而高密度脂蛋白水平低于对照组。这些对于脑血管缺血疾病来说是主要的诱因(Pedro-Botck，《中风》1992；23(11)1556-1562)。
尤其在青年人中，脂蛋白(a)是缺血性中风的遗传性、独立性、关键性诱因(Nagayama，《中风》1994；25(1)74-78)。
高水平血清脂蛋白(a)是形成脑栓塞的独立性诱因(Shintani，《中风》1993；24(7)965-969)。
血浆Lp(a)脂蛋白水平升高与冠脉循环中过早形成粥样硬化有关(Valentine，《Arch.Intern.Med.》1994；154801-806)。
Daida在《Am.J.Card.》1994；73(15)1037-1040中报道了通过使用低密度脂蛋白分离性输血的方法来降低脂蛋白(a)水平，可预防经皮反鲁米那冠状血管成形术后再狭窄的形成。
血清Lp(a)是与移植的隐静脉狭窄有关的独立性因素(Hoff，《循环学》1988；77(6)1238-1243)。
本发明概述本发明涉及下式I化合物的新用途。
该化合物为由下式代表的化合物或其药学上可接受的盐，
其中X与Y选自氧、硫与(CR’R”)n，其中n为1至4的整数，R’与R”各自独立为氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、酰氧基、环烷基、可选地被取代的苯基，或R’与R”共同构成一个螺环烷基或一个羰基；其条件是X与Y中至少有一个为(CR’R”)n-，进一步的条件是X与Y均为(CR’R”)n、R’与R”为氢、n为1，R1与R2为芳基；R为氢、具有1至8个碳原子的直链或支链烷基、或苯基；R1与R2各自独立选自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5个取代基取代，取代基选自苯基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4个碳原子，是直链或支链的，-(CH2)pNR3R4，其中p为0或1，R3与R4各自选自氢或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基；(b)非取代的或被1至3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自苯基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，
-COO烷基，其中烷基具有1至4个碳原子，是直链或支链的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3与R4定义同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20个碳原子的直链或支链烷基链，该烷基链是饱和的或含有1至3个双键；或(e)金刚烷基(adamantyl)或一个环烷基，其中环烷基部分具有3至6个碳原子；其条件是(i)若X为(CH2)n，Y为氧，R1为一个取代的苯基，则R2为一个取代的苯基；(ii)若Y为氧，X为(CH2)n，R2为苯基或萘基，则R1不是直链或支链烷基链；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr本发明优选如式I所示的化合物其中R1为苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2为苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1与R2各自为苯基，其中每个苯基均在2、6位被二取代，其中R1为2，6位二取代的苯基且R2为2，4，6位三取代的苯基，其中R1为2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2为2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1与R2之一为
其中t为0或1至4；w为0或1至4，其条件是t与w之和不大于5；R5与R6各自独立选自氢或具有1至6个碳原子的烷基，或当R5为氢时，R6可选自如R7定义的基团；R7为苯基或被1至3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4个碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3与R4定义同上。
本发明也优选如式I的化合物，其中X为氧、硫或(CR’R”)n；Y为氧、硫或(CR’R”)n，其条件是至少X或Y之一为(CR’R”)n，其中n为1至4的整数，且R’与R”各自独立为氢、1至6个碳原子的直链或支链烷基、可选地被取代的苯基、卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、环烷基，或R’与R”共同构成一个羰基或3至10个碳原子的螺环烷基；R为氢；R1为可选地被取代的苯基、1至10个碳原子的直链或支链烷基、3至10个碳原子的环烷基；R2为可选地被取代的苯基、1至10个碳原子的直链或支链烷基、3至8个碳原子的环烷基、可选地被取代的苯氧基，其条件是只有当X为(CR’R”)n，R1才能为可选地被取代的苯氧基，只有当Y为(CR’R”)n，R2才能为可选地被取代的苯氧基，进一步的条件是至少R1与R2之一为可选地被取代的苯基或苯氧基。
本发明更优选如式I的化合物，其中X为氧；Y为(CR’R”)n，其中n为1至2的整数；R为氢；R1为可选地被取代的苯基；R2为可选地被取代的苯基或苯氧基、1至10个碳原子的直链或支链烷基、或3至10个碳原子的环烷基；和R’与R”各自独立为氢、1至6个碳原子的直链或支链烷基、可选地被取代的苯基、卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、环烷基，或R’与R”共同构成一个羰基或螺环烷基。
本发明的详细说明用于本发明的化合物提供了一类N-酰基氨基磺酸酯(或硫酯)、N-酰基磺酰氨和N-磺酰基氨基甲酸酯(或硫酯)，它们是ACAT抑制剂，现已发现它们可用于治疗诸如中风、外周血管疾病和再狭窄的脑血管疾病。已发现本发明化合物可有效降低Lp(a)。
在上式I中，具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃链的说明性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基、和正十八烷基。
具有1至20个碳原子且具有1至3个双键的直链或支链烃链的说明性实例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基、和十六碳烯基。
具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、和戊氧基。
用于式I中的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基的说明性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正戊基、正丁基、和叔丁基。
用于式I中环烷基的说明性实例包括环戊基、环己基、环辛基、四氢萘基、和1-或2-金刚烷基。
螺环烷基例如螺环丙基、螺环丁基、螺环戊基、和螺环己基。
芳烷基的说明性实例为苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、二苯甲基、2，2-二苯乙基、和3，3-二苯丙基。
式I化合物的药学上可接受的盐也包括在本发明之中。
从式I化合物可生成碱式盐，是通过使前者与一种适宜当量的、无毒、药学上可接受的碱反应，然后蒸发掉反应所用溶剂，若有必要，对盐进行重结晶。通过使碱式盐与一种适宜的酸、诸如氢溴酸、氢氯酸或乙酸的水溶液反应，可从碱式盐中回收式I化合物。
适用于生成本发明化合物碱式盐的碱包括诸如三乙胺或二丁胺的胺类，或碱金属碱类及碱土金属碱类。供成盐的碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物优选锂、钠、钾、镁或钙的氢氧化物。适用于生成无毒的药学上可接受盐的碱的种类对药物制剂领域的专业人员来说是相当熟悉的。例如参见Berge SN等，《J.Pharm.Sci.》1977；661-19。
适用于生成本发明化合物的酸式盐的含有一个碱性基团的酸包括但不必限于乙酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、氢溴酸、氢氯酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乳酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、棕榈酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、和硫酸。酸加成盐的生成方法也是本领域所已知的。
由于化合物中不对称中心的存在，本发明化合物也可以以不同的立体异构体的形式存在。本发明涉及了化合物的所有立体异构体的形式及其混合物，包括外消旋混合物。
进一步地，本发明化合物可以以非溶解物或溶解物的形式存在，所用溶剂为药学上可接受的溶剂，如水、乙醇及诸如此类。一般来说，溶解物形式与非溶解物形式均能达到本发明的目的。
本发明优选的化合物是其中R1与R2为苯基的化合物，更优选R1与R2为取代的苯基，进一步优选R1与R2为2，6位二取代的苯基。
在优选的实施方式之一中，R1与R2都是2，6位二取代的苯基。在另一个优选的实施方式中，R1为2，6位二取代的苯基，而R2为2，4，6位三取代的苯基。
在本发明另一个优选的实施方式中，R1为2，6-二(1-甲基乙基)苯基；而R2为2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
优选的式I化合物包括但不限于下列化合物氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金刚烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-钠盐，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-钠盐，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基环丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基环戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羟基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
本发明化合物降低Lp(a)的作用总结在下表I中。方法是给九只雄性cynomolgus猴(Macaca fascicularis，4-5kg)饲喂标准猴饲料(含有不到5％的脂肪和仅为痕量的胆固醇)。饲料在每日上午9时至下午2时提供给猴子。向这些动物所输送的胆固醇中HDL与LDL的量大致相当(47％与51％)，而甘油三酯水平比人低些(约50mg/dL)。五周后从麻醉、束缚的动物体内取血样，然后每日在进食前给动物服用氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯(以下称为化合物)(以30mg/kg服用3周)，方法是将其加入到麦片奶油馅饼(Little Debbie Snack Cakes，McKeeFoods，Collegedale，Tennessee)中。每份饲料中还加入了Tang早点饮料结晶(Kraft General Foods，Inc.，White Plains，New York)和奶油添加剂。由于夜晚没有食物，大多数动物立即吃掉了含有药物的饲料。直到动物吃掉了饲料以后再给它们每日的食物。平均的血浆胆固醇值(上排数据)和Lp(a)值(下排数据)如下所示(单位均为mg/dL)。给药是在第6至8周进行的，从表I中可明显地看出这一点。
表I周数12345678910 11 12147 147 155 155 167 112 112 111 117 128 127 16017.1 18.9 15.1 13.8 18.2 13.6 12.5 11.4 13.6 17.7 18.7 21.3胆固醇与Lp(a)的平均基线值分别为154与16.6mg/dL。这些数据反映了胆固醇与Lp(a)降低的百分率分别为28％与31％。应当引起注意的是，胆固醇与Lp(a)的降低在每只动物上都得到了证实，也就是说，没有对化合物的作用不产生反应的，这一点很重要。总胆固醇的降低主要是由LDL胆固醇的降低引起的。
因此本发明化合物可用于制备治疗中风、外周血管疾病和再狭窄的药物。
在用于治疗中风、外周血管疾病和再狭窄的治疗剂用途中，给病人服用式I或式II化合物或其药学上可接受的盐的剂量水平为每日250至3000mg。对于一个体重70kg的正常成年人来说，上述范围对应为每日5至40mg/kg体重。不过，具体的服用剂量可根据病人的需要、所治疗疾病的严重程度、和所用化合物的活性进行调整。如何确定特定环境下的最佳剂量，在本领域技术范围内是可以做到这一点的。
权利要求
1.一种降低哺乳动物Lp(a)血清或血浆水平的方法，包括在需要治疗时给所述哺乳动物服用降低所述Lp(a)血清或血浆水平所需有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中X与Y选自氧、硫与(CR’R”)n，其中n为1至4的整数，R’与R”各自独立为氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、酰氧基、环烷基、可选地被取代的苯基，或R’与R”共同构成一个螺环烷基或一个羰基；其条件是X与Y中至少有一个为(CR’R”)n，进一步的条件是X与Y均为(CR’R”)n、R’与R”为氢、n为1，R1与R2为芳基；R为氢、具有1至8个碳原子的直链或支链烷基、或苯基；R1与R2各自独立选自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5个取代基取代，取代基选自苯基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4个碳原子，是直链或支链的，-(CH2)pNR3R4，其中p为0或1，R3与R4各自选自氢或具有1至4碳原子的直链或支链烷基；(b)非取代的或被1至3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自苯基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4个碳原子，是直链或支链的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3与R4定义同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20个碳原子的直链或支链烷基链，该烷基链是饱和的或含有1至3个双键；或(e)金刚烷基或一个环烷基，其中环烷基部分具有3至6个碳原子；其条件是(i)若X为(CH2)n，Y为氧，R1为一个被取代的苯基，则R2为一个被取代的苯基；(ii)若Y为氧，X为(CH2)n，R2为苯基或萘基，则R1不是直链或支链烷基链；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr
2.根据权利要求1的方法，其中R1为苯基。
3.根据权利要求2的方法，其中R1为2，6位二取代的苯基。
4.根据权利要求1的方法，其中R2为苯基。
5.根据权利要求4的方法，其中R2为2，6位二取代的苯基。
6.根据权利要求1的方法，其中R1与R2都是苯基。
7.根据权利要求6的方法，其中每个苯基都是2，6位二取代的。
8.根据权利要求1的方法，其中R1为2，6位二取代的苯基，R2为2，4，6位三取代的苯基。
9.根据权利要求1的方法，其中R1为2，6-二(1-甲基乙基)苯基，R2为2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
10.根据权利要求1的方法，其中R1为苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2为苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1与R2都是苯基，每个苯基均在2、6位被二取代，其中R1为2，6位二取代的苯基且R2为2，4，6位三取代的苯基，其中R1为2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2为2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1与R2之一为
其中t为0或1至4；w为0或1至4，其条件是t与w之和不大于5；R5与R6各自独立选自氢或具有1至6个碳原子的烷基，或当R5为氢时，R6可选自如R7定义的基团；R7为苯基或被1至3个取代基取代的苯基，取代基选自具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基、苯氧基、羟基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4个碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3与R4定义同上。
11.根据权利要求1的方法，其中K为氧、硫或(CR’R”)n；Y为氧、硫或(CR’R”)n，其条件是至少X或Y之一为(CR’R”)n，其中n为1至4的整数，且R’与R”各自独立为氢、1至6个碳原子的直链或支链烷基、可选地被取代的苯基、卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、环烷基，或R’与R”共同构成一个羰基或3至10个碳原子的螺环烷基；R为氢；R1为可选地被取代的苯基、1至10个碳原子的直链或支链烷基、3至10个碳原子的环烷基；R2为可选地被取代的苯基、1至10个碳原子的直链或支链烷基、3至8个碳原子的环烷基、可选地被取代的苯氧基，其条件是只有当X为(CR’R”)n，R1才能为可选地被取代的苯氧基，只有当Y为(CR’R”)n，R2才能为可选地被取代的苯氧基，进一步的条件是至少R1与R2之一为可选地被取代的苯基或苯氧基。
12.根据权利要求1的方法，其中X为氧；Y为(CR’R”)n，其中n为1至2的整数；R为氢；R1为可选地被取代的苯基；R2为可选地被取代的苯基或苯氧基、1至10个碳原子的直链或支链烷基、或3至10个碳原子的环烷基；R’与R”各自独立为氢、1至6个碳原子的直链或支链烷基、可选地被取代的苯基、卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、环烷基，或R’与R”共同构成一个羰基或螺环烷基。
13.根据权利要求1的方法，其中所用的化合物选自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金刚烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-钠盐，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-钠盐，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基环丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基环戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羟基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
14.根据权利要求1的方法，其中所服用的是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯。
15.一种治疗外周血管疾病的方法，包括在需要所述治疗时给哺乳动物服用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中X与Y选自氧、硫与(CR’R”)n，其中n为1至4的整数，R’与R”各自独立为氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、酰氧基、环烷基、可选地被取代的苯基，或R’与R”共同构成一个螺环烷基或一个羰基；其条件是X与Y中至少有一个为(CR’R”)n，进一步的条件是X与Y均为(CR’R”)n、R’与R”为氢、n为1，R1与R2为芳基；R为氢、具有1至8个碳原子的直链或支链烷基、或苯基；R1与R2各自独立选自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5个取代基取代，取代基选自苯基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4个碳原子，是直链或支链的，-(CH2)pNR3R4，其中p为0或1，R3与R4各自选自氢或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基；(b)非取代的或被1至3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自苯基，具有1至6碳原子的直链或支链烷基，具有1至6碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4个碳原子，是直链或支链的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3与R4定义同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20个碳原子的直链或支链烷基链，该烷基链是饱和的或含有1至3个双键；或(e)金刚烷基或一个环烷基，其中环烷基部分具有3至6个碳原子；其条件是(i)若X为(CH2)n，Y为氧，R1为一个被取代的苯基，则R2为一个被取代的苯基；(ii)若Y为氧，X为(CH2)n，R2为苯基或萘基，则R1不是直链或支链烷基链；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-Pr
16.根据权利要求15的方法，其中所服用的化合物选自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金刚烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-钠盐，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-钠盐，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基环丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基环戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羟基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
17.一种治疗外周血管疾病的方法，包括在需要所述治疗时给病人服用一种叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
18.一种治疗再狭窄的方法，包括在需要所述治疗时给哺乳动物服用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中X与Y选自氧、硫与(CR’R”)n，其中n为1至4的整数，R’与R”各自独立为氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、酰氧基、环烷基、可选地被取代的苯基，或R’与R”共同构成一个螺环烷基或一个羰基；其条件是X与Y中至少有一个为(CR’R”)n，进一步的条件是X与Y均为(CR’R”)n、R’与R”为氢、n为1，R1与R2为芳基；R为氢、具有1至8个碳原子的直链或支链烷基、或苯基；R1与R2各自独立选自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5个取代基取代，取代基选自苯基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4个碳原子，是直链或支链的，-(CH2)pNR3R4，其中p为0或1，R3与R4各自选自氢或具有1至4碳原子的直链或支链烷基；(b)非取代的或被1至3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自苯基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4个碳原子，是直链或支链的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3与R4定义同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20个碳原子的直链或支链烷基链，该烷基链是饱和的或含有1至3个双键；或(e)金刚烷基或一个环烷基，其中环烷基部分具有3至6个碳原子；其条件是(i)若X为(CH2)n，Y为氧，R1为一个取代的苯基，则R2为一个取代的苯基；(ii)若Y为氧，X为(CH2)n，R2为苯基或萘基，则R1不是直链或支链烷基链；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3PhCH2OHCH3PhCH2OH
i-pr
19.根据权利要求18的治疗再狭窄的方法，其中所服用的化合物选自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，-氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金刚烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-钠盐，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-钠盐，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基环丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基环戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羟基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
20.一种治疗再狭窄的方法，包括在需要所述治疗时给病人服用一种叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
21.一种治疗脑血管疾病的方法，包括在需要所述治疗时给哺乳动物服用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中X与Y选自氧、硫与(CR’R”)n，其中n为1至4的整数，R’与R”各自独立为氢、烷基、烷氧基、卤素、羟基、酰氧基、环烷基、可选地被取代的苯基，或R’与R”共同构成一个螺环烷基或一个羰基；其条件是X与Y中至少有一个为(CR’R”)n，进一步的条件是X与Y均为(CR’R”)n、R’与R”为氢、n为1，R1与R2为芳基；R为氢、具有1至8个碳原子的直链或支链烷基、或苯基；R1与R2各自独立选自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5个取代基取代，取代基选自苯基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，苯氧基，羟基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4个碳原子，是直链或支链的，-(CH2)pNR3R4，其中p为0或1，R3与R4各自选自氢或具有1至4碳原子的直链或支链烷基；(b)非取代的或被1至3个取代基取代的1-或2-萘基，取代基选自苯基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，羟基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4个碳原子，是直链或支链的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3与R4定义同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20个碳原子的直链或支链烷基链，该烷基链是饱和的或含有1至3个双键；或(e)金刚烷基或一个环烷基，其中环烷基部分具有3至6个碳原子；其条件是(i)若X为(CH2)n，Y为氧，R1为一个被取代的苯基，则R2为一个被取代的苯基；(ii)若Y为氧，X为(CH2)n，R2为苯基或萘基，则R1不是直链或支链烷基链；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3PhCH2OH
i-Pr
22.根据权利要求21的治疗脑血管疾病的方法，其中所服用的化合物选自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金刚烷乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基[甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-钠盐，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-钠盐，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基环丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基环戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(环己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羟基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-钠盐，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
23.一种治疗脑血管疾病的方法，包括在需要所述治疗时给病人服用一种叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物的新的治疗用途,式中X与Y为氧、硫、或(CR’R”)
文档编号A61P9/00GK1192140SQ96196033
公开日1998年9月2日 申请日期1996年7月8日 优先权日1995年8月4日
发明者B·R·克拉斯 申请人:沃尼尔·朗伯公司